Прогностическое значение маркеров воспаления у больных ибс, оперированных в условиях искусственного кровообращения 14. 00. 41 Трансплантология и искусственные органы 14. 00. 06 Кардиология
| Вид материала | Автореферат диссертации |
- Диагностическое и прогностическое значение уровней рарр-а и маркеров воспаления у больных, 308.52kb.
- Автоматическая детекция эмболии при операциях на сердце в условиях искусственного кровообращения, 168.16kb.
- Прогностическое значение клинико-функциональных показателей и воспалительных маркеров, 500.64kb.
- Механическая и медикаментозная поддержка кровообращения в хирургии аневризм левого, 451.94kb.
- Обеспечение безопасности и повышение эффективности вспомогательного кровообращения, 578.32kb.
- Особенности липидного обмена у больных с вирусным гепатитом с в терминальной стадии, 278.64kb.
- «Диагностическое и прогностическое значение фно-α у больных ишемической болезнью сердца», 288.88kb.
- Баймаканова Гульсара Есенгельдиевна Обострение хобл: диагностическое и прогностическое, 757.34kb.
- Анализ факторов риска и пути оптимизации выживаемости реципиентов серца. 14. 00., 1258.69kb.
- Патология почек в материале нулевых и одночасовых биоптатов аллотрансплантатов (гистологическое, 424.62kb.
На правах рукописи
Кузьмина Ирина Михайловна
ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ маркеров воспаления
у больных ибс, оперированных
в условиях искусственного кровообращения
14.00.41 - ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ И ИСКУССТВЕННЫЕ ОРГАНЫ
14.00.06 - КАРДИОЛОГИЯ
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва -2006
Работа выполнена в ФГУ «Научно-исследовательском институте трансплантологии и искусственных органов Росздрава»
Научные руководители:
Член-корр. РАМН
Доктор медицинских наук,
профессор Шумаков Дмитрий Валерьевич
Кандидат медицинских наук Шевченко Алексей Олегович
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук,
профессор Жбанов Игорь Викторович
Доктор медицинских наук,
профессор Миронков Борис Леонтьевич
Ведущая организация:
Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им.А.Н.Бакулева РАМН
Защита диссертации состоится «____»______________2006 года
в 14 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.055.01
при ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росздрава»,
по адресу:123182, Москва, ул. Щукинская, дом 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке
ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росздрава»
Автореферат разослан «___» __________________ 2006 г.
Ученый секретарь
Диссертационного Совета Д 208.055.01.
доктор медицинских наук, профессор О.П.Шевченко
Актуальность темы
Выполнение операций на открытом сердце в настоящее время невозможно без использования искусственного кровообращения (ИК). Вызываемый искусственным кровообращением системный воспалительный ответ (СВО) способствует развитию осложнений, не только удлиняющих период реабилитации пациентов, но зачастую являющихся причиной летальных исходов после операции в условиях ИК.
Шунтирование коронарных артерий в условиях искусственного кровообращения - один из наиболее эффективных методов восстановления нарушенного коронарного кровотока у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), являющейся наиболее частой причиной в структуре общей смертности населения. Согласно современной концепции патогенеза атеросклероза и данным клинических и эпидемиологических исследований, активность воспаления в интиме сосуда лежит в основе прогрессирования патологического процесса (R. Ross, 1999, P. Libby et al., 2002, R.P. Tracy, 2002). В последние годы большое внимание привлечено к выявлению новых биологических факторов, участвующих в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС. Среди них сигнальная система CD40/CD40 лиганд, которая играет важную роль в развитии как ранних атеросклеротических изменений и их прогрессировании, так и в возникновении поздних острых тромботических осложнений. Будучи фактором активации тромбоцитов, растворимая форма CD40 лиганда (sCD40L) уникальна тем, что может являться маркером как тромбоза, так и воспаления и рассматривается как показатель нестабильности ИБС.
Проблема рецидива коронарной болезни после операции остается актуальной и малоизученной. Повышенный уровень маркеров воспаления сочетается с повышенным риском развития рестеноза после ангиопластики со стентированием коронарных артерий, а также послеоперационных осложнений у больных ИБС, перенесших реваскуляризацию миокарда в условиях ИК (Д.В. Шумаков, 2000, А.О.Шевченко, 2002, В.И. Шумаков и соавт., 2002). Однако неясно, связана ли тяжесть СВО при операциях в условиях ИК с риском возобновления симптомов и развития осложнений ИБС у пациентов в отдаленные сроки после операции. Не изучена связь между маркерами воспаления и отдаленным прогнозом.
Цель исследования
Изучить связь маркеров воспаления с отдаленным прогнозом у больных ИБС, перенесших операцию реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения.
Задачи исследования
1. Оценить уровни белков острой фазы (С-реактивного белка, церулоплазмина) и маркера воспаления и активации тромбоцитов sCD40L у больных с различными клиническими формами ИБС до операции в условиях искусственного кровообращения.
2. Охарактеризовать связь уровней маркеров воспаления с традиционными факторами риска ИБС у пациентов, имеющих показания к реваскуляризации миокарда.
3. Выявить связь показателей, характеризующих выраженность атеросклероза коронарных артерий, с уровнями маркеров воспаления у кардиохирургических больных до операции.
4. Изучить отдаленные результаты реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения и сравнить их с результатами у неоперированных больных ИБС.
5. Оценить связь уровней растворимой формы CD40L с отдаленным прогнозом у больных ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения.
