Фармацевтическая химия антибиотиков тАУ производных бетта-лактамидов тиазолидина и дигидротиазина (пенициллинов и цефалоспоринов)
Дипломная работа - Химия
Другие дипломы по предмету Химия
?о поколения - цефалоридин, цефалотин, цефалопирин, цефрадин, цефазолин, цефалоклор, цефадроксил. Основной особенностью цефалоспоринов первого поколения является их высокая антистафилококковая активность, в том числе против устойчивых к бензилпенициллину штаммов, в отношении всех видов стрептококков (за исключением энтерококков), гонококков.
2.Цефалоспорины второго поколения - цефуроксим, цефаклор, цефотиам, цефсулодин, цефетамет и некоторые другие. Цефалоспорины второго поколения также обладают высокой антистафилококковой активностью, в том числе в отношении пенициллоустойчивых штаммов. Они высокоактивны также в отношении Е. coli, простейших.
.Цефалоспорины третьего поколения - цефотаксим, цефоперазон, цефтриаксон, цефтазидим, цефодизим, цефамет и некоторые другие. Эти антибиотики обладают более широким спектром действия, чем цефалоспорины первого и второго поколений, и большей активностью в отношении грамотрица- тельных бактерий. Они оказывают ингибирующее действие на продуцентов пенициллиназ и цефалоспориназ.
.Цефалоспорины четвертого поколения - цефпиром, цефепим - имеют особые отличия. Подобно цефалоспоринам второго и третьего поколений, они обладают устойчивостью к плазмидным бета-лактамазам грамотрицательных бактерий, но кроме того, они устойчивы к действию хромосомных бета-лактамаз и, в отличие от других цефалоспоринов, проявляют высокую активность практически в отношении всех анаэробных бактерий, а также бактероидов. В отношении грамположительных микроорганизмов они несколько менее активны, чем цефалоспорины первого поколения, и не превышают по активности действие цефалоспоринов третьего поколения на грамотрицательные микроорганизмы, но устойчивость по отношению к инактивации бета-лактамазами и высокая эффективность в отношении анаэробов является их уникальной особенностью.
Цефалоспорины значительно реже, чем пенициллины, вызывают побочное действие аллергического характера, имеют низкую токсичность.
3.2 Синтез и получение цефалоспоринов
Цефалоспорин С получают ферментативным путем; его активность невелика и практического применения он не нашел, однако является источником получения аминоцефалоспорановой кислоты, используемой для последующего синтеза полусинтетических цефалоспоринов.
Природные цефалоспорины являются продуктами метаболизма грибов Сephalosporinum salmosynnematum и Сephalosporinum acremonium. В настоящее время используется большое число антибиотиков этой группы не только природных, но и полученных полусинтетическим путем.
Цефалотин и цефалексин - полусинтетические цефалоспорины.
Схему получения цефалоспоринов рассмотрим на примере цефалотина. Полученный ферментативным методом цефалоспорин С окисляют гипохлоритом натрия в присутствии муравьиной кислоты:
Иминолактон легко гидролизуется до 7-аминоцефалоспорановой кислоты (она не может быть получена как аминопенициллановая кислота - ферментативно):
Далее проводят ацилирование кислоты по 7-аминогруппе:
На основе 7-АДЦК были получены цефалексин, цефалоридин и др (табл. 4.).
Таблица 4.
.3 Свойства цефалоспоринов
Химические свойства цефалоспоринов обусловлены наличием карбоксильной группы, поэтому они могут образовывать соли, в виде которых некоторые из них применяют в медицинской практике.
По физическим свойствам препараты представляют собой белые порошки. Они практически нерастворимы в хлороформе и эфире. Цефалотина натриевая соль легко растворима в воде и мало растворима в этаноле, цефалексин трудно растворим в воде и практически нерастворим в этаноле.
Наличие сопряженных двойных связей в молекулах цефалоспоринов обусловливают характерную полосу поглощения в УФ-спектрах с максимумом поглощения в области 260 нм. У цефалексина кроме этого имеется еще один хромофор - фенильный радикал. Для испытания подлинности цефалотина натриевой соли устанавливают наличие в УФ-спектре водного раствора максимума поглощения при 237 нм, а также плеча при 265 нм, наличие которого связано iиклической системой 7-аминоцефалоспорановой кислоты. Согласно требованиям ФС 0,002%-ный раствор цефалотина натриевой соли при длине волны 237 нм в кювете с рабочей длиной 10 мм должен иметь оптическую плотность не менее 0,65 и не более 0,72 (раствор сравнения вода) (табл. 5).
Таблица 5.
.4 Определение подлинности
Объективное заключение о подлинности цефалоспориновых антибиотиков позволяют сделать ИК-спектры в области 4000- 400 см-1. С их помощью можно установить наличие или отсутствие ацетоксигруппы в боковой цепи по С3 дигидротиазинового цикла и подтвердить отнесение испытуемого препарата к числу производных 7-АДЦК (цефалексин, цефалоридин, цефазолин, цефтриаксон) или 7-АЦК (цефалотин, цефапирин, цефатаксим, цефуроксим). Для всех цефалоспоринов общими являются полосы в области колебаний карбонильных групп (1800-1500 см-1) и карбоксильной группы (1620-1600 см-1). В другой области более высоких частот (3500-2500 см-1), обусловленной валентными колебаниями амино- и амидогрупп, ИК-спектры имеют существенные различия. Наиболее специфические спектральные кривые цефалоспориновых антибиотиков расположены в области "отпечатков пальцев" (1500-650 см-1). Перспективным для идентификации оказался метод спектроскопии ЯМР 1Н с использованием в качестве растворителя диметилсульфоксида. Выделены сигналы протонов бета-лактамных и дигидротиазиновых циклов,