Кудрявцев дмитрий Владимирович факторы прогноза и отдаленные результаты комбинированного и комплексного лечения меланомы кожи
| Вид материала | Автореферат диссертации |
- План реферата. Актуальность темы. Определение меланомы. Эпидемиология меланомы. Классификация, 240.33kb.
- Реферат на тему : Меланома кожи, 870.72kb.
- Пути улучшения диагностики и лечения меланомы кожи 14. 00. 14 Онкология, 659.38kb.
- От науки к практике, 179.82kb.
- Меланома, 231.45kb.
- Аннотации статей 3 номера «Московский хирургический журнал» за 2009 год, 1235.15kb.
- Щегельский Дмитрий Владимирович программа, 392.59kb.
- Загрудинный зоб хирургическое лечение, 55.58kb.
- Грибковые заболевания кожи, 31.78kb.
- Отдаленные результаты хирургического лечения и качество жизни больных, оперированных, 305.19kb.
На правах рукописи
КУДРЯВЦЕВ
Дмитрий Владимирович
ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ КОЖИ
14.00.19 – лучевая диагностика, лучевая терапия.
14.00.14 – онкология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Обнинск – 2009
Работа выполнена в Отделе лучевой терапии Учреждения Российской академии медицинских наук Медицинский радиологический научный центр РАМН
Научный консультант
доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН
Мардынский Юрий Станиславович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Матякин Григорий Григорьевич
доктор медицинских наук, профессор Одинцов Сергей Владимирович
доктор медицинских наук Скоропад Виталий Юрьевич
Ведущая организация
ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий.
Защита состоится 22 сентября 2009 г. в 11-00 на заседании диссертационного совета Д 001.011.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Медицинском радиологическом научном центре РАМН
по адресу: 249036, г. Обнинск Калужской обл., ул. Королева, 4.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Медицинском радиологическом научном центре РАМН
Автореферат разослан «____» _____________ 2009 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета Палыга Г. Ф.
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы
С начала 60-х до второй половины 80-х годов XX века ежегодный темп прироста заболеваемости меланомой кожи в Европе составил 3-7% (Armstrong B., 1994). За последние 30 лет в Центральной Европе заболеваемость меланомой выросла в три раза, в северной части континента в пять раз, достигнув значений 10,3 на 100000 у мужчин и 13,3 на 100000 у женщин, соответственно (Masback A. et al., 1997; Lasithiotakis K.et al., 2006; Little J., 2006). В последнее десятилетие в европейском регионе отмечается двукратное увеличение заболеваемости меланомой кожи (Aviles J., 2006).
В России «грубый» показатель заболеваемости меланомой кожи в 2006 году составил 5,17 на 100 000 населения в сравнении с 3,66 в 1996 году. За это время среднегодовой прирост заболеваемости оценивается в 3,65%, а общий прирост за 10 лет – в 43,18%, в связи с чем меланома кожи в настоящее время занимает третье место в рейтинге среднегодового прироста заболеваемости среди всех онкологических заболеваний в России. Уступает она в этом только раку щитовидной железы и почки – 4,91% и 3,92%, соответственно (Чисов В.И. и др., 2008).
Основным эпидемиологическим фактором, с которым связывают возникновение меланомы кожи, считают ультрафиолетовую часть спектра солнечного излучения (Little J., 2006). В связи с этим рост заболеваемости можно связать с увеличением солнечной активности, которая достигла максимума за последние четыреста лет и продолжает расти, что отражается в процессе глобального потепления климата земли. Ситуация усугубляется нестабильностью озонового слоя, а также влиянием антропогенных факторов (Клименко В.В., 2005).
Средний возраст заболевших меланомой кожи в России составляет менее 58,1 лет (Чисов В.И. и др., 2008). В то время как средний возраст 502 больных недиссеминированной меланомой кожи, вошедших в исследование, составил 49 лет, а 78% были моложе 60 лет. Такой относительно молодой для онкологических заболеваний возраст пациентов обуславливает наибольшую потерю не дожитых лет от меланомы кожи среди всех солидных опухолей (Whitaker D. et al., 2004).
Таким образом, высокие темпы прироста заболеваемости, высокие цифры смертности, трудоспособный возраст большинства пациентов придает проблеме диагностики и лечения меланомы кожи весомое социальное значение. Нерешенные задачи своевременного выявления и выбора оптимальной терапии этого заболевания, особенно развитых его форм, высокая летальность даже на фоне проведения необходимых терапевтических мероприятий свидетельствуют о медицинской актуальности исследований, направленных на увеличение эффективности лечения меланомы кожи.