6. Провести сравнительный анализ содержания маркеров воспаления и sCD40L в отдаленные сроки после операции в условиях ИК у больных с различными исходными уровнями и послеоперационной динамикой острофазных белков.
Научная новизна
Впервые проведено изучение связи уровней sCD40L, маркеров воспаления с клинической формой ИБС и традиционными факторами риска у кардиохирургических больных. Новыми являются данные о наличии прямой корреляционной связи уровней sCD40L и С-реактивного белка у больных ИБС.
Впервые выявлена зависимость между уровнями С-реактивного белка и sCD40L в плазме крови и рассчитанными на основании данных коронароангиографического исследования показателями распространенности коронарного атеросклероза, что может служить подтверждением непосредственного участия процессов воспаления и активации тромбоцитов в его развитии.
Новыми являются данные о прогностическом значении острофазных белков и маркера воспаления и активации тромбоцитов sCD40L у больных ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения. Впервые показана высокая прогностическая значимость маркеров воспаления и sCD40L в отношении отдаленного прогноза.
Практическая значимость исследования.
Установлено, что маркеры воспаления и тромбообразования являются независимыми предикторами неблагоприятного прогноза больных ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения.
Повышенные уровни острофазных белков и sCD40L у больных ИБС до операции коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения позволяет выделить не только группу больных с наибольшим риском развития тяжелых осложнений в послеоперационном периоде, прогнозировать развитие и нарастание тяжести осложнений после операции в условиях ИК, но также являются маркерами неблагоприятного отдаленного прогноза.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 2 статьи в центральных рецензируемых журналах и 2 методические рекомендации.
Реализация результатов работы.
Результаты исследования используются в работе клинических отделений ФГУ «НИИ Трансплантологии и искусственных органов Росздрава», кафедры кардиологии Факультета Усовершенствования Врачей Российского Государственного Медицинского Университета.
Апробация работы
Апробация работы состоялась на совместной конференции отделения сердечной хирургии и вспомогательного кровообращения, лаборатории клинической и экспериментальной биохимии ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росздрава» 21 июня 2006 года. Материалы и основные положения были доложены на IV и X Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов (Москва, НЦССХ, 1998г. и 2004 г.), Конференции Клинической больницы Управления делами Президента РФ, 2005 г, Конгрессе «Человек и лекарство», 2006 г., 7th Symposium World artificial Organ, Immunology and Transplantation society, C.Петербург, 25-26 июня, 2005 г.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, 6 выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы, включающего 42 отечественных и 137 зарубежных источников. Работа изложена на 134 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 таблицами и 32 рисунками.
Материалы и методы исследования
Обследовано 122 больных ИБС, имеющих показания для реваскуляризации миокарда (37 женщин и 85 мужчин), в возрасте от 24 до 82 лет и 15 практически здоровых лиц без признаков ИБС (4 мужчин и 11 женщин). В исследование не включались лица моложе 20 лет, беременные, а также лица с признаками острых инфекционных, воспалительных или аутоиммунных заболеваний в течение менее 4 недель после наступления полной клинической и лабораторной ремиссии, больные с декомпенсированным сахарным диабетом, выраженной сердечной (ФВЛЖ <30%), почечной (содержание креатинина в крови >3 мг/дл) и печеночной недостаточностью.
Пятидесяти одному больному ИБС (все мужчины, 56,8±11,4 лет) в период с ноября 1999 по апрель 2001 года была выполнена операция прямой реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения в отделении сердечной хирургии и вспомогательного кровообращения ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росздрава» (НИИТиИО) В дальнейшем эти больные находились под наблюдением в течение 4-5 лет.
Операции выполнялись в условиях многокомпонентной общей анестезии с искусственной вентиляцией легких. Искусственное кровообращение проводилось на фоне комбинированной кровяной холодовой и фармакологической кардиоплегии. Время искусственного кровообращения варьировало от 76 до 188 мин (123,19,8), время ишемии миокарда - от 45 до 123 мин (76,4 6,2). Количество шунтированных артерий составило от 2 до 5, в среднем - 3,30,3.
Семьдесят один больной (34 мужчины и 37 женщин, 60,4±12,2 лет) проходил обследование и лечение на базе кафедры кардиологии ФУВ РГМУ и Клинической больницы Управления делами Президента РФ. После выписки из стационара больные находились под наблюдением не менее 2 лет.
Пациенты принимали медикаментозную терапию в соответствии с показаниями: бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, нитраты короткого и пролонгированного действия, препараты ацетилсалициловой кислоты, антикоагулянты при остром коронарном синдроме, сердечные гликозиды, диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, сахароснижающие и седативные препараты.
Клинико-лабораторное обследование пациентов включало: клиническую оценку состояния больного, общий и биохимический анализы крови (глюкоза натощак, креатинин, печеночные ферменты АСТ, АЛТ), анализ крови на липиды (содержание общего холестерина, липопротеидов высокой плотности, триглицеридов), анализы на резус-антиген, группу крови, вирусы иммунодефицита (ВИЧ) и гепатита, реакцию Вассермана. Всем пациентам регистрировали ЭКГ, выполняли эхокардиографическое исследование, пробу с физической нагрузкой.
Всем больным, которым планировалась операция коронарного шунтирования, выполнялось коронароангиографическое исследование (в отделении рентгенофункциональной диагностики НИИТиИО, зав. - проф.В.В.Честухин). На основании полученных данных были определены индексы, характеризующие выраженность коронарного атеросклероза (Sullivan et al., 1990; Chevchenko A.O.et al.,2005)
- Сосудистый индекс (СИ). Количество коронарных артерий с гемодинамически значимыми стенозами (более 50%). Соответственно, СИ приобретал значения от 0 до 3. Гемодинамически значимый стеноз в ОС ЛКА расценивали как однососудистое поражение (СИ=1).
