Настанова лікарські засоби належна виробнича практика ст-н мозу 42 0: 2010 передмова до документу
| Вид материала | Закон |
- Заява про державну реєстрацію граничних оптово-відпускних цін на лікарські засоби, 97.87kb.
- Психіатрія, наркологія. Лікарські засоби засоби, що застосовуються в психіатрії, 14306.48kb.
- Методичні рекомендації для практичних занять з фармакології для студентів 3 курсу медико-психологічного, 977.24kb.
- Виробнича практика студентів спеціальності 090209, 62.83kb.
- Зміст І порядок розроблення виробничої програми підрозділів виробнича програма, 128.75kb.
- Зміст І порядок розроблення виробничої програми підрозділів виробнича програма, 127.69kb.
- Будинок культури, 84.61kb.
- Відповідно до структури навчального плану та графіка навчального процесу виробнича, 217.4kb.
- Лікарські засоби, 4831.41kb.
- Програма переддипломної практики студентів V курсу 070501 географія, 83.15kb.
Частина 2
ОСНОВНІ ВИМОГИ ЩОДО ДІЮЧИХ РЕЧОВИН, ВИКОРИСТОВУВАНИХ ЯК ВИХІДНА СИРОВИНА
1 ВСТУП
Настанова з належної виробничої практики активних фармацевтичних інгредієнтів була опублікована у листопаді 2000 року як додаток 18 до Настанови з GMP ЄС як свідчення прийняття у ЄС документу ICH Q7A. Вона застосовувалася виробниками та інспекторатами з GMP на добровільних засадах. Стаття 46(f) Директиви 2001/83/ЕС із поправками, внесеними Директивою 2004/27/ЕС, містить нові обов’язки власників торгових ліцензій використовувати як вихідну сировину тільки ті діючі речовини, що були вироблені з дотриманням належної виробничої практики. Надалі директиви встановлюють, що принципи належної виробничої практики для діючих речовин мають бути прийняті як детальні правила. Країни-учасниці погодилися, що текст колишнього додатка 18 має бути основою детальних правил для створення частини 2 Настанови з GMP ЄС.
Частина 2 цієї настанови замінює Настанову 42–02–2002 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика активних фармацевтичних інгредієнтів», яка була гармонізована з Настановою ICH Q7A та додатком 18 до Настанови з GMP ЄС.N
1.1 Мета
Призначення правил, викладених у частини 2, пов’язано з наданням керівних вказівок щодо належної виробничої практики (GMP) при виробництві діючих речовин з відповідною системою управління якістю. Частина 2 цієї настанови також призначена для допомоги в забезпеченні якості та чистоти діючих речовин відповідно до вимог, що висуваються до них.
У частині 2 цієї настанови під терміном «виробництво» розуміють усі операції щодо отримання матеріалів, виготовлення, пакування, перепакування, маркування, перемаркування, контролю якості, видачі дозволу на випуск, зберігання і розподілу діючих речовин, а також щодо відповідних контролів. Положення частини 2 цієї настанови є рекомендаціями, які необхідно виконувати, якщо не доведено, що вони непридатні, модифіковані у будь-яких відповідних додатках до цієї настанови з GMP або замінені альтернативними рішеннями, які забезпечують щонайменше еквівалентний рівень забезпечення якості.
Ця настанова з GMP в цілому не поширюється на питання охорони праці персоналу, зайнятого у виробництві, а також не порушує питань захисту навколишнього природного середовища. Контроль, що здійснюється в цьому випадку, є безпосереднім обов’язком виробника та регламентується у інших областях законодавства.
Частина 2 цієї настанови не призначена визначати вимоги щодо реєстрації або змінювати фармакопейні вимоги. Вона не зачіпає права компетентних уповноважених органів встановлювати особливі вимоги до реєстрації/подання заявок на реєстрацію стосовно діючих речовин в контексті одержання реєстраційних посвідчень/ліцензій на виробництво. Усі зобов’язання, що містяться в реєстраційних документах, мають бути виконані.