Необходимость дальнейших исследований поддерживается отсутствием признанных стандартов терапии меланомы кожи, как в отношении первичной опухоли и регионарных лимфатических коллекторов, так и в отношении назначения адъювантной системной терапии. Отсутствие стандартов лечения обусловлено отсутствием общепризнанного теоретического обоснования патогенеза возникновения и развития меланомы кожи, различными взглядами на эти процессы ученых и специалистов, занимающихся лечением этой патологии, а также неоднозначными, порой противоречивыми, результатами, полученными в клинических исследованиях различных уровней.
В основе таких противоречий имеют место и биологические свойства меланомы кожи, функциональные, а также анатомические особенности органа, в котором развивается болезнь. В частности, меланома обладает конститутивной способностью к раннему метастазированию, выраженной резистентностью к лучевой и системной терапии, в случае их применения в традиционных режимах, что ограничивает их использование в лечении данной патологии. Однако это не означает отсутствие потребности в методах адъювантной терапии, способных увеличить эффективность хирургического лечения меланомы кожи, что является поводом для дальнейших исследований и вызовом для исследователей. Кроме того, отсутствует система критериев оценки прогноза заболевания, позволяющая выделить прогностически однородную группу с целью корректной оценки эффективности того или иного метода лечения. Принятая для клинического применения модифицированная классификация меланом кожи (AJCC 2002) также не лишена недостатков вследствие вынужденного упрощения с целью возможности ее практического применения.
Основным постулатом теории «прогрессии опухоли» является наличие до метастатической и метастатической фазы развития опухолевого процесса (Георгиев Г.П., 2000), что предоставляет возможность индивидуализировать терапию за счет сокращения ее объема у значительной части больных меланомой кожи, находящихся в локализованной фазе заболевания. Практическое применение данной теории представляется в определении факторов прогноза статистических достоверно ассоциированных с наличием или отсутствием субклинических метастазов на момент проведения специфического лечения, что позволит выделить группу больных высокого риска, требующих проведения адъювантной терапии.
В основе представляемой работы лежат данные длительного наблюдения за 502 больными недиссеминированной меланомой кожи, которые были последовательно включены в исследование и получили лечение по единой оригинальной методике в одном медицинском центре, включавшей помимо хирургического лечения, пред- и послеоперационную лучевую терапию, а также адъювантную химиотерапию. Максимальные сроки наблюдения составили более 35 лет. Таким образом, условия и параметры данного клинического исследования создают предпосылки к тому, что полученные результаты являются достоверными, имеют значимую клиническую и практическую ценность.
Цель исследования
Увеличение эффективности лечения и улучшение качества жизни больных недиссеминированной меланомой кожи в результате индивидуализации и оптимизации терапии на основе комплексной оценки факторов прогноза, применения с профилактической и органосохраняющей целью пред- и послеоперационной лучевой терапии, а также адъювантной химиотерапии.
Задачи исследования:
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
- На значительном клиническом материале оценить эффективность интенсивно-концентрированного предоперационного курса крупнофракционной лучевой терапии проводимой на область первичной опухоли в объеме комбинированного и комплексного лечения больных недиссеминированной меланомой кожи.
- Исследовать возможность применения в качестве факторов прогноза для комбинированного и комплексного лечения известных, а также малоизученных морфологических характеристик меланомы кожи, оказывающих влияние на результаты хирургического лечения.
3. Изучить прогностическое значение симптомов, составляющих клиническую картину меланомы кожи, которые можно выявить уже на этапе обследования пациента, основываясь на оценке его общего статуса, предъявляемых жалоб, анамнеза заболевания, исследования первичной опухоли, а также возможность их практического применения.
4. Исследовать частоту развития и прогностическое значение регионарных метастазов меланомы кожи, а также морфологические и клинические характеристики первичной опухоли, ассоциированные с ними.
5. Сравнить клиническую эффективность профилактической лимфаденэктомии и профилактического дистанционного облучения региональных лимфатических коллекторов в объеме комбинированного и комплексного лечения больных локализованной формой меланомы кожи.
6. Оценить эффективность применения адъювантной химиотерапии в объеме комплексного лечения недиссеминированной меланомы кожи в зависимости от значимых факторов прогноза.