- Индекс стенозирования (ИС). В коронарных артериях выделяли 8 сегментов: (1) основной ствол ЛКА, (2) ПМЖВ ЛКА, (3) крупная диагональная ветвь ЛКА, (4) 1-я септальная ветвь ЛКА, (5) огибающая ветвь ЛКА, (6) крупная ветвь тупого края или левожелудочковая ветвь, (7) ПКА, (8) задняя нисходящая ветвь. В зависимости от степени стенозов в указанных сегментах, им присваивались коэффициенты: при отсутствии стеноза – 0, при стенозе 1-49% - 1, при стенозе 50-74% - 2, при стенозе 75-99% - 3, при полной окклюзии (100%) – 4. Индекс стеноза, рассчитанный как сумма этих коэффициентов, мог принимать значения от 0 до 32. Индекс стеноза может характеризовать степень обструкции коронарных артерий и в некоторой степени – распространенность атеросклеротического поражения.
- Индекс распространенности поражения коронарных артерий (ИР). Как и при расчете ИС, выделяли 8 сегментов коронарных артерий. Определяли, какая часть сегмента поражена атеросклерозом (независимо от степени стеноза), полученное значение умножали на коэффициент, присвоенный каждому из сегментов: основной ствол – 5; ЛКА, ПМЖВ ЛКА – 20; крупная диагональная ветвь ЛКА – 10; 1-я септальная ветвь ЛКА – 5; огибающая ветвь ЛКА – 20; крупная ветвь тупого края или левожелудочковая ветвь – 10; ПКА – 20; задняя нисходящая ветвь - 10. Если артерия была окклюзирована и отсутствовало коллатеральное заполнение, которое позволило бы оценить её состояние, ИР для этого сосуда рассчитывался как среднее арифметическое индексов распространенности сосудов, которые визуализируются. Индексы распространенности изучаемых сегментов складывались, и соответственно, общий ИР мог принимать значения от 0 до 100%.
Помимо рутинных лабораторных тестов, у всех лиц, включенных в исследование, определяли уровень в плазме крови С-реактивного белка, церулоплазмина и растворимой формы CD40-лиганда. В качестве материала для исследования использовали кровь, взятую из кубитальной вены утром натощак. Уровень sCD40L определяли методом иммуноферментного анализа с использованием набора реагентов Bender MedSystems, Австрия, США. Определение концентрации острофазных белков проводили методом иммунотурбидиметрии в микропланшетном формате, с помощью наборов реагентов производства «Orion», Финляндия и «Aptec Diagnostics nv», Бельгия.
Результаты исследований обрабатывались на компьютере с использованием пакета прикладных программ для научно-технических расчетов SPSS 11.5 (LEAD Technologies Inc., США). Достоверность различий параметров количественных переменных определялась по t-критерию Стьюдента. Достоверность различий качественных признаков в двух группах определялась при помощи z-теста. Для оценки связи количественных признаков использовались методы линейной регрессии и корреляции (коэффициент корреляции Пирсона).
Результаты исследования
Среди лиц, включенных в исследование, у 15 не было признаков ишемической болезни сердца, у 86 была стабильная стенокардия напряжения, у 36 – острый коронарный синдром (у 7 – инфаркт миокарда, у 29 – нестабильная стенокардия). В табл.1 представлена сравнительная характеристика пациентов, включенных в исследование.
Таблица 1.
Сравнительная характеристика больных с различными клиническими формами ИБС и лиц без признаков ИБС.
ГруппыПоказатель | Инфаркт миокарда | Нестабильная стенокардия | Стенокардия напряжения | Конт-рольная |
Количество пациентов | 7 | 29 | 86 | 15 |
| Возраст, годы | 62,9±9,5 | 65,6±9,4 | 61,4±12,2 | 40,5±10,7 |
| Сахарный диабет (n) | 2 | 5 | 12 | 0 |
| Перенесенное ОНМК (n) | 2 | 4 | 2 | 0 |
| Перенесенный ИМ (n) | 4 | 13 | 23 | 0 |
| ИМТ (кг/м2) | 28,6±5,9 | 28,4±3,2 | 28,1±5,1 | 23,9±2,9 |
ОХс, ммоль/л | 6,7±1,5 | 6,6±1,1 | 6,8±1,4 | 4,4±2,6 |
| Хс ЛНП, ммоль/л | 3,7±1,2 | 4,1±1,1 | 3,9±1,8 | 2,5±2,1 |
| Хс ЛВП, ммоль/л | 1,3±0,3 | 1,2±0,4 | 1,2±0,5 | 1,1±0,8 |
| Триглицериды, ммоль/л | 2,1±1,4 | 2,2±0,8 | 2,1±1,2 | 1,5±0,8 |
Исследование содержания маркеров воспаления у больных
с различными клиническими формами ИБС.
У больных ИБС отмечались достоверно более низкие уровни церулоплазмина и более высокие уровни СРБ и sCD40L, чем у лиц из контрольной группы (Табл.2.).
