Рис. 12. Десятилетняя актуриальная специфическая выживаемость больных меланомой кожи в зависимости от степени лимфоидной инфильтрации и экспрессии FasL.
Таким образом, результатами нашего исследования не было подтверждено значимой роли экспрессии FasL в формировании лимфоидного инфильтрата вокруг первичной меланомы и отдаленные результаты лечения.
Подводя итоги выполненной работы, можно с большой долей уверенности заключить, что полученные клинические данные подтверждают основные положения теории «прогрессии опухоли», основным постулатом которой является наличие локализованной и метастатической фаз онкологического процесса. В соответствии с этим следует определять и объем планируемого лечения и можно ли ограничиться применением локальных методов терапии или требуется назначение адъювантных средств регионарного и системного контроля заболевания с учетом их вероятной эффективности и риска значимых реакций и осложнений вследствие их применения.
Выполненное исследование показало, что у больных меланомой кожи можно выделить не менее семнадцати клинических и морфологических характеристик развивающегося опухолевого процесса, комплексная оценка которых с большой долей вероятности позволяет прогнозировать риск наличия скрытой метастатической фазы заболевания на момент его выявления и начала лечения. Доступность, относительная простота и практичность оценки прогностических факторов позволяет использовать их в повседневной клинической практике с целью индивидуализации лечения. В связи с отсутствием эффективных и безопасных средств системного контроля меланомы кожи в настоящее время индивидуальное планирование терапии является залогом ее эффективности и минимального риска осложнений лечения, что лежит в основе улучшения качества жизни пациентов.
Выводы
Крупнофракционная дистанционная лучевая терапия первичной меланомы кожи в режиме интенсивно-концентрированного предоперационного курса в РОД 10 Гр и СОД 50 Гр за пять последовательных дней, является важным и эффективным этапом комбинированного лечения первичной меланомы кожи, которая в сочетании с широким иссечением опухоли позволяет достигнуть практически полного локального контроля заболевания. Среди 502 больных, последовательно включенных в исследование, не было выявлено ни одного локального рецидива.
Исследование сторожевых лимфатических узлов у больных меланомой кожи с применением радиоизотопных методов визуализации регионарных лимфатических бассейнов позволяет с высокой степенью достоверности дифференцировать сторожевой лимфатический узел, а использование ручного гамма-детектора провести его прицельную биопсию. Метод позволяет с высокой достоверностью оценить статус регионарных лимфатических узлов без необоснованного расширения объема лечебно-диагностических мероприятий и может быть рекомендован в качестве альтернативы профилактической лимфаденэктомии. Его практическое применение позволяет значительно сократить сроки реабилитации (в среднем на 4-5 недель) и стоимость лечения практически у 70% больных локализованной меланомой кожи.
Дистанционная лучевая терапия на область регионарных лимфатических узлов может быть методом выбора органосохраняющего лечения больных меланомой кожи с клинически интактными лимфатическими узлами в случае отсутствия возможности исследования сторожевых лимфатических узлов.
Отсутствие локальных рецидивов в исследуемой группе, а следовательно, первичного источника для развития метастазов меланомы в дальнейшем, позволяет рассматривать регионарные рецидивы в ранее интактных лимфатических коллекторах и отдаленные метастазы, как клиническую манифестацию субклинических микрометастазов, уже существовавших на момент проведения комбинированного и комплексного лечения. Это позволило провести ретроспективный анализ вероятности наличия метастатической фазы заболевания на момент проведения специфического лечения в зависимости от клинических и морфологических характеристик опухоли и, таким образом, оценить их прогностическую ценность.
Кроме уже известных морфологических характеристик меланом, оказывающих влияние на эффективность лечения, таких как: толщина, изъязвление и уровень инвазии опухоли – лимфоидная инфильтрация ложа меланомы так же обладает независимым и достоверным влиянием на риск развития отдаленных метастазов и результаты лечения недиссеминированной меланомы кожи. Десятилетняя актуриальная выживаемость в группе меланом с выраженной лимфоидной инфильтрацией составил 79,5±7,1% против 36±5,3% в группе опухолей со слабой лимфоидной инфильтрацией и 40,0±5,9% в группе, где она отсутствовала вовсе (р<0,001 и р<0,01, соответственно).
В клинической картине недиссеминированной меланомы кожи следует выделять, по крайней мере, десять клинических характеристик, ассоциированных с неблагоприятным прогнозом, отражающих степень развитости и биологическую агрессивность опухоли. При наличии любого из них следует прогнозировать более чем 60% вероятность наличия метастатической фазы заболевания. В случае сочетания пяти наиболее значимых симптомов, таких, как воспаление, кровоточивость, изъязвление, быстрый рост и инфильтрация основания опухоли, этот риск в исследуемой группе составил 82,3% против 26,3% без них (р<0,001), а десятилетняя выживаемость – 23,0±5,0% против 82,7±82,7%, соответственно (р<0,001).
Интерпретация клинической картины недиссеминированной меланомы кожи с учетом прогностических факторов позволяет незамедлительно и с высокой степенью достоверности оценить риск развития, регионарных и отдаленных метастазов, а, следовательно, выбрать наиболее оптимальный объем хирургического и комбинированного этапов лечения. В свою очередь, исследование морфологических характеристик меланомы позволяет уточнить прогноз, а также необходимость и объем адъювантной терапии.