В процессе проведения исследования были получены новые данные, которые потребовали постановки и решения дополнительных задач с целью уточнения полученных результатов, оценки их прогностической значимости и возможности клинического применения:
7. Оценить возможность применения у больных меланомой кожи, практическую значимость и клиническую эффективность метода исследования сторожевых лимфатических узлов, основанного на предоперационном картировании региональных лимфатических коллекторов методом радиоизотопной лимфосцинтиграфии, а также интраоперационного выявления сторожевых лимфатических узлов под контролем ручного гаммадетектора.
8. Исследовать влияние экспрессии Fas-лиганда (FasL) и Fas-рецептора (Fas) клетками первичной меланомы на степень лимфоидной инфильтрации первичной опухоли и выживаемость больных меланомой кожи после комбинированного и комплексного лечения.
Научная новизна и практическая значимость.
Впервые результаты исследования эффективности комбинированного и комплексного лечения недиссеминированной меланомы кожи представлены на основе данных наблюдения за большой и репрезентативной группой больных. Число пациентов в ней сравнимо с крупным международным исследованием, что позволило выполнить статистически достоверный стратификационный анализ выживаемости в зависимости от факторов прогноза, выделить группу клинико-морфологических характеристик меланомы кожи, действительно оказывающих значимое влияние на прогноз заболевания и эффективность комбинированной и комплексной терапии, а также оценить результаты лечения в прогностически однородных группах.
Продемонстрированы безопасность, воспроизводимость и эффективность в отношении локального контроля интенсивно-концентрированного предоперационного курса крупнофракционной лучевой терапии, применяемой в объеме комбинированного лечения.
Результаты исследования позволили определить показания, продемонстрировать необходимость и возможность практического применения метода исследования сторожевых лимфатических узлов с использованием методов лучевой (радиоизотопной) диагностики. Впервые представлены результаты использования с этой целью первого отечественного специализированного ручного гамма-детектора «Радикал», в доводке которого до образца с функциональными характеристиками, необходимыми для эффективного практического применения, автор принимал непосредственное участие.
Впервые представлены результаты клинического исследования экспрессии опухолевыми клетками лиганда к рецептору программированной клеточной смерти Fas (CD95) – FasL и его влияние на степень лимфоидной инфильтрации, определяемой на границах первичной меланомы кожи, а так же на отдаленные результаты комбинированного и комплексного лечения.
Полученные в диссертационной работе результаты могут быть непосредственно и без значительных материальных затрат использованы в клинической практике. Оценка вероятности развития регионарных и отдаленных метастазов в зависимости от характеристик первичной опухоли, а для отдаленных метастазов и от состояния регионарных лимфатических коллекторов, позволяет объективно прогнозировать развитие заболевания. Своевременная оценка прогноза предоставляет возможность выбрать адекватный и наиболее безопасный объем терапии, что является залогом улучшения результатов лечения, повышения качества жизни больных, а также сокращения временных и финансовых затрат.
Реализация результатов исследования и внедрение в практику
Оценка прогноза у больных недиссеминированной меланомой кожи к настоящему времени стала рутинной процедурой в радиологическом отделении Медицинского радиологического научного центра РАМН. Полученные в исследовании данные позволили еще больше расширить возможности прогноза заболевания, а следовательно, оптимизировать и индивидуализировать лечение в каждом конкретном клиническом случае.
Экспериментально-клиническое обоснование применения метода биопсии сторожевых лимфатических узлов с использованием первого отечественного ручного гамма-детектора «Радикал», результаты которого представлены в диссертационной работе, нашло свое дальнейшее развитие в проведении медицинских испытаниях гамма-детектирующего устройства «Радикад», разработанного ООО «НТЦ Амплитуда» (письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития № 01-35193/08 от 15.12.08).
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
- Интенсивно-концентрированный предоперационный курс крупнофракционной лучевой терапии, применяемый в объеме комбинированного лечения больных недиссеминированной меланомой кожи, является безопасной, легко воспроизводимой методикой дистанционной лучевой терапии, улучшающей абластику оперативного лечения и не приводящей к задержке в выполнении последнего.
- Отдаленные метастазы, развивающиеся у больных меланомой кожи, получивших комбинированное и комплексное лечение, а также регионарные рецидивы в ранее интактных лимфатических узлах, возникают из субклинических микрометастазов меланомы, уже существующих на момент начала лечения.