Таблица 2
Сравнительный анализ содержания маркеров воспаления у больных
с различными клиническими формами ИБС
| Инфаркт миокарда | Нестабильная стенокардия | Стенокардия напряжения | Конт-рольная |
Количество пациентов | 7 | 29 | 86 | 15 |
| СРБ, мг/л | 18,9±12,6* | 9,5±6,7* | 4,9±3,7 | 3,8±3,1 |
| Церулоплазмин, г/л | 0,10±0,06* | 0,18±0,31* | 0,23±0,21* | 0,35±0,13 |
| sCD40L, нг/мл | 2,3±2,0* | 2,4±2,9* | 1,8±1,4 | 1,6±1,5 |
Группы*достоверные различия в сравнении с контрольной группой лиц без ИБС
Различия уровней церулоплазмина в группах больных инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией и стенокардией напряжения не достигли статистической значимости (Рис.1.).
p=0.03
Рисунок 1. Уровни церулоплазмина у больных инфарктом миокарда (ИМ), нестабильной стенокардией (НС), стабильной стенокардией напряжения (ССН) и у лиц без признаков ИБС
По сравнению с больными стабильной стенокардией напряжения, у лиц с острым коронарным синдромом отмечались более высокие уровни С-реактивного белка и sCD40L. Различия между больным инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией были выявлены только для уровней С-реактивного белка (18,9±12,6 против 9,5±6,7, соответственно, р=0,019) (Рис. 2, 3.).
p=0.019
p<0.001
Рисунок 2. Уровни СРБ (Б) у больных инфарктом миокарда (ИМ), нестабильной стенокардией (НС), стабильной стенокардией напряжения (ССН) и у лиц без признаков ИБС
p=0.047
Рисунок 3. Уровни sCD40L у больных инфарктом миокарда (ИМ), нестабильной стенокардией (НС), стабильной стенокардией напряжения (ССН) и у лиц без признаков ИБС
Анализ зависимостей позволил выявить статистически достоверные положительные корреляции между уровнями в плазме крови sCD40L и С-реактивного белка (r=0,21, p=0,047) (Рис.4.).
Рисунок 4. Зависимость между значениями уровней в плазме крови С-реактивного белка и sCD40L (r=0,21, p=0,047).
Результаты проведенного исследования позволили установить, что у больных ИБС уровень С-реактивного белка и растворимой формы СD40-лиганда – нового малоизученного маркера сердечно-сосудистого риска, достоверно выше, а церулоплазмина – ниже, чем у лиц контрольной группы. Наиболее высокие уровни СРБ и sCD40L выявлены у больных острым коронарным синдромом. Наличие прямой корреляции между содержанием в плазме крови больных СРБ и sCD40L может служить подтверждением связи воспаления, интегральным индикатором которого является величина уровня С-реактивного белка, и тромбообразования, объективным критерием которого является уровень растворимой формы CD40L в плазме крови.
Анализ связи уровней маркеров воспаления с традиционными факторами риска ИБС.
Зависимости между возрастом, индексом массы тела (ИМТ) и уровнями в плазме крови у больных ИБС С-реактивного белка, sCD40L и церулоплазмина не выявлено. Анализ корреляционной зависимости между уровнями липидов (общего холестерина, холестерина ЛНП, холестерина ЛВП и триглицеридов) и маркеров воспаления в плазме крови больных ИБС показал отсутствие таковой для всех параметров (Табл.3.).
Таблица 3.
Анализ корреляционной зависимости между уровнями липидов
и содержанием маркеров воспаления в плазме крови больных ИБС*.
| Показатель | ОХс | Хс ЛНП | Хс ЛВП | ТГ |
СРБ, мг/л | -0,065 | -0,12 | 0,03 | -0,08 |
| Церулоплазмин, г/л | 0,19 | -0,20 | -0,23 | 0,16 |
| sCD40L, нг/мл | 0,08 | -0,07 | -0,11 | -0,06 |
* - приведены коэффициенты корреляции Пирсона (r). Все зависимости статистически недостоверны (p>0.05).
Достоверных различий в уровнях маркеров воспаления в группах больных с гипертонической болезнью и без таковой также не обнаружено. Не выявлено достоверных различий в содержании в плазме крови липидов, С-реактивного белка и церулоплазмина у больных ИБС с сахарным диабетом и без такового. Однако уровни sCD40L в плазме крови больных с сахарным были выше, чем у больных без сахарного диабета (Табл.4).
Таблица 4.
Сравнительный анализ показателей обмена липидов и уровней маркеров воспаления у больных ИБС с сахарным диабетом и без сахарного диабета.
| Х  арактеристикабольных Показатель | Больные ИБСс СД (n=19) | Больные ИБС без СД (n=103) |
| Возраст | 63,1±8,9 | 58,2±9,5 |
| оХс | 6,2±1,5 | 7,1±1,0 |
| Хс ЛНП | 3,7±1,1 | 4,2±1,2 |
| Хс ЛВП | 1,3±0,2 | 1,2±0,4 |
| ТГ | 2,3±1,2 | 2,5±1,6 |
| С- реактивный белок, мг/л | 6,1±3,9 | 5,8±6,5 |
Церулоплазмин, г/л | 0,25±0,21 | 0,21±0,26 |
| sCD40L, нг/мл | 3,1±2,4* | 2,0±1,9 |
* - р=0,024 в сравнении с больными без СД
Результаты проведенного исследования показали, что в плазме крови больных ИБС уровни С-реактивного белка и церулоплазмина не зависят от возраста, индекса массы тела, уровней липидов в крови, наличия гипертонической болезни или сахарного диабета 2-го типа. У больных сахарным диабетом выявлены достоверно более высокое содержание sCD40L в плазме крови, в то же время связи этого маркера с другими факторами риска ИБС выявлено не было.