1.2 Пояснення щодо сфери застосування
Частина 2 цієї настанови застосовується до виробництва діючих речовин, що використовуються в складі лікарських препаратів для людини. Вона застосовується до виробництва стерильних діючих речовин тільки до моменту, що безпосередньо передує їх стерилізації. Процес стерилізації та обробка стерильних діючих речовин в асептичних умовах не входять у сферу дії частини 2 цієї настанови, але ці операції слід проводити відповідно до принципів та правил GMP8, викладених у частині 1 цієї настанови, а також у додатку 1.
Частина 2 цієї настанови не поширюється на цільну донорську кров та плазму, оскільки вимоги щодо взяття та випробування крові викладені детально у Директиві 2002/98/ЕС та технічних вимогах, що доповнюють цю директиву. Однак частина 2 цієї настанови поширюється на діючі речовини, що одержують з використанням донорської крові або плазми як вихідної сировини. Правила частини 2 не поширюються на лікарські засоби в пакованні «ангро» (bulk-packaged medicinal products). Вони застосовуються до всіх інших вихідних діючих речовин, що є об’єктом будь яких обмежень, описаних у додатках до цієї настанови з GMP, зокрема у додатках 2, 3, 6 та 7, де містяться додаткові правила щодо певних видів діючих речовин. Додатки у подальшому будуть переглянуті, але поки що, тільки до того часу, як буде завершений перегляд, виробники можуть обирати чи користуватися частиною 1 щодо основних вимог та відповідними додатками для препаратів, що входять до сфери дії цих додатків, чи вже застосовувати частину 2.
Розділ 19 частини 2 містить правила, які стосуються лише виробництва діючих речовин, що використовуються при виробництві досліджуваних лікарських препаратів. Однак слід зазначити, що у даному випадку хоча є такі рекомендації, законодавство України не вимагає їх обов’язкового дотримання9.
«Вихідна сировина для виробництва діючої речовини» — це вихідна сировина, проміжна продукція чи діюча речовина, яку використовують для виготовлення діючої речовини та яку як важливий фрагмент вводять у структуру діючої речовини. Вихідна сировина для виробництва діючої речовини може бути товаром — речовиною, закупленою за контрактом або торговою угодою в одного чи декількох постачальників, або може вироблятися самостійно. Вихідна сировина, як правило, має конкретні хімічні властивості та структуру.
Виробнику слід розробити та в документальній формі обгрунтувати визначення моменту, з якого починається виготовлення діючої речовини. Для процесів синтезу таким моментом є введення в технологічний процес «вихідної сировини для виробництва діючої речовини». Для інших процесів (наприклад, ферментації, екстракції, очищення тощо) таке обгрунтування слід розробляти для кожного конкретного випадку. У таблиці 1 наведені керівні вказівки щодо моменту, коли звичайно вводять в процес вихідну сировину для виробництва діючої речовини. Згідно з цим, починаючи з цього моменту, до стадій виробництва проміжної продукції і/або діючої речовини слід застосовувати відповідні правила GMP. Це стосується і валідації критичних стадій процесу, що впливають на якість діючої речовини. Проте слід зазначити, що факт вибору виробником певної стадії, що підлягає валідації, не обов’язково означає, що ця стадія є критичною. Керівні вказівки, наведені в частині 2 цієї настанови, як правило, слід застосовувати стосовно тих стадій, які в таблиці 1 виділено сірим кольором. Це не означає, що слід виконувати всі наведені в таблиці 1 стадії. Жорсткість правил GMP при виробництві діючої речовини слід підвищувати по мірі просування процесу від початкових стадій виробництва до завершальних стадій, очищення та пакування. Обробку діючих речовин за допомогою фізичних методів, таких, як гранулювання, нанесення покриття або фізичних методів зміни розмірів часток (наприклад, здрібнення, мікронізація) слід проводити відповідно до вимог частини 2 цієї настанови. Частина 2 цієї настанови з GMP не застосовується до стадій, що передують введенню речовин, визначених як «вихідна сировина для виробництва діючої речовини».