- Прогноз у больных недиссеминированной меланомой кожи определяется риском развития гематогенных метастазов, вероятность развития которых может быть предсказана на основании оценки клинических и морфологических характеристик первичной опухоли, а также состояния регионарных лимфатических узлов. Таким образом, оценка прогноза у больных недиссеминированной меланомой кожи сводится к оценке вероятности наличия отдаленных субклинических микрометастазов и динамики их клинической манифестации.
- Помимо общепринятых морфологических характеристик первичной меланомы кожи, таких как толщина опухоли по Breslow и ее изъязвление, используемых для оценки прогноза заболевания в соответствии с рекомендациями ESMO и AJCC (2002), лимфоидная инфильтрация, определяемая на границе опухоли, обладает независимым и значимым влиянием на результаты лечения.
- Объективная оценка прогноза у больных меланомой кожи возможна уже на этапе первичного клинического осмотра на основе исследования клинических характеристик первичной опухоли, регионарных коллекторов и общего статуса пациента, которые, по сути, являются отражением степени развитости специфического процесса, в частности, меланомы кожи.
- Своевременная и полная клиническая оценка предварительного прогноза позволяет безотлагательно избрать наиболее адекватный объем хирургического или комбинированного этапов лечения, а исследование морфологических характеристик опухоли уточнить прогноз и показания к назначению адъювантной системной терапии.
- Метастазы меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы, независимо от их размеров, являются важнейшим фактором прогноза в отношении риска развития гематогенных метастазов, свидетельствуя о переходе заболевания в метастатическую фазу.
- Дистанционная лучевая терапия на область региональных лимфатических узлов в послеоперационном периоде может быть применена у больных с клинически интактными лимфатическими узлами при наличии неблагоприятных морфологических характеристик первичной меланомы кожи в качестве альтернативы профилактической лимфаденэктомии.
- Среди больных клинически недиссеминированной меланомой кожи необходимо выделять группу пациентов, имеющих высокий риск в отношении развития регионарных и/или отдаленных метастазов, и поэтому расширение объема терапии у них является необходимой мерой, несмотря на низкую эффективность, высокий риск осложнений, снижение качества жизни, увеличение сроков и стоимости лечения.
- В настоящее время не существует цитостатических средств, имеющих клинически значимую эффективность при их применении в качестве адъювантной терапии недиссеминированной меланомы кожи.
- Продемонстрированная в экспериментальных исследованиях способность клеток некоторых меланом экспрессировать Fas-лиганд (FasL), способный индуцировать апоптоз активированных против опухоли лимфоцитов, тем самым, обеспечивая благоприятное опухолевое микроокружение, не имело, по крайней мере, в нашей работе, самостоятельного клинического значения.
Доклады и публикации по теме диссертационной работы.
Результаты исследования были представлены, доложены и обсуждены на:
- научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований», проходившей в Российском научном центре рентгенорадиологии МЗ РФ (Москва, 2003 г.);
- VI Всероссийском научном форуме «Радиология 2005», (Москва, 2005 г.);
- VII Всероссийском научном форуме «Радиология 2006», (Москва, 2006 г.);
- постерный доклад на Российской конференции с международным участием: «Меланома в глобальной перспективе: фокус на Россию», (Москва, РОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина, 2008 г.).
Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции клинического радиологического сектора ГУ МРНЦ РАМН 16.06.2008 (протокол № 7).
Результаты исследования представлены в 27 печатных работах и постоянных специализированных интернет-ресурсах, 9 из них статьи в периодических журналах, 8 из которых входят в список журналов, рекомендуемых ВАК для публикации материалов диссертационных работ, 7 из них в журналах рекомендуемых непосредственно для докторских диссертаций.
Объем и структура диссертационной работы
В работе представлены результаты исследования прогностического значения 32 клинических, морфологических и терапевтических факторов прогноза, которые по данным литературы, а так же результатам собственных исследований, способны оказывать влияние на отдаленные результаты лечения больных недиссеминированной меланомой кожи. Значительное число изученных прогностических факторов, их разнообразность и различные методы оценки явились основанием для отхождения от классической схемы построения диссертационной работы. С целью сохранения причинно-следственных связей, приведших к изучению прогностического значения именно данных характеристик специфического процесса, наглядности представления полученных результатов, материал диссертационной работы изложен в монографическом стиле. Работа разделена на пять глав, по методу выявления изучаемых характеристик – морфологические, клинические или молекулярные, по степени регионарной распространенности, а так же методам лечения - комбинированная или комплексная терапия. Данная форма изложения материала не противоречит требованиям к содержанию и оформлению медицинской диссертации (Денисов И.Н., 2008).