Связь показателей, характеризующих выраженность коронарного атеросклероза, с уровнями маркеров воспаления
П
р=0.046
I ФК
IIФК
оказатели, отражающие выраженность коронарного атеросклероза, рассчитанные у 35 больных на основании данных коронароангиографического исследования до операции, не зависели от возраста и пола пациентов, а также от наличия артериальной гипертонии, уровней систолического и диастолического артериального давления, курения. У больных ИБС III ф.к. стенокардии индекс стеноза был достоверно выше, чем у больных со II ф.к. (16,4±5,7 против 12,5±5,8, р=0,046), в то время как сосудистый индекс и индекс распространенности не были связаны с функциональным классом стенокардии (Рис.5).
Cосудистый Индекс Индекс
индекс стеноза распространенности
Рисунок 5. Связь между функциональным классом стенокардии и показателями выраженности атеросклероза.
З
ависимость между индексом стеноза и конечным систолическим размером левого желудочка носила характер тенденции (r=0,4, p=0,006).
Уровни С-реактивного белка достоверно коррелировали с индексом распространенности (r=0,5, p=0,003), но не зависели от величины сосудистого индекса и индекса стеноза (Рис. 6 А). Зависимости между уровнями церулоплазмина и показателями выраженности атеросклероза коронарных артерий выявлено не было. У
ровни sCD40L достоверно коррелировали с индексом стеноза (r=0,6, p<0,05) и индексом распространенности (r=0,4, p<0,05) (Рис.6. Б). 
А
ИР
ИС
Б
ИР
ИС
Рисунок 6. Корреляционная зависимость между уровнем СРБ (А), sCD40L (Б) и индексами стеноза (ИС) и распространенности (ИР) коронарного атеросклероза.
У больных со стенозирующим атеросклерозом в двух коронарных артериях (сосудистый индекс=2) уровень sCD40L был ниже, чем у лиц с поражением трех артерий (сосудистый индекс=3) (1,5±0,5 против 2,2±0,3нг/мл, р<0,005).
Таким образом, функциональный класс стенокардии напряжения у больных ИБС связан с индексом стеноза. Выявлена зависимость между уровнями СРБ и sCD40L в плазме крови и рассчитанными на основании данных коронароангиографического исследования показателями выраженности коронарного атеросклероза. Очевидно, этот факт можно расценивать как подтверждение непосредственного участия процессов воспаления и активации тромбоцитов в развитии коронарного атеросклероза.
Характеристика отдаленных результатов у больных ИБС после коронарного шунтирования в условиях ИК и у больных, получавших только медикаментозную терапию.
Прогноз больных определялся на основании оценки выживаемости без нежелательных сердечно-сосудистых событий. В качестве конечных точек оценивались смерть, развитие нефатального инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, госпитализация в связи с прогрессирующим снижением переносимости физических нагрузок (прогрессирующая стенокардия). Группы больных ИБС, которые лечились медикаментозно, и больные, которым было выполнено коронарное шунтирование, по основным клиническим показателям не отличались.
В группе хирургического лечения отдаленный прогноз оценивался на основании результатов наблюдения 48 больных (3 пациента исключены из анализа из-за потери контакта с исследователями). Средний период наблюдения составил 1906±619 дней (334-2189 дней). Выявлено девять нежелательных событий, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями: 3 больных умерли от инфаркта миокарда, у 3 развился нефатальный инфаркт миокарда, у 2 - нестабильная стенокардия, у 1 больного - острое нарушение мозгового кровообращения. Пятеро больных за время наблюдения госпитализировались в стационары в связи с причинами, не связанными с сердечно-сосудистыми заболеваниями (Рис.7.)
1
2
3
4
5
6
Рисунок 7. Результаты наблюдения в группе больных после коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения.
Обозначения:
- - нет событий
2 - смерть от сердечно-сосудистого заболевания;
3 - инфаркт миокарда;
4 - нестабильна стенокардия;
5 - острое нарушение мозгового кровообращения
6 - госпитализация, не связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями
Выживаемость без нежелательных сердечно-сосудистых событий в течение пяти лет наблюдения у больных ИБС после коронарного шунтирования составила 81,25%, средний период выживаемости без нежелательных сердечно-сосудистых событий - 1906±88 дней (95% ДИ: 1732-2079 дня).
Из первоначально обследованных больных, получавших только медикаментозное лечение, отдаленный прогноз удалось проследить у 66 больных. Пятеро больных были исключены из анализа выживаемости в связи с потерей контакта с исследователями. В среднем, больные, получавшие медикаментозную терапию, наблюдались в течение 619±262 (18-1140) дней после выписки из стационара. Выявлено 15 нежелательных событий, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями: 3 больных умерли от инфаркта миокарда, у 3 развился нефатальный инфаркт миокарда, четверо были госпитализированы в связи с нестабильной стенокардией, у пятерых больных выявлено снижение толерантности к физическим нагрузкам (прогрессирующая стенокардия). Шестеро больных были госпитализированы в связи с причинами, не связанными с сердечно-сосудистыми заболеваниями, один больной умер от пневмонии (Рис.8.).
5
6
7
4
3
1
2
Рисунок 8. Результаты наблюдения в группе больных, получавших медикаментозную терапию.
Обозначения:
1 - нет событий
2 - смерть от сердечно-сосудистого заболевания;
3 - инфаркт миокарда;
4 - нестабильна стенокардия;
5 - острое нарушение мозгового кровообращения
6 - госпитализация, не связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
7 - смерть, не связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями
Выживаемость без нежелательных сердечно-сосудистых событий в течение двух лет наблюдения в группе больных ИБС, получавших медикаментозную терапию, составила 77,27, средний период выживаемости без нежелательных сердечно-сосудистых событий - 713,04±32,00 (95% ДИ: 650,33-775,75) дня.
