Сочетанной травмой живота и их коррекция

  1   2   3   4   5

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГП ацилгидроперекиси

АТФ аденозинтрифосфат

АТФ-аза аденозинтрифосфатаза

БТШ белки теплового шока

Г 6 ФДГ глюкозо 6 фосфатдегидрогеназа

ДК диеновые коньюгаты

ИВЛ искусственная вентиляция легких

ИМ иммунорегуляторный индекс

КИ коэффициент интоксикации

МДА малоновый альдегид

МП миелопероксидаза

НАД•Н О НАД-зависимые оксидазы

НАДФ•Н О  НАДФ⁺- зависимые оксидазы

НиСМпл низко-и среднемолекулярные пептиды плазмы

НиСМэр низко-и среднемолекулярные пептиды эритроцитов

НСТ-тест тест восстановления нитросинего тетразолия

ОКА общая концентрация альбумина

ПЗФ показатель завершенного фаго­цитоза

ПИХЛ показатель интенсивности люминолзависимой

хемолюминесценции ПЯЛ

ПОЛ перекисное окисление липидов

ПЯЛ полиморфноядерные лейкоциты

РССА резерв связывающей способности альбумина

СДГ  сукцинатдегидрогеназа

СМП среднемолекулярные пептиды

СРО свободнорадикальное окисление

СТЖ сочетанная травма живота

ТСТЖ тяжелая сочетанная травма живота

ФАЛ фагоцитарная активность лейкоцитов

ФИ фагоцитарный индекс

ФЧ фагоцитарное число

ЦХО цитохромоксидаза

ЭКА эффективная концентрация альбумина

Н₂О₂ перекись водорода

iNOS индуцибельная синтаза оксида азота

NBT тест - индекс завершенности фагоцитоза и активность

внутриклеточного пе­реваривания

NО^● оксид азота

О₂^- супероксидный анион-радикал

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Увели­чение числа тяжелых сочетанных повреждений в структуре современной автодорожной и рельсовой травмы и связанное с этим значительное учащение развития тяжелых, в том числе и инфекционных, осложнений делают эту проблему одной из актуальнейших [Гуманенко Е.К. и др., 2001, 2005; Лебедев В.Ф. и др., 2002; Ермолов А.С. и др., 2003; Апарцин К.А. и др., 2004; Пронских А.А. и др., 2004; Галлеев Б.Р., 2005; Агаджанян В.В. и др., 2006; Замерова Л.Н. и др., 2006].

ТСТЖ, осложненная перитонитом, занимает в структуре сочетанной травмы одно из ведущих мест, достигая 25,9-37,8% [Brotman S. et al.,2001; Palugan G. et al.,2004] и сопровождается летальностью - 38,9-53,8% [Абакумов М.М. и др.,2003,2004; Ермолов А.С. и др.,2006; Bardenheuer M.et al.,2000; Petersen S. et al.,2007].

Высокая летальность обусловлена отсутствием единой хирургической доктрины в лечении перитонита при наличии внеабдоминальных повреждений, сопровождающихся компрессионно-дислокационным синдромом головного мозга, острой массивной кровопотерей, дыхательной и циркуляторной недостаточностью, нестабильными переломами костей таза и конечностей.

До настоящего времени основным методом лечения распространенного перитонита остава­лась «традиционная» срединная лапаротомия. Однако известно, что каждый пятый пациент с разлитым гнойным перитонитом, оперируется повторно [Савельева В.С.,2005], при этом в 4,9-15,9% случаев однократной повторной санации брюшной полости бывает недостаточно, и возникает необходимость в дальнейших лечебных вмеша­тельствах [Брискин Б.О. идр.,2000; Шуркалин Б.К.,2000; Мустафин Р.Д. идр.,2004; Van Goor H. еt al.,1997], что увеличивает риск развития тяжелых осложнений и летальности у пострадавших с сочетанной травмой.

Значительные перспек­тивы связывают с использованием малоинвазивных эндовидеохирургических методов в лечении перитонита, а интенсивность их развития позволяет надеяться на быстрые и существенные преоб­разования в неотложной абдоми­нальной хирургии [Григорьев Е.Г. и др.,2000; Багненко С.Ф. и др.,2001; Шаповальянц С.Г. и др.,2003; Гуманенко Е.К. и соавт.,2004; Ерюхин И.А. и др.,2003, 2004,2006; Савельев В.С. и др., 2007]. Тем не менее, остается много нерешенных вопросов, обусловленных отсутствием четких указаний, при какой тяжести травмы органов брюшной полости, внеабдоминальных повреждений, перитонита, степени бактериальной контаминации брюшной полости, использовать лапароскопическую технику.