Каждая глава содержит обзор литературы, описание методов и материалов исследования относительно изучаемой проблемы, результаты исследования и заканчивается заключением. Диссертационная работа представлена на 357 стр. и состоит из введения, посвященного вопросам социальной значимости изучаемой проблемы и нерешенным вопросам терапии меланомы, разделов, где определены цели и задачи исследования, научная новизна, положения, выносимые на защиту, сведения о публикациях материалов диссертационной работы, структура работы. Далее следует вступление, посвященное этиологии и патогенезу меланомы кожи, пять глав, содержащих результаты собственных исследований, заключение и выводы, вытекающие из полученных результатов, а также список использованной литературы. Диссертационная работа иллюстрирована 114 рисунками (103 диаграммы, 11 фотографий и рисунков) и 78 таблицами. Список литературы содержит 620 ссылок на источники литературы, из них 77 отечественных и 543 зарубежных публикаций.
Материалы и методы
Исследование основано на результатах лечения и данных наблюдения за 502 последовательными больными недиссеминированной меланомой кожи, получившими комбинированную и комплексную терапию по оригинальной методике, которая была разработана, впервые внедрена и длительное время используется в клинической практике МРНЦ РАМН.
Все диагнозы меланомы кожи были подтверждены морфологическим исследованием. Из 502 больных 308 (61,4%) были женщины и 194 (38,6%) мужчины в соотношении 1,6:1, соответственно. Средний возраст, как и медиана этого показателя, составили 49 лет. Первую клиническую стадию имели 107 (21,3%) пациентов, вторую – 274 (54,6%) и третью – 121 (24,1%) больных. Общий период наблюдения за пациентами, вошедшими в исследование, составил от 3-х до 38 лет, при средних сроках – 14,5 лет.
Всем больным было проведено комбинированное лечение, которое включало интенсивно-концентрированный предоперационный курс крупнофракционной лучевой терапии на первичную опухоль в РОД 10 Гр и СОД 50 Гр за пять дней посредством близкофокусной рентгенотерапии или электронами с энергией от 4 до 8 MeV, а в случае наличия клинически определяемых регионарных метастазов – предоперационное облучение вовлеченного коллектора в РОД 4 Гр и СОД 20 Гр за те же пять дней посредством гамма-терапии или электронами E – 15 MeV. В объеме хирургического лечения всем больным выполняли широкое иссечение первичной опухоли с пластикой в подавляющем большинстве случаев расщепленным свободным кожным лоскутом, у 316 пациентов была выполнена регионарная лимфаденэктомия. У остальных больных, у которых было выполнено только широкое иссечение меланомы кожи, проводили дистанционную лучевую терапию на область региональных лимфатических коллекторов. Только комбинированное лечение было выполнено 124 (24,7%) больным, что было связано, в первую очередь, с историческими факторами (отсутствие цитостатических препаратов в широкой клинической практике и концепции их применения при меланоме кожи в 70 гг.). В ряде случаев имели место соматические противопоказания или риск побочных реакций и осложнений преобладал над ожидаемой терапевтической эффективностью химиотерапии, а также отказ больных от дальнейшего лечения. Остальные 378 пациентов в объеме комплексного лечения дополнительно к комбинированному этапу получили адъювантную полихимиотерапию. Химиотерапия, не зависимо от того какой из трех режимов использовался, не оказала значимого влияния на результаты лечения, что позволило выполнить оценку значимости прогностических факторов в общей группе больных, получивших как комбинированное, так и комплексное лечение.
Статистическая оценка выживаемости осуществлялась посредством построением таблиц дожития, - актуриальным методом (Березкин Д.П., 1982; Двойрин В.В., 1985). В работе приводятся показатели погодовой актуриальной специфической (скорректированной) выживаемости. Для оценки изменений качественных признаков (рецидивы, метастазы и т.п.) в сравниваемых группах использовали критерий Стьюдента – определение достоверности различий при альтернативном варьировании (Ойвин И.А., 1960).