Сравнительный анализ выживаемости без нежелательных событий в группах медикаментозного лечения и больных после коронарного шунтирования в условиях ИК проводился для периода времени 850 дней после выписки из стационара. Сравнение выживаемости без нежелательных сердечно-сосудистых событий в группах больных после коронарного шунтирования и больных, получавших медикаментозную терапию, с использованием логрангового (log-rank) критерия с поправкой Йетса показало достоверно лучший результат в группе больных после операции коронарного шунтирования (р=0,017) (Рис.9.).
Рисунок 9. Выживаемость без нежелательных сердечно-сосудистых событий в группах кардиохирургических больных после операции коронарного шунтирования и больных, получавших медикаментозную терапию (Период наблюдения 850 дней).
Средний период выживаемости без нежелательных сердечно-сосудистых событий в группе больных после операции коронарного шунтирования был достоверно больше, чем группе больных, получавших медикаментозную терапию (799±22 против 713±32 дня, соотв., p<0,0001, 95% ДИ разницы значений: 75,7-96,7 дней).
Средняя выживаемость без нежелательных сердечно-сосудистых событий в группе больных после операции коронарного шунтирования была достоверно выше, чем в группе больных, получавших медикаментозную терапию (0,90±0,04 против 0,76±0,05, соотв., p<0,0001, 95% ДИ разницы значений: 0,12-0,16).
Сравнение результатов наблюдения за больными ИБС свидетельствует о более благоприятном прогнозе у больных после операции коронарного шунтирования в условиях ИК, чем у больных, получавших медикаментозную терапию.
Анализ прогностического значения sCD40L у больных ИБС после операции коронарного шунтирования в условиях ИК.
Для изучения влияния уровней sCD40L на прогноз, больные были разделены на подгруппы с высокими (24 пациента) и низкими (24 больных) уровнями этого маркера в крови. В качестве пограничного использовалось значение концентрации sCD40L, соответствующее медиане распределения всех значений у обследованных больных ИБС – 1,56 нг/мл.
Регрессионный анализ выживаемости с использованием метода Каплана-Мейера показал, что средний период выживаемости без нежелательных сердечно-сосудистых событий после операции у пациентов с уровнями sCD40L <1,56 нг/мл составил 1972±118 (95% ДИ: 1742-2203) дня. Средняя выживаемость без нежелательных сердечно-сосудистых событий к концу периода наблюдения составила 87,5% (0,875±0,068).
У больных с более высокими уровнями sCD40L (>1,56 нг/мл) средняя выживаемость без нежелательных сердечно-сосудистых событий к концу периода наблюдения составила 75,0% (0,75±0,088), средний период выживаемости - 1841±131 (95% ДИ: 1584-2097) дней.
Сравнение выживаемости без нежелательных сердечно-сосудистых событий с использованием логрангового (log-rank) критерия не выявило достоверных различий между подгруппами больных (р=0,3). Однако средний период выживаемости без нежелательных сердечно-сосудистых событий в подгруппе больных с низкими уровнями sCD40L в крови был достоверно больше, чем в подгруппе больных с высокими уровнями этого маркера (1972±118 против 1841±131 день, соотв., p<0,0001, 95% ДИ разницы значений: 59-203 дня). Средняя выживаемость без нежелательных сердечно-сосудистых событий в подгруппе больных с низкими уровнями sCD40L оказалась достоверно выше, чем в подгруппе больных с высокими уровнями этого маркера (0,875±0,068 против 0,75±0,088, соотв., p<0,0001, 95% ДИ разницы значений: 0,08-0,17).
Таким образом, у больных ИБС после коронарного шунтирования в условиях ИК при низких уровнях в плазме крови sCD40L к концу периода наблюдения имеет место более длительный период выживаемости, а также большая средняя выживаемость без нежелательных сердечно-сосудистых событий.
Уровни маркеров воспаления и sCD40L в отдаленные сроки после операции в условиях ИК у больных с различным исходным содержанием и различной послеоперационной динамикой острофазных белков.
Кардиохирургические больные были разделены на 3 группы в зависимости от исходных уровней и послеоперационной динамики острофазных белков (Табл.5). Таблица 5.
Характеристика выделенных групп кардиохирургических больных.
Г | I | II | III |
Количество больных | 14 | 26 | 8 |
| Возраст (лет) | 50,5±3,3 | 57,6±3,3 | 49,5±3,2 |
Количество шунтов | 3,1±0,3 | 3,12±0,2 | 3,25±0,3 |
Длительность ИК (мин) | 123,8±5,4 | 141,3±4,4 | 111,7±3,7 |
| Ишемия миокарда (мин) | 76,4±5,3 | 87,2±5,4 | 72,2±3,4 |
| Длительность пребывания в ОРИТ (сут) | 1 | 1,5±0,1 | 3,1±0,4** |
| Длительность ИВЛ (час) | 19,1±1,2 | 24,1±3,1 | 52,2±4,2* |
СРБ до операции, мг/л | 3,8±1,2 | 5,4±1,1 | 10,2±1,7* |
| Церулоплазмин до операции, г/л | 0,32±0,11 | 0,12±0,06** | 0,05±0,02* |
руппы* - р<0,01 в сравнении с пациентами I группы.