У контексті частини 2 цієї настанови часто використовуваний термін «активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ)» («Active Pharmaceutical Ingredient (АPІ)»), який слід розглядати як взаємозамінний із терміном «діюча речовина» («Active Substance»). Терміни, вжиті в частині 2 цієї настанови, та визначення позначених ними понять, які наведені в п. 2 розділу «Терміни та визначення понять», слід застосовувати тільки у контексті частини 2 цієї настанови. Для деяких таких самих термінів, що були вжиті в частині 1 цієї настанови та додатках до неї, наведені визначення в п. 1 розділу «Терміни та визначення понять», отже, їх слід застосовувати тільки у контексті частини 1 цієї настанови та додатків.
Таблиця 1 — Застосування частини 2 цієї настанови до виробництва АФІ
| Тип виробництва | Застосування частини 2 цієї настанови на стадіях (виділено сірим кольором) виробництва даного типу | ||||
| Хімічне виробництво | Виробництво вихідної сировини для АФІ | Введення в процес вихідної сировини для виробництва АФІ | Виробництво проміжної продукції | Виділення та очищення | Обробка фізичними методами та пакування |
| АФІ, що одержують із сировини тваринного походження | Збирання органів, біологічної рідини або тканини | Різання, пере-мішування і/або первинна обробка | Введення в процес вихідної сировини для виробництва АФІ | Виділення та очищення | Обробка фізичними методами та пакування |
| АФІ, екстраговані із рослинної сировини | Збирання рослин | Різання та первинна екстракція (екстракції) | Введення в процес вихідної сировини для виробництва АФІ | Виділення та очищення | Обробка фізичними методами та пакування |
| Рослинні екстракти, що використовують як АФІ | Збирання рослин | Різання та первинна екстракція | | Подальша екстракція | Обробка фізичними методами та пакування |
| АФІ, що складаються з потовчених або здрібнених у порошок рослин | Збирання рослин і/або їх вирощування та збирання врожаю | Різання або здрібнення | | | Обробка фізичними методами та пакування |
| Біотехнологія: ферментація/ культивування клітин | Створення головного та робочого банку клітин | Утримання робочого банку клітин | Культивування клітин і/або ферментація | Виділення та очищення | Обробка фізичними методами та пакування |
| «Класична» ферментація для виготовлення АФІ | Створення банку клітин | Утримання банку клітин | Введення клітин у ферментацію | Виділення та очищення | Обробка фізичними методами та пакування |
2 УПРАВЛІННЯ ЯКІСТЮ
2.1 Принципи
2.10 Забезпечення якості має бути обов’язком усіх осіб, зайнятих у виробництві.
2.11 Кожний виробник повинен розробити, документально оформити та впровадити ефективну систему управління якістю при активній участі керівного та відповідного виробничого персоналу.
2.12 Система управління якістю повинна охоплювати організаційну структуру, процедури, процеси та ресурси, а також діяльність, необхідну для забезпечення впевненості в тому, що АФІ відповідатиме вимогам відповідних специфікацій щодо якості та чистоти. Слід визначити й оформити документально всі види діяльності, що стосуються якості.
2.13 Необхідно мати незалежний(і) від виробничого відділу відділ (відділи) якості, який(і) виконує(ють) функції як забезпечення якості, так і контролю якості. Це можуть бути або окремі служби забезпечення якості та контролю якості, або одна особа чи група осіб залежно від розмірів і структури організації.
2.14 Необхідно точно визначити осіб, уповноважених видавати дозвіл на випуск проміжної продукції та АФІ.
2.15 На всі види діяльності, що стосуються якості, під час їх виконання слід вести протоколи.
2.16 Будь-яке відхилення від встановлених процедур слід документувати та обгрунтовувати. Необхідно проводити розслідування критичних відхилень, а також документувати це розслідування і зроблені висновки.
2.17 Матеріали не можуть бути дозволені до випуску чи використання до отримання задовільного висновку за результатами оцінки, проведеної відділом (відділами) якості, якщо на підприємстві не існує відповідних систем, що дозволяють таке використання (наприклад, випуск у статусі карантину, як описано в п. 10.20 частини 2, або використання сировини чи проміжної продукції, що чекають завершення процедури оцінки).