Высокая летальность обусловлена еще и тем, что сочетанная травма создает в организме патологическую ситуацию, которая неизбежно приводит к дезинтеграции на уровне метаболических процессов, причем в первую очередь при этом страдают высокодифференцированные функции защиты и резистентности организма, такие как детоксикация, иммунитет, адекватная гуморальная биорегуляция [Немченко Н.С. и др., 2001,2005; Ерюхин И.А., 2002; Гайдук С.В. и др., 2007; Matthes G. et al., 2001], коррекция которых представляет значительные трудности [Biolo G. et al., 2000; Kritharides L. et al., 2002; McKay D. et al., 2002].

Успех лечения пострадавших с тяжелой сочетанной травмой живота невозможен без фундаментальных исследований прикладных проблем в данном разделе хирургии. Такими объединяющими факторами, влияющими на клиническую картину и исходы, являются вопросы посттравматических нарушений иммунной системы [Wanner G. et al.,2000; Lawrence S. et al.,2002; Chermesh I. et al.,2004; Seghatchian M. et al.,2006].

Лечение ТСТЖ, осложненной перитонитом, требует активной хирургической тактики, в то время как операции сами по себе усугубляют нарушени­я во всех звеньях иммунной защиты (фагоцитозе, клеточном и гуморальном ответе), что сопровождается развитием иммунодепрессии [Макаров А. И.,2006, 2007; Lendy J.et al.,1998; Lennard T. et al.,2005; Slade M. et al.,2005].

He вызывает сомнений, что благоприятный послеоперационный период в значительной степени обеспечивается наряду с адекватной коррекцией внеабдоминальных повреждений, устранением источника перитонита и качественной санацией брюшной полости [Рухляда Н.В. и др.,2001; Лебедев Н.В., 2005; Урман М.Г., 2005; Уткин А.К.,2005], рациональной антибактериальной и интенсивной терапией [Ефименко Н.А. и др., 2004,2007; Рожков А.С. и др., 2005; Савельев В.С. и др., 2006; Яковлев С.В. и др.,2007], также своевремен­ной и обоснованной иммуннокоррекцией [Абакумов М.М. и др.,2006; Гуманенко Е.К. и др.,2006; Wilmore D.,2000; Galifer R. et al.,2001; Uecker J. et al.,2001].

В последние годы предприняты многочисленные попытки коррекции
иммунного статуса у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой как в до, так и в послеоперационном периодах различными препаратами отечественных и зарубежных фирм, которые особого успеха не имели [Малинин В.В. и др.,1997; Лебедев М.Ф. и др., 2001; Малинин В.В., 2001; Хавинсон В.Х. и др., 2001; Габдулхаков Р.М. и др., 2004; Не­четкий А.В. и др., 2004; Никитина О.В. и др., 2005; O'Suilleabhain C. et al., 2001].

Это обусловлено тем, что имеющиеся в литературе данные об иммунологических нарушениях при травме неоднозначны и чаще носят констатирующий характер [Пилигина Е.Г. и др., 2000; Чеснокова И.Г. и др.,2000; Гуманенко Е.К. и др.,2001; Ягудина Л.А.,2005], не связаны с выяснением сопровождающих в них молекулярно-биологических процессов, позволяющих установить «тонкие» механизмы повреждения иммунокомпе-тентных клеток, а также обосновать правильность выбора их коррекции [Altura В.,2000; Balk R.,2000; Majetschak M. et al.,2000; Ostanin A.et al.,2000; Selighsohn U.,2005].

Очевидно, что существующие на сегодняшний день принципы оценки иммунного статуса и его коррекция не отвечают современным требованиям и не могут существенно улучшить результаты лечения [Хаитов Р. М. и др.,2000; Annane D. et al.,2003; Bochud P. et al.,2003; Bernard G. et al.,2003,2004; Romano F. et al.,2004].

