Geum.ru

Клинико-генетическое прогнозирование риска развития ишемической болезни сердца 14. 00. 05 внутренние болезни

Вид материалаАвтореферат

Содержание


ApoE, генотип 4G/4G гена PAI-1
Практические рекомендации
Список работ, опубликованных по теме диссертации
Список сокращений
Индекс НОМА
Инструментальные маркеры
Генетические маркеры
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6


Рисунок 11

Обращает внимание более низкий процент правильных решений среди пациентов с ИБС, что свойственно всем проанализированным методам. В клинической практике наличие ИБС и ее эквивалентов является критерием, который автоматически относит пациентов к высокой категории риска. Нашей основной задачей является не ретроспективная оценка коронарного риска, а адекватное его прогнозирование среди здоровых.

Полученные результаты свидетельствуют о значительном улучшении качества прогноза при использовании программы «Распознавание». Улучшение качества прогноза достигнуто благодаря использованию дополнительных биомаркеров риска коронарных событий, а также принципиально новому математическому подходу анализа данных, что позволило интегрировать генетическую и фенотипическую информацию в прогностическую модель. Цель проведенного анализа состояла в создании коллектива алгоритмов, которые будут правильно определять класс, которому принадлежит предъявленный к распознаванию пациент. Результат анализа данных пациента сопровождается количественной оценкой степени надежности принятия соответствующего решения в программе «РАСПОЗНАВАНИЕ».

Ранняя диагностика ИБС с помощью дополнительных биомаркеров позволяет значительно улучшить прогноз. 10-летняя выживаемость среди пациентов, у которых ИБС обнаружена на доклинической стадии, составляет 99%. В случае же, когда коронарное событие является первым проявлением заболевания, смертность составляет 20% (Foody J.M., 2006).