2.18 Мають бути процедури своєчасного сповіщення відповідальних керівних осіб про інспекції уповноважених органів, серйозні недоліки щодо дотримання правил GMP, дефекти продукції та вживання відповідних заходів (наприклад, про рекламації стосовно якості, відкликання, дії уповноважених органів і т. ін.).
2.19 Для досягнення цілі забезпечення якості повинна існувати всебічно розроблена та правильно впроваджена система якості, що включає належну виробничу практику, контроль якості та управління ризиком для якості.
2.2 Управління ризиком для якості
2.20 Управління ризиком для якості є систематичним процесом для оцінки, контролю, передачі інформації та огляду ризиків для якості АФІ. Його можна застосовувати як перспективно, так і ретроспективно.
2.21 Система управління ризиком для якості має гарантувати, що:
оцінка ризиків для якості базується на наукових знаннях, досвіді щодо процесу і в кінцевому рахунку пов’язана із захистом пацієнта через зв’язок із споживачем активної субстанції;
рівень зусиль, оформлення та документування процесу управління ризиком для якості є пропорційними рівню ризику.
Приклади процесів та застосування управління ризиком для якості містяться, серед інших, у Додатку 20.
2.3 Обов’язки відділу (відділів) якості
2.30 Відділ (відділи) якості має (мають) бути залучений(і) до вирішення всіх питань, що стосуються якості.
2.31 Відділ (відділи) якості має (мають) перевіряти та схвалювати всі відповідні документи, пов’язані з якістю.
2.32 Основні обов’язки незалежного(их) відділу (відділів) якості не підлягають передачі іншим службам. Ці обов’язки мають бути наведені в письмовій формі та включати наступне (але не обов’язково обмежуватися цим):
1. Видача дозволу на випуск або відбракування всіх АФІ. Видача дозволу на випуск проміжної продукції, призначеної для використання поза сферою контролю компанії-виробника (підприємства-виробникаN).
2. Створення системи видачі дозволу на випуск (використанняN) або відбракування сировини, проміжної продукції, матеріалів для пакування та маркування.
3. Перевірка заповнених протоколів виробництва серії та протоколів лабораторного контролю щодо критичних стадій процесу перед видачею дозволу на випуск АФІ для дистрибуції.
4. Забезпечення розслідування причин критичних відхилень і їх усунення.
5. Затвердження всіх специфікацій і основних виробничих інструкцій.
6. Затвердження всіх процедур, що можуть впливати на якість проміжної продукції чи АФІ.
7. Забезпечення проведення внутрішніх аудитів (самоінспекцій).
8. Затвердження виробників за контрактом проміжної продукції та АФІ.
9. Затвердження змін, що потенційно можуть вплинути на якість проміжної продукції чи АФІ.
10. Перевірка та затвердження протоколів і звітів з валідації.
11. Забезпечення проведення розслідування та прийняття рішень щодо рекламацій, пов’язаних із якістю.
12. Забезпечення використання ефективних систем технічного обслуговування та калібрування критичного обладнання.
13. Забезпечення відповідних випробувань матеріалів, а також документування результатів.
14. Забезпечення наявності даних про стабільність для підтвердження встановлюваних дат проведення повторних випробувань або закінчення термінів придатності, а також умов зберігання АФІ і/або проміжної продукції в тих випадках, коли це доцільно.
15. Проведення перевірок якості продукції (згідно з вказівками, наведеними в п. 2.5 частини 2).
2.4 Обов’язки щодо виробничої діяльності
Обов’язки щодо виробничої діяльності мають бути представлені в письмовій формі та включати наступне (але не обов’язково обмежуватися цим):
1. Підготовка, перевірка, затвердження та розподіл інструкцій з виробництва проміжної продукції чи АФІ відповідно до письмових методик.
2. Виготовлення АФІ та, за необхідності, проміжної продукції відповідно до заздалегідь затверджених інструкцій.
3. Перевірка всіх протоколів виробництва серій і забезпечення їх заповнення та підписання.
4. Забезпечення обов’язкового складання повідомлень про всі відхилення від технологічного процесу та проведення їх оцінки, а також розслідування всіх критичних відхилень і протоколювання отриманих висновків.
5. Забезпечення чистоти виробничих технічних засобів і, за необхідності, їх дезинфекції.