Изложенное выше подчерки­вает актуальность изучения особенностей развития и лечения перитонита у пострадавших с ТСТЖ, а также функциональной активности иммунокомпетентных клеток, для раннего выявления механизмов и характера развития иммунодефицита, что позволит проводить как целенаправленную иммунноориентированную терапию, так и осуществлять адекватную хирургическую тактику.


Цель работы: на основе комплексных молекулярно-биологических исследований определить закономерности изменений иммунологической системы у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой живота для выяснения механизмов патогенеза перитонита и разработки рациональных схем иммунотерапии и адекватной хирургической тактики.


Задачи исследования:

1. Обосновать общие принципы хирургической тактики (показания, сроки, очередность, объем и способы операций на различных областях тела) у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой живота, осложненной перитонитом, основанной на объективной многофакторной оценке тяжести травмы и перитонита с выделением критериев прогноза.

2. Оценить возможности использования видеолапароскопической техники и физических энергий (ультразвука, лазера, плазмы) для устранения источника перитонита и санации брюшной полости у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой живота.

3. Установить характер иммунологических нарушений и уточнить механизмы развития вторичной иммунной недостаточности у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой живота в зависимости от многофакторной оценке тяжести травмы и перитонита.

4. Определить критерии функциональной активности и эффекторные ресурсы полиморфноядерных лейкоцитов, для оценки механизмов и качества процессов фагоцитоза с целью уточнения механизмов развития и прогрессирования перитонита у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой живота.

5. Установить основные пути «уклонения» микроорганизмов от иммунологического «надзора» с целью уточнения механизмов развития и прогрессирования перитонита у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой живота.

6. Обосновать применение пентаглобина и лазеротерапии лимфы в целях «пассивной» иммунорегуляции, а также галавита, полиоксидония и препаратов рекомбинантных цитокинов (беталейкина, ронколейкина, лейкинферона) для «активной» иммунокоррекции и оценить их эффективность.

7. Оценить эффективность разработанной хирургической тактики, способствующей уменьшению глубины иммунных нарушений или обеспечивающей их профилактику у пострадавших с ТСТЖ, осложненной перитонитом.


Научная новизна

1. Усовершенствована хирургическая тактика лечения пострадавших с ТСТЖ, основанная на объективной многофакторной оценке тяжести травмы и перитонита с выделением критериев прогноза. Доказано, что такая тактика должна осуществляться в зависимости от доминирующего повреждения, характера угрожающих жизни последствий ТСТЖ (компрессионно-дислокационного синдромом головного мозга, острой массивной кровопотери, дыхательной и циркуляторной недостаточности, нестабильных переломов костей таза и конечностей) и повреждений сопутствующих анатомических областей, и складываться из двух основных направлений: единого первоочередного комплекса хирургических мероприятий, направленных на коррекцию этих последствий, и частных хирургических задач, отражающих специфику развития, распространенности и тяжести перитонита, а также степени бактериальной контаминации брюшной полости.

2. Разработанная хирургическая тактика в зависимости от объективной оценки тяжести травмы и перитонита, включающая выполнение операций в один этап (симультанно или последовательно в ходе одного наркоза) и поэтапно типа «damage control», а также использование видеолапароскопической техники, ультразвуковых, лазерных и плазменных энергий, позволила выполнить адекватный объём оперативного пособия, в 48,9% случаев уменьшать тяжесть развития вторичного иммунодефицита, в 74,8% - эндотоксикоза. При этом количество релапаротомий (релапароскопий) удалось снизить в 2,9 раза.

3. Впервые в соответствии с объективной оценкой тяжести повреждений, шока и перитонита был проведен анализ молекулярно-биологических механизмов изменений иммунологической системы у пострадавших с ТСТЖ.

4. Установлено, что у пострадавших с ТСТЖ, осложненной перитонитом, развиваются комбинированные нарушения иммунной системы, включающие количественный и функциональный дефицит Т- и В-лимфоцитов, дисрегуляцию иммунного ответа с преобладанием иммуно­супрессии со снижением ИМ, нарушение сбалансированности продукции цитокинов, повреждение функции системы ПЯЛ. Эти изменения с высокой степенью корреляционной достоверности ассоциируются с прогрессированием перитонита, а также c последующим развитием инфекционных интраабдоминальных и внеабдоминальных осложнений (rxy= +0,89±0,007; p<0,01).