ВЫВОДЫ

      1. Генотипами риска развития ИБС являются, ассоциированный с атерогенной дислипидемией ε4 аллель гена ApoE, генотип 4G/4G гена PAI-1 и C аллель гена GPIIIa T196C, увеличивающие риск тромбообразования и А аллель гена UCP2 G866A, ассоциированный с инсулинорезистентностью и оксидативным стрессом. Отношение шансов развития ИБС для этих генотипов колеблется от 1,54 до 1,73, и составляет в среднем 1,67 с поправкой на традиционные факторы риска.
      2. Отношение шансов развития ИБС возрастает при наслоении на генотип риска приобретенных (корригируемых) факторов риска. Наблюдается эффект синергии факторов риска. Наличие артериальной гипертензии приводит к возрастанию риска развития ИБС у носителей А аллеля гена UCP2 G866A: отношение шансов 2,38 (1,53 в группе сравнения, р<0,05). Табакокурение носителями ε4 аллеля гена ApoE повышает риск развития ИБС, при этом отношение шансов составляет 1,45 (у некурящих 1,17, р<0,05), а у носителей 4G/4G генотипа гена PAI-1- 1,88 (у некурящих 1,59, р<0,05).
      3. Анализ традиционных алгоритмов оценки коронарного риска (построение дерева регрессии и рекурсивное разбиение) выявил, что оптимальная точка разделения пациентов ИБС и контрольной группы для шкалы SCORE составляет 3%, для алгоритма Framingham – 8%, для алгоритма PROCAM - 13%, что свидетельствует о недооценке тяжести риска преимущественно в группе среднего риска развития коронарных событий.
      4. Повышение прогностической значимости моделей риска развития коронарных событий достигается с помощью предложенного нами комбинированного подхода, включающего комплексный учет традиционных (корригируемых и не корригируемых) факторов риска, сывороточных маркеров (hs CRP, ЛП (а), фибриноген и D-димер), генетических маркеров. Площадь под характеристической кривой (AUC ROC) для шкалы SCORE составляет 72%, для модели, включающей традиционные факторы риска вместе с изученными лабораторными и генетическими маркерами - 88%.
      5. Изученная комбинация структурных маркеров атеросклероза (толщина интима-медиа брахиоцефальных артерий, степень гипертрофии левого желудочка, суммарный кальциевый индекс при МСКТ) имеет хорошие аналитические характеристики для прогнозирования коронарного риска (AUC ROC составляет 85 %) и может быть использована для оценки промежуточных исходов и эффективности новых профилактических стратегий у пациентов в группе риска.
      6. Выраженность поражения коронарных артерий определяется генотипом индивидуума: количество и протяженность стенозов левой коронарной артерии коррелирует с полиморфизмом гена PON 1, принимающем участие в липидном обмене, проксимальная локализация стенозов ассоциирована с полиморфными вариантами генов, участвующих в тромбообразовании (А аллель гена F5, C аллель гена GPIIIa), выраженность кальциноза коронарных артерий коррелирует с G аллелем гена Apo C3 3238 С>G , ассоциированного с гипертриглицеридемией, дистальная локализация атеросклеротических бляшек и эктазия коронарных артерий коррелирует с А аллелем гена TNF α 308 G>А, принимающем участие в воспалении сосудистой стенки. Выявлена также статистически значимая ассоциация семейного анамнеза ИБС с протяженностью стеноза (>10 мм) и диффузным поражением коронарных артерий
      7. Прогнозирование с использованием методов распознавания по прецедентам позволяет оптимизировать количество изучаемых признаков и, соответственно, количество проводимых исследований для оценки коронарного риска. Разработан алгоритм принятия прогнозного решения, состоящий из 16 биомаркеров риска ИБС, включающий традиционные факторы риска, лабораторные, инструментальные и генетические маркеры.
      8. Использование коллективных прогнозных решений позволяет повысить точность распознавания коронарных событий до 92%.
      9. Генетический индекс, представляющий собой суммарное количество имеющихся аллелей риска и отягощенный семейный анамнез, является количественным критерием, позволяющим провести комплексную оценку риска ИБС по результатам генетического тестирования. Удаление генетических признаков из разработанной нами модели прогноза, приводит к снижению точности распознавания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Существуют этнические и территориальные различия в уровне заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, что требует коррекции при использовании общепринятых алгоритмов. Ретроспективная оценка тяжести риска среди обследованных пациентов с коронарными событиями с помощью общепринятых алгоритмов (Framingham, PROCAM, SCORE) оказалась более адекватной по шкале SCORE.
  2. Алгоритмы с использованием традиционных факторов риска хорошо выявляют пациентов высокого и низкого риска коронарных событий и недооценивают его в группе среднего (1-4% по шкале SCORE). Именно в этой группе целесообразно исследование дополнительных биомаркеров (сывороточных маркеров, структурных маркеров атеросклероза, проведение генетического обследования).
  3. В результате проведенного исследования выявлена комбинация генов риска в Российской популяции г. Москвы, потенциально пригодная для выявления генетической предрасположенности к развитию коронарных событий.
  4. Изучение генов одновременно с корригируемыми факторами риска ИБС оказывает влияние на стратификацию риска. Интерпретация результатов генетического тестирования одновременно с традиционными факторами риска повышает прогностическую значимость обследования и позволяет персонализировать профилактические стратегии.
  5. Комбинированная оценка генотипа и промежуточных фенотипических проявлений ИБС (дополнительные лабораторные маркеры, структурные маркеры атеросклероза) позволяет значительно повысить прогностическую значимость оценки коронарного риска. Разработанный комплекс лабораторно-инструментальных обследований может быть рекомендован для уточнения риска развития коронарных событий в сомнительных случаях.
  6. Количественная оценка генетического риска с учетом промежуточных фенотипических проявлений заболевания является необходимым условием практического использования генетического тестирования.
  7. Система «Распознавание» позволяет объединить результаты комплексного обследования в единую прогностическую модель риска ИБС. Прогнозирование с использованием методов распознавания по прецедентам может быть использовано для стратификации риска и поддержки принятия оптимальных решений о профилактике. Предложенная модель прогноза позволяет построить оптимальные алгоритмы в системе «Распознавание» для создания прогноза новым пациентам по результатам их комплексного обследования.
  8. Внедрение компьютерных систем делает реальным перевод на качественно новый уровень системы разработки методик прогнозирования, основанных на современных математических методах анализа данных и распознавания, и создает предпосылки для внедрения сложных прогностических алгоритмов в широкую клиническую практику. Создан необходимый потенциал, который может быть использован для создания эффективной системы первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.


Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Цифровая эхокардиография в диагностике ишемической болезни сердца / Клейменова Е.Б., Полубенцева Е.И., Бычкова О.П. // IV Международная конференция и школа «Ангиодоп-97 современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине» - Труды конференции 1-5 октября 1997 г. – С.90-92.
  2. Алгоритм применения стресс-тестов у больных ИБС / Клейменова Е.Б., Бычкова О.П. //Тезисы докладов 3 съезда российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине, Москва, 25-28 октября 1999 г. - С.53.
  3. Диагностические возможности и ограничения определения биологического возраста / Клейменова Е.Б., Пающик С.А., Игнашина Е.В. XII / Международная конференция "Пожилой больной. Качество жизни", Москва, 1-3 окт. 2007 г.: Тезисы //Клин. геронтология. - 2007. - № 9. - C. 86.
  4. Оценка риска ИБС с помощью комбинации традиционных факторов риска и генетических маркеров / Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Пающик С.А. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - №7, Прил. №1. - C. 260.
  5. Диагностическая эффективность биомаркеров в стратификации риска ишемической болезни сердца / Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Гущина Н.Н. // III Национальный конгресс терапевтов "Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации", Москва, 5-7 ноября 2008 г.: сборник материалов. – М., 2008. - C. 172-173.
  6. Сопоставление генетических маркеров с результатами инструментальных методов у пациентов с ИБС / Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Романов Р.Г., Зверева Л.С., Бычкова О.П. // III Национальный конгресс терапевтов "Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации", Москва, 5-7 ноября 2008 г.: сборник материалов. - М., 2008. - C. 173-174.
  7. Структурные маркеры атеросклероза и генетические полиморфизмы в прогнозировании риска коронарных событий / Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Романов Р.Г., Зверева Л.С., Бычкова О.П.. //Ультразвуковая и функциональная диагностика. – 2008. - выпуск 72, № 6 - С. 119-127.
  8. Лабораторные и генетические маркеры в стратификации риска ишемической болезни сердца / Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Гущина Н.Н.. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. - том 8, №1 - С. 35-42
  9. Сопоставление результатов ангиографии коронарных артерий и генетических маркеров у пациентов с ишемической болезнью сердца / Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Янус В.М., Анохин Н.В., Гущина Н.Н.. // Сердце. – 2009 - том 8, №1 – С. 38-43.
  10. Общепринятые алгоритмы для оценки факторов риска ишемической болезни сердца и генетические полиморфизмы / Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Пающик С.А.// Сердце. – 2009 - том 8, №2 – С. 104-108.
  11. Изучение генетических маркеров и традиционных факторов риска у пациентов с ишемической болезнью сердца / Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Гущина Н.Н., Пающик С.А. // Российские Медицинские Вести. - 2009.- том XIV, №1 - C. 41-48.
  12. Изучение генетических и лабораторных маркеров у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа / Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Пающик С.А.. // Российские Медицинские Вести. - 2009.- том XIV, №2 - C.28-36.
  13. Роль генетической предрасположенности в развитии сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, нестабильная стенокардия) и ее взаимодействие с традиционными факторами риска. Назаренко Г.И., Скворцова В.И., Клейменова Е.Б., Константинова М.В. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова + Stroke. – 2009. – принято в печать.
  14. Прогнозирование ишемической болезни сердца с использованием геномных и компьютерных технологий / Журавлев Ю.И., Назаренко Г.И., Рязанов В.В., Клейменова Е.Б. // Кардиология – 2010. – том 49, №1 - принято в печать.
  15. Прогностическая значимость различных методов оценки риска ишемической болезни сердца / Журавлев Ю.И., Назаренко Г.И., Рязанов В.В., Клейменова Е.Б. // Клиническая геронтология: научно-практический журнал. – 2009. №8 - принято в печать.
  16. Прогнозирование ишемической болезни сердца с помощью программной системы «Распознавание» / Журавлев Ю.И., Назаренко Г.И., Рязанов В.В., Клейменова Е.Б., Гущина Н.Н. // Российский национальный конгресс кардиологов, тезисы. - 6-8 октября 2009, г. Москва: сборник материалов - принято в печать.
  17. Сравнение различных методов оценки риска ишемической болезни сердца / Журавлев Ю.И., Назаренко Г.И., Рязанов В.В., Клейменова Е.Б., Гущина Н.Н. // Российский национальный конгресс кардиологов, тезисы. - 6-8 октября 2009, г. Москва: сборник материалов - принято в печать.
  18. Профилактическая медицина: Современные технологии /Назаренко Г.И., Замиро Т.Н., Клейменова Е.Б.// Учеб-метод. пособие. Медицинский центр Банка России – М., 2009 – 30 С.
  19. Назначение генетических исследований (показания к исследованию, функциональное и клиническое значение полиморфизмов генов)./ Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б. // Учеб-метод. пособие. Медицинский центр Банка России – М., 2009 – 61 С.
  20. Формирование групп риска сердечно-сосудистых заболеваний. Концепция, задачи, порядок, объем, регистрация результатов и преемственность./ Анохин В.Н., Клейменова Е.Б., Кондратчик С.И., Пающик С.А. // Учеб-метод. пособие. Медицинский центр Банка России – М., 2009 – 40 С.



СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОБЩИЕ:

АГ
артериальная гипертензия

АД
артериальное давление

НС

нестабильная стенокардия

ИБС
ишемическая болезнь сердца

ИМ

инфаркт миокарда

ИС

инсульт

ИМТ

индекс массы тела

ССЗ
сердечно-сосудистые заболевания

ССC
сердечно-сосудистые события

СД
сахарный диабет

ЛАБОРАТОРНЫЕ МАРКЕРЫ:

АОС

антиоксидантный статус

ЛП (а)

липопротеин (а)

Индекс НОМА

индекс инсулинорезистентности

Hs-CRP

высокочувствительный С-реактивный белок

НвА1
гликозилированный гемоглобин

ПЦР

полимеразная цепная реакция

ТГ

триглицериды

ОХС

общий холестерин

ХС ЛНП

холестерин липопротеинов низкой плотности

ХС ЛВП

холестерин липопротеинов высокой плотности

ХС ЛОНП

холестерин липопротеинов очень низкой плотности

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МАРКЕРЫ:

КИМ
комплекс интима-медиа

ЛЖ

левый желудочек

МСКТ
многосрезовая компьютерная томография

ЭхоКГ
эхокардиография

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ:

AGT
ангиотензиноген

ACE
ангиотензинпревращающий фермент

AGTR1
рецептор ангиотензина II тип I

AGTR2
рецептор ангиотензина II тип II

ApoE

аполипопротеин Е

ApоC3
аполипопротеин С 3

ADRB1
бета 1 адренорецептор

ADRB2

бета 2 адренорецептор

BKR2
рецептор брадикинина В2

GPIIIa
гликопротеин IIIa

DQB1

ген гистосовместимости (HLA)

MTHFR
метилтетрагидрофолатредуктаза

MTRR
метионин синтаза редуктаза

NOS
синтетаза оксида азота

PON1

параоксаназа

REN
ренин

TNF
фактор некроза опухолей

PAI-1

ингибитор тканевого активатора плазминогена

PLAT
тканевой активатор плазминогена

PPAR
рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом

UCP2
белок, разобщающий окислительное фосфорилирование

FGB
фибриноген

FV
фактор V (Лейден)

FII
фактор II (протромбин)

ГИ
генетический индекс

ИГР
индекс генетического риска

ПМ

полиморфизм

СТАТИСТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ:

AROC

характеристическая кривая

AUC ROC
площадь под характеристической кривой

ДИ
доверительный интервал

ОШ
отношение шансов

χ2

тест хи-квадрат

ЛЗ
логические закономерности (математический метод)