6. Забезпечення виконання необхідних калібрувань, а також ведення і зберігання протоколів.
7. Забезпечення обслуговування приміщень і обладнання, а також ведення і зберігання протоколів.
8. Забезпечення перевірки і затвердження протоколів валідації та звітів.
9. Оцінка запропонованих змін щодо продукції, процесу чи обладнання.
10. Забезпечення кваліфікації нових і, за необхідності, модернізованих технічних засобів та обладнання.
2.5 Внутрішні аудити (самоінспекція)
2.50 Для підтвердження відповідності принципам GMP щодо АФІ необхідно регулярно проводити внутрішні аудити згідно із затвердженим графіком.
2.51 Результати аудитів, а також коригувальні і/або запобіжніN дії слід документувати та доводити до відома відповідальних керівників підприємства. Узгоджені коригувальні і/або запобіжніN дії слід виконувати своєчасно і ефективно.
2.6 Огляд якості продукції
2.60 Необхідно проводити регулярні огляди якості АФІ з метою підтвердження постійності процесу. Подібні перевірки, як правило, слід проводити і документувати щорічно; вони мають включати щонайменше наступне:
огляд критичних етапів контролю в процесі виробництва та критичних результатів випробувань АФІ;
огляд усіх серій, що не відповідають затвердженим специфікаціям;
огляд усіх критичних відхилень або невідповідностей і пов’язаних із ними розслідувань;
огляд будь-яких змін, внесених у процеси або аналітичні методи;
огляд результатів виконання програми контролю стабільності;
огляд усіх повернень, рекламацій і відкликань, пов’язаних з якістю;
огляд адекватності коригувальних і/або запобіжнихN дій.
2.61 Необхідно проаналізувати результати таких оглядів й оцінити, чи слід вжити коригувальну і/або запобіжнуN дію або провести ревалідацію. Причини проведення такої коригувальної і/або запобіжноїN дії мають бути задокументовані. Узгоджені коригувальні і/або запобіжніN дії слід здійснювати своєчасно й ефективно.
3 ПЕРСОНАЛ
3.1 Кваліфікація персоналу
3.10 Необхідно, щоб була достатня кількість персоналу, який має відповідну освіту, підготовку і/або практичний досвід для здійснення виробництва проміжної продукції та АФІ, а також нагляду за їх виробництвом.
3.11 Обов’язки всього персоналу, зайнятого у виробництві проміжної продукції та АФІ, мають бути точно визначені та викладені в письмовій формі.
3.12 Необхідно регулярно проводити навчання персоналу силами кваліфікованих фахівців, зокрема, з питань, пов’язаних із конкретними операціями, що виконуються співробітником, а також із вимогами GMP, що стосуються функціональних обов’язків співробітника. Слід вести протоколи навчання та періодично його оцінювати.
3.2 Гігієнічні вимоги до персоналу
3.20 Персонал повинен дотримуватися санітарних норм і не мати шкідливих звичок.
3.21 Персонал повинен носити чистий і придатний для роботи одяг, який при необхідності слід міняти. Щоб захистити проміжну продукцію і АФІ від контамінації, слід використовувати за необхідності додатковий захисний одяг, що закриває голову, обличчя, руки та кисті рук.
3.22 Персонал повинен уникати безпосереднього контакту з проміжною продукцією чи АФІ.
3.23 Курити, пити, жувати, вживати їжу та зберігати харчові продукти допускається лише в спеціально призначених зонах, відокремлених від виробничих зон.
3.24 При наявності у співробітників інфекційних захворювань або відкритих ушкоджень на незахищених ділянках поверхні тіла, їх слід звільнити від участі в роботі, оскільки при цьому якість АФІ зазнає ризику. Будь-яку особу з явними ознаками захворювання або відкритими ушкодженнями шкіри (за результатами медичного обстеження або спостереження) слід звільнити від робіт, при виконанні яких стан її здоров’я може несприятливо вплинути на якість АФІ, доти, доки її стан не поліпшиться, або кваліфікований медичний персонал не встановить, що участь співробітника у виробництві не буде піддавати ризику безпеку чи якість АФІ.