5. Обнаружено неизвестное ранее при ТСТЖ свойство активированных ПЯЛ принимать участие в процессах фагоцитоза в зависимости от тяжести течения перитонита.

6. Получены новые сведения об изменениях кислороднезависимого и кислородзависимого метаболизма ПЯЛ в процессах фагоцитоза в зависимости от тяжести травмы и перитонита. Выявленное снижение ак­тивности фосфатаз, катионных белков, лизоцима и лактоферрина коррелировало с высокой степенью достоверности с нарушением биоцидности (бактери­цидности) кислороднезависимой системы ПЯЛ (r_xy=+0,88±0,003; р<0,001) в условиях развития перитонита у пострадавших с ТСТЖ. Оценка кислородзависимых механизмов бактерицидности выявила снижение супероксидгенерирующей энзиматической активности ПЯЛ, с высокой степенью достоверности коррелирующей (r_xy=+0,89±0,007; р<0,001) с прогрессированием перитонита.

7. Дана комплексная оценка особенностей генерации ПЯЛ активных форм кислорода, оксида азота и белков теплового шока и их роли в генезе развития острой иммунологической недостаточности у пострадавших с ТСТЖ, осложненной перитонитом.

8. На основании характера секреции CD95(Fas/APO-1)-антигена и экспрессии белков р53, bcl2, с-fos и c-myc, впервые изучены основные механизмы апоптоза иммунокомпетентных клеток у пострадавших с ТСТЖ, осложненной перитонитом.

9. Определены основные механизмы «уклонения» микроорганизмов от иммунологического «надзора» у пострадавших с ТСТЖ, осложненной перитонитом, обусловленные, с одной стороны, синтезом антител, не обладающих высоким сродством (аффинностью) к антигенным эпитопам, что сопровождается снижением эффективности их связывания с антигеном, с другой – за счет снижения количества таких поверх­ностных антигенов лимфоцитов, как HLA-DR⁺ и HLA-DQ⁺, ответственных за формирование резистентности, с третьей- за счет избыточной продукции микроорганизмами FasL, способных связываться с Fas-рецептором лимфоцитов и таким путем включать у них программу избыточного апоптоза, с четвертой - за счет нарушений функциональной активности системы комплемента.

10. Впервые на основании корреляционного анализа продукции иммунокомпетентных клеток в зависимости от тяжести травмы и перитонита, предложены для внедрения в практику иммунологические тесты, наиболее полно отражающие состояние изучаемых систем, позволяющие интегрально диагностировать вторичный иммунодефицит, определить степень риска прогрессирования перитонита и возникновения инфекционных интраабдоминальных и внеабдоминальных осложнений в оптимальные сроки для проведения операций в посттравматическом периоде.

11. Предложены усовершенствованные схемы рациональной «пассивной» иммунокоррекции пентаглобином и лазеротерапией лимфы, и «активной» - галавитом и полиоксидонием, а также рекомбинантными цитокинами беталейкином, ронколейкином и препаратами донорских лейкоцитов, обогащенных цитокинами ранней фазы воспалительной реакции (лейкинфероном).


Практическая значимость

Объективная оценка тяжести травм и перитонита с выделением критериев прогноза позволяет конкретизировать различные виды как абдоминальных, так и внеабдоминальных повреждений и осуществлять дифференцированный подход к хирургической тактике.

Разработана хирургическая тактика в зависимости от объективной оценки тяжести травмы и перитонита, позволяющая выполнить адекватный объём оперативного пособия, в 48,9% случаев уменьшить тяжесть развития вторичного иммунодефицита и в 2,9 раза снизить количество релапаротомий (релапароскопий).

Доказана высокая эффективность видеолапароскопии в устранении источника перитонита при тяжести повреждений до 15 баллов по ISS, а также для санации брюшной полости при любой тяжести перитонита как в самостоятельном варианте, так и в сочетании с ультразвуковой, лазерной и плазменной техникой, что позволяет уменьшать тяжесть развития эндотоксикоза у 74,7% пострадавших.

Доказано, что при I ст. тяжести перитонита по МИП развивается фаза стимуляции и напряжения (компенсированная форма) вторичного имму­нодефицита; при II ст. – фаза иммунной недостаточности (субкомпенсированная форма) и при III ст.– фаза иммунной депрессии (декомпенсированная форма).