Регионарные метастазы меланомы кожи являются основным неблагоприятным фактором прогноза у больных недиссеминированной меланомой кожи. Более чем в половине случаев регионарные метастазы меланомы кожи имеют субклинический характер, притом, что их размер не оказывает значимого влияния на прогноз. Следствием этого может быть недооценка стадии заболевания, а также выбор неадекватного объема лечения.
Число регионарных лимфатических узлов, содержащих метастазы меланомы, является единственной характеристикой, оказывающей значимое влияние на вероятность развития отдаленных метастазов и эффективность комбинированной и комплексной терапии пациентов с III стадией заболевания. Отдаленные метастазы в группе больных с метастазом в один лимфатический узел наблюдали в 57,4% случаев против 82,0% в группе с двумя и большим числом пораженных лимфатических узлов, а десятилетняя выживаемость составила 43,2±7,6% против 14,7±5,7, соответственно (р<0,05).
Несмотря на высокий риск развития отдаленных метастазов у больных меланомой кожи с региональными метастазами (III стадия) регионарная лимфаденэктомия у таких пациентов должна быть обязательным компонентом лечения. В этом случае каждый четвертый больной имеет шанс пережить десятилетний срок наблюдения. В нашем исследовании десятилетняя выживаемость больных с регионарными метастазами, диагностированными на момент проведения лечения, составила 27,7±4,6%.
В исследовании не было получено доказательств эффективности применявшихся режимов полихимиотерапии. Десятилетняя выживаемость в группе комбинированной терапии составила 59,4±4,9%, в группе комплексного лечения с 4-х компонентной ХТ – 52±3,7%, 2-х компонентной – 57,9±7,4% (р>0,2 и р>0,5, соответственно). Показатели десятилетней безметастатической выживаемости в этих же группах составили 56,9±4,8%, 50,4±3,7% и 52,0±6,1%, соответственно (р>0,2 и р>0,5). Не было выявлено различий и в стратификационных статистических анализах по основным прогностическим факторам.
В клиническом исследовании экспрессия Fas-лиганда клетками первичной меланомы кожи не оказывала влияния на уровень лимфоидной инфильтрации ложа опухоли и отдаленные результататы лечения. Удельный вес FasL+ опухолей в группе меланом с выраженной лимфоидной инфильтрацией составил 44,4% против 46,5% в группе меланом без лимфоидной инфильтрации (р>0,5), в то время как пятилетняя выживаемость в группе ЛИ(+++) FasL+ составила 86,7±12,4% против 88,2±11,1% в группе ЛИ(+++) FasL- в сравнении с группой ЛИ(-) FasL+ – 53,0±11,4% против 24,2±9,8% в группе ЛИ(-) FasL-.
Список основных публикаций по теме диссертационной работы
Кудрявцев Д.В., Кудрявцева Г.Т., Мардынский Ю.С. Влияние лимфоидной инфильтрации опухоли на отдаленные результаты комбинированной и комплексной терапии больных злокачественной меланомой кожи // Материалы Всероссийского научного форума «Радиология 2005». –Москва. –2005. –С. 214-215.
Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Кудрявцева Г.Т. Состояние региональных лимфатических коллекторов как отражение метастатического потенциала меланомы кожи // Материалы VII всероссийского научного форума «Радиология 2006». –Москва. –2006. –С. 141-142.
Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Неборак Ю.Т., Кудрявцева Г.Т. Влияние морфологических характеристик опухоли на прогноз у больных с меланомой кожи после комплексной терапии // Российский онкологический журнал.–2006. –№1. –С. 10-13.
Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Кудрявцева Г.Т. Пол, локализация и региональные метастазы как прогностические факторы при комбинированном и комплексном лечении меланомы кожи // Вопросы онкологии -2007. –Т. 53. -№ 2. –С. 170-174.
Кудрявцев Д.В., Кудрявцева Г.Т., Мардынский Ю.С. Адъювантная химиотерапия как компонент комплексного лечения меланомы кожи // Вопросы онкологии. -2008. –Т. 54. -№ 2. –С. 170-177.
Цыб А.Ф., Туркин О.И., Кудрявцев Д.В. Еще один шаг на пути прогресса медицины // Экономика и медицина сегодня. -2008. -№ 8. –С. 73-74.
Кудрявцев Д.В., Марыдынский Ю.С., Двинских Н.Ю. Кудрявцева Г.Т. Экспрессия Fas-рецептора (Fas) и Fas-лиганда (FasL) клетками первичной меланомы, влияние на формирование лимфоидной инфильтрации ложа опухоли и на отдаленные результаты лечения // Вопросы онкологии. -2008. –Т. 54, № 5. –С. 582-587.
Кудрявцев Д.В., Кудрявцева Г.Т., Мардынский Ю.С., Вальков М.Ю., Левит М.Л. Клинические картина и прогноз заболевания у больных локализованной меланомой кожи // Экология человека. –2008. -№11. –С. 29-34.
Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Кудрявцева Г.Т., Туркин О.И. Применение отечественного ручного гамма-детектора «Радикал» в исследовании сторожевых лимфатических узлов у больных меланомой кожи // Медицинская физика. -2008. -№ 4. –С. 57-62.
Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Кудрявцева Г.Т., Туркин О.И. Клиническое значение метастазов меланомы кожи в лимфатические узлы - результаты 30-летнего исследования комбинированного и комплексного лечения // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. – 2009. -№ 1. –С. 22-27.