** - р<0,05 в сравнении с пациентами I группы.
В I группе больных до операции уровни СРБ и церулоплазмина не отличались от таковых у здоровых лиц. После операции умеренное повышение уровня СРБ (52-104 мг/л) и церулоплазмина и последующая нормализация отражали динамику неосложненного острофазного ответа на операцию в условиях ИК. Послеоперационный период протекал без осложнений, период нахождения в отделении реанимации не превышал одних суток.
Во II группе исходные уровни острофазных белков незначительно отличались от нормальных, но послеоперационная динамика (повышение СРБ до 160-380 мг/л и снижение ЦП) отражали тяжесть СВО. Наблюдались умеренно выраженные послеоперационные осложнения (экссудативный плеврит, перикардит, пневмония). Лечение осложнений приводило к улучшению состояния и нормализации уровней СРБ и ЦП.
В III группе больных уровень СРБ до операции был значительно повышен, а ЦП значительно снижен. Послеоперационный период протекал с признаками выраженной миокардиальной и дыхательной недостаточности, длительной фебрильной лихорадкой и другими тяжелыми осложнениями, что требовало более длительного пребывания в отделении реанимации. После операции динамика острофазных белков соответствовала динамике и тяжести осложнений.
Выявленные у кардиохирургических больных к концу периода наблюдения 9 нежелательных сердечно-сосудистых событий распределились между описанными группами пациентов следующим образом: в I группе – у одного больного (7,1%) – нестабильная стенокардия; во II группе – 3 события (11,5%), связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями (1 – смерть от инфаркта миокарда, 1 – нефатальный инфаркт миокарда, 1 – нестабильная стенокардия), в III группе – 5 (62,5%) событий (2 – смерть от инфаркта миокарда, 2 – инфаркт миокарда, 1 – острое нарушение мозгового кровообращения.
И
*
з первоначально обследованных больных уровни маркеров воспаления в отдаленные сроки удалось оценить у 45 (трое пациентов умерли). В отдаленные сроки после операции у пациентов III группы уровень СРБ и sCD40L был достоверно выше, а церулоплазмина – ниже, чем у пациентов I группы, с исходно нормальными уровнями маркеров воспаления и благополучным течением послеоперационного периода (Рис 10). Количество пациентов с более высоким уровнем sCD40L (>1,5 нг/мл) в I
*
II группе также было выше (83,3%), чем в I группе (45,5%).
СРБ, мг/л
ЦП, г/л Х 10
sCD40L, нг/мл
I группа
II группа
III группа
*
* - р<0,01 в сравнении с пациентами I группы.
** - р<0,05 в сравнении с пациентами I группы.
**
sCD40L, нг/мл
Рис. 10. Уровни СРБ, ЦП и sCD40L в отдаленные сроки
у пациентов с различными исходными уровнями острофазных белков
и различным течением послеоперационного периода.
Таким образом, у пациентов с исходно высоким уровнем СРБ и низким уровнем церулоплазмина имеет место худший 4-5 летний прогноз в отношении развития нежелательных сердечно-сосудистых событий. В отдаленные сроки у этих же больных выявляются повышенные уровни СРБ и sCD40L, что может быть связано с более высоким риском развития последующих сосудистых и тромботических осложнений.
Выводы:
1. У больных ИБС, имеющих показания к реваскуляризации миокарда, уровень церулоплазмина – ниже, а С-реактивного белка и растворимой формы СD40-лиганда достоверно выше, чем у лиц, не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний. Выявлена прямая корреляция между содержанием в плазме крови С-реактивного белка и уровнем sCD40L, что может служить объективным отражением связи процессов воспаления и тромбообразования у больных ИБС.
2. Величина уровней sCD40L и маркеров воспаления – С-реактивного белка, церулоплазмина у больных ИБС не зависит от традиционных факторов риска: возраста, индекса массы тела, курения, наличия гипертонической болезни, нарушения обмена липидов, уровня глюкозы в крови. Уровень sCD40L достоверно выше у больных ИБС и сахарным диабетом II типа.
3. Величина показателей, характеризующих выраженность атеросклеротического поражения коронарных артерий, коррелирует с уровнями С-реактивного белка и растворимой формы CD40L в плазме крови, что свидетельствует о значимости маркеров воспаления и тромбообразования при развитии ИБС.
4. У больных ИБС после операции коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения средняя выживаемость без нежелательных сердечно-сосудистых событий (0,90±0,04) и средний период выживаемости (799±22 дня) выше, чем у больных, получавших медикаментозную терапию (0,76±0,05; р<0,0001 и 713±32 дня, р<0,0001, соотв.), что указывает на более благоприятный прогноз у больных ИБС после операции.
5. Повышенный уровень sCD40L является фактором риска неблагоприятного прогноза у больных ИБС после операции коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения. У больных с низким (<1,56 нг/мл) уровнем sCD40L средний период выживаемости (1972±118 дней ) и средняя выживаемость (0,875±0,068) без нежелательных сердечно-сосудистых событий больше, чем у пациентов с высоким уровнем (1841±131 день, р<0,0001 и 0,750±0,088, р<0,0001 соотв.) этого маркера.
6. У больных ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения, исходные уровни острофазных белков и их динамика, отражающая выраженность СВО после операции в условиях ИК, связаны не только с ближайшим, но и с отдаленным прогнозом. У пациентов с исходно высоким уровнем СРБ и низким – церулоплазмина, в отдаленные сроки выявляются повышенные уровни маркеров воспаления и тромбообразования, указывая на риск развития последующих осложнений коронарной болезни.