Своевременное определение основных механизмов «уклонения» микроорганизмов от иммунологического «надзора» у пострадавших с ТСТЖ, осложненной перитонитом, позволяет проводить раннюю корригирующую терапию и устранять резистентность бактерий к химиотерапии.

Результаты проведенных исследований позволили составить целостное представление о роли генерации ПЯЛ активных форм кислорода, оксида азота и БТШ в патогенезе повреждений иммунокомпетентных клеток, а изучение секреции CD95(Fas/APO-1)-антигена и экспрессии белков р53, bcl-2, c-fos, c-myc позволило уточнить механизмы апоптоза иммунокомпетентных клеток, на основании чего создана программа терапевтической реабилитации пострадавших с ТСТЖ, осложненной перитонитом.

Комплексная оценка «традиционных» и молекулярно-биологических признаков вторичного иммунодефицита способствует прогнозированию распространенности и «агрессивности» течения как травмы в целом, так и перитонита, что позволяет определять особенности медикаментозного и хирургического лечения.


Реализация результатов исследования

Основные положения диссертации и клинические рекомендации широко используются в лечебной и учебной практике кафедры хирургии Государственного института усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации, кафедры хирургии, анестезиологии и эндоскопиии Федерального Государственного образовательного учреждения института повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства, ФГУЗ клинической больнице № 123 Федерального медико-биологического агентства, ФГУ Федерального медицинского биофизического центра им. А.И.Бурназяна, МУЗ Одинцовской центральной районной больнице, ФГУ «150 Центральном военном госпитале космических войск» МО РФ, ФГУ «25 Центральном военном клиническом госпитале ракетных войск стратегического назначения» МО РФ, ФГУ «574 военном клиническом госпитале Московского военного округа» МО РФ.

Результаты работы включены в монографии: «Иммунопатогенез и концепция современной иммунотерапии перитонита у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой живота» (Москва,2008), «Современные малоинвазивные технологии в хирургическом лечении повреждений органов брюшной полости, осложненной перитонитом» (Москва, 2008), в учебные пособия для врачей: «Современные технологии в диагностике и хирургическом лечении инфекционных осложнений травмы груди» (Москва,2006), «Диагностика и лечение посттравматической эмпиемы плевры с использованием современных технологий» (Москва, 2006), а также – методические рекомендации «Система хирургической помощи при сочетанных повреждениях в чрезвычайных ситуациях» (Москва,1999).


Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Прогресс в улучшении оперативного лечения пострадавших с ТСТЖ, осложненной перитонитом, возможен при использовании хирургической тактики основанной на объективной многофакторной оценке тяжести травмы и перитонита с выделением критериев прогноза, а также при использовании видеолапароскопической техники и медицинских физических энергий.

2. Перитонит у пострадавших с ТСТЖ развивается по специфическим патогенетическим механизмам, ведущими из которых являются иммунологические нарушения, которые коррелируют с тяжестью травмы и перитонита, и связаны с изменениями функции Т-, В-лимфоцитов и их субпопуляций, ПЯЛ и системы комплемента, дисбалансом продукции цитокинов.

4. Гиперпродукция CD95(Fas/APO-1)-антигена, активных форм кислорода, оксида азота и нарушения экспрессии и регуляторных функций белков теплового шока, р53, bcl-2, c-fos и c-myc способствуют развитию усиленного апоптоза иммунокомпетентных клеток.

5. Выявление основных механизмов «уклонения» микроорганизмов от иммунологического «надзора» у пострадавших с ТСТЖ, осложненной перитонитом, позволяет своевременно проводить корригирующую терапию и устранять резистентность бактерий к химиотерапии.

6. Разработанная хирургическая тактика у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой живота, осложненной перитонитом, является важнейшим компонентом профилактики иммунологических нарушений и коррекции эндотоксемии.

7. Включение в комплексную терапию перитонита у пострадавших с ТСТЖ пентаглобина и лазеротерапии лимфы для «пассивной» и галавита, полиоксидония и рекомбинантных цитокинов (беталейкина, ронколейкина, лейкинферона) с целью «активной» иммунокоррекции, является патогенетически обоснованным средством иммунотропной терапии заместительно-инициирующего действия и способствует улучшению результатов лечения.