Практические рекомендации
Определение уровня sCD40L до операции может быть рекомендовано в клинической практике как независимого предиктора неблагоприятного отдаленного прогноза у больных ИБС, оперированных в условиях ИК.
При наблюдении больных ИБС после операции целесообразно периодически измерять уровень в плазме крови острофазных белков и sCD40L с целью оценки риска прогрессирования коронарной болезни и развития осложнений, а также определения индивидуальных показаний к противовоспалительной терапии и контроля ее эффективности.
Контроль и коррекция активности воспаления позволит улучшить прогноз у больных ИБС, оперированных в условиях ИК.
Список работ
| | Шумаков Д.В., В.А.Чернов, Киладзе Е.С., Кузьмина И.М. Профилактика «аспириновых» кровотечений в раннем после-операционном периоде у больных после АКШ.// Тезизы докладов 1V Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов.– М. 1998.- С.78 |
| | Шумаков Д.В.,Чернов В.А.,Стоногин А.В.,Киладзе Е.С., Кузьмина И.М. Ближайшие результаты реваскуляризации миокарда у больных ИБС с хроническими постинфарктными аневризмами левого желудочка.// Тезисы докладов 1V Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. – М.- 1998.- С.85 |
| | Шумаков Д.В., Шевченко О.П., Киладзе Е.С., Кузьмина И.М. Высокочувствительный С-реактивный белок у больных с нестабильной стенокардией, подвергшихся прямой реваскуляризции миокарда в условиях искусственного кровообращения.// Тезисы докладов Х Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов.-2004.- С |
| | Природова О.Ф., Шевченко А.О., Кузьмина И.М. Растворимый СD 40 лиганд – новый маркер воспаления и тромбообразования.// Новые методы диагностики и лечения в клинической практике.- Москва.- 2005.- С.6-7 |
| | Шевченко О.П., Кочетова Е.В., Шевченко А.О., Алимова Е.А., Кузьмина И.М.// Ассоциированный с беременностью протеин плазмы РАРР-А – маркер острого коронарного синдрома и фактора риска ИБС.// Новые методы диагностики и лечения в клинической практике.- Москва.- 2005.- С. 80 |
| | Шевченко А.О., Кузьмина И.М., Природова О.Ф., Шевченко О.П. Растворимая форма лиганда СD 40, С-реактивный белок и неоптерин - лабораторные маркеры коронарного атеросклероза.// Новые методы диагностики и лечения в клинической практике.- Москва.- 2005.- С. 81 |
| | Шевченко О.П., Природова О.Ф., Кузьмина И.М., Дайбанырова Л.В. Растворимая форма лиганда СD 40L у больных с различными формами ИБС.//.Новые методы диагностики и лечения в клинической практике.- Москва.- 2005.- С. 83 |
| | Шевченко О.П., Шевченко А.О., Кузьмина И.М., Природова О.Ф. Прием симвастатина снижает уровни растворимого лиганда СD 40 и маркеров воспаления у больных ИБС.// Новые методы диагностики и лечения в клинической практике.- Москва- 2005.- С. 89 |
| | Shumakov D.V., Shevchenko O.P., Ckiladze E.S., Kuzmina I.M. et al. Plasma level of ceruloplasmin (Cp), haptoglobin (Hpt) and C-reactive protein (CRP) is associated with postoperative complications in patients after Cardiopulmonary bypass (CPB) - Book of Abstracts 7th Symposium World artificial Organ.- 2005г. – С.97. |
| | Шевченко О.П., Кочетова Е.В., Шевченко А.О., Алимова Е.А., Кузьмина И.М. Уровни ассоциированного с беременностью протеина плазмы РАРР-А и двухлетний прогноз у больных ишемической болезнью сердца.// Сборник материалов XIII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство».- 2006.- С.334. |
| | Шевченко О.П.,Кузьмина И.М., Природова О.Ф. и соавт. Связь показателей выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий, уровней растворимой формы лиганда CD40 и маркеров воспаления у больных ИБС.// Сборник материалов XIII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство».- 2006.- С.333-334. |
| | Шумаков Д.В., Кузьмина И.М., Киладзе Е.С., Шевченко А.О. Отдаленные результаты реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения у больных ИБС.// Вестник трансплантологии и искусственных органов.- 2006.-№ 1.- С. 20-24. |
| | Шумаков Д.В., Муха А.В., Ильинский И.М., Козлов И.А., Кузьмина И.М. Динамика морфологических изменений состояния микроциркулярного русла при операциях на сердце в условиях искусственного кровообращения. // Вестник аритмологии. Приложение А.- 2006.- С.168. |
| | Шевченко А.О., Шумаков Д.В., Честухин В.В., Кузьмина И.М., А.О.Шевченко и соавт. Выраженность атеросклеротического поражения коронарных артерий и уровни маркеров воспаления у больных ИБС.// Вестник трансплантологии и искусственных органов 2006. – №2. –С.52-55. |
Методические рекомендации
| 1 | Киладзе Е.С., Шевченко О.П., Шумаков Д.В., Кузьмина И.М. Оценка реактивности нейтрофилов для прогнозирования осложнений после операций в условиях ИК.// Методические рекомендации. ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росздрава» М.- 2005 |
| 2 | Шумаков Д.В., Шевченко О.П., Киладзе Е.С., Кузьмина И.М., Шевченко А.О. Прогнозирование осложнений после операций в условиях искусственного кровообращения.// Методические рекомендации.- Москва.- 2005.- 17 С. |