Фармацевтическая химия антибиотиков тАУ производных бетта-лактамидов тиазолидина и дигидротиазина (пенициллинов и цефалоспоринов)
Дипломная работа - Химия
Другие дипломы по предмету Химия
тализирующей поперечное сшивание белков. Фермент ошибочно принимает структуру пенициллина за дипептиды, составленные из ?-аминокислот - серина, цистеина и валина:
Развитие резистенции к пенициллинам связано с синтезом микроорганизмами фермента пенициллиназы, катализирующей раскрытие лактамного цикла пенициллинов. При этом пенициллины превращаются из производных 6-аминопенициллановой кислоты в производные пенициллоиновой кислоты. Аналогичное раскрытие цикла происходит под действием кислот, что делает невозможным пероральное применение пенициллина:
Из природных пенициллинов наименьшую токсичность проявляет бензилпенициллин. В настоящее время синтезированы и широко применяются полусинтетические пенициллины, устойчивые к действию кислот и лактамаз. Среди них в первую очередь следует упомянуть феноксиметилпенициллин, ампициллин, амоксициллин.
Некоторые бета-лактамные антибиотики, полученные полусинтетическим путем (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, метициллин, новые поколения цефалоспоринов) устойчивы в отношении бета-лактамаз и действуют на штаммы резистентных микроорганизмов.
В последнее время созданы специфические ингибиторы бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам):
Эти соединения, подобно бета-лактамным антибиотикам, содержат лактамное кольцо и способны необратимо ингибировать бета-лактамазы. При этом сами ингибиторы бета-лактамаз обладают весьма слабой антимикробной активностью. Но при сочетании их с антибиотиками создают условия для проявления антимикробных свойств. Комбинированное применение их с антибиотиками повышает устойчивость и активность последних. Применение ингибиторов бета-лактамаз позволило создать ряд высокоэффективных комбинированных антибиотических препаратов (уназин, аугметин, тазомицин и др.).
.2 Синтез и получение пенициллинов
Пенициллины могут быть выделены из природных материалов биосинтетически или комбинацией методов биологического и химического синтеза.
При промышленном производстве пенициллинов сначала получают аминопенициллановую кислоту из культуры плесневого гриба Pnicillium chrysogenum или Pnicillium notatum, а затем микробиологическим или химическим способом проводят ацилирование аминогруппы карбоновой кислотой или ее хлорангидридом:
Отобранные для микробиологического синтеза в результате селекции промышленные штаммы плесени позволяют получать более 3 мг/мл бензилпенициллина за 90-120 ч ферментации, что в сотни раз больше, чем удавалось получать пенициллина из природный штаммов. В состав питательной среды обычно входит 1- 4% кукурузного экстракта, 3-5% лактозы, 1-2% глюкозы, 0,2-0,5% животного или растительного жира, небольшие количества минеральных солей.
При биосинтезе пенициллинов в питательную среду добавляют вещества - предшественники, которые используются плесневым грибом для замещения атома водорода в аминогруппе молекул пенициллинов. В частности, при производстве бензилпенициллина предшественником служит фенилуксусная кислота или ее производные, для биосинтеза феноксиметилпенициллина - феноксиуксусная кислота и т.д. Однако не любой радикал может быть введен в молекулу пенициллинов таким способом.
Исследование биосинтеза пенициллина с помощью меченых атомов позволило установить, что формирование молекулы осуществляется за iет содержащихся в питательной среде аминокислот (цистеина, валина) и соответствующих веществ - предшественников.
Процесс биосинтеза пенициллинов происходит в асептических условиях при непрерывной аэрации воздухом, температуре около 24С, рН 6,0-6,5 и должен сопровождаться постоянным перемешиванием. Наличие жира в питательной среде оказывает пеногасящее действие и одновременно стимулирует процесс биосинтеза пенициллинов.
Выделение пенициллина из культуральной жидкости осуществляют фильтрованием или центрифугированием. Вначале мицелий и нерастворимые минеральные соли отделяют от культуральной жидкости. Очистку культуральной жидкости и выделение из нее пенициллина последовательно проводят способом замены растворителя (Табл. 1):
Таблица 1
Отделяют пенициллины друг от друга различными способами: адсорбционной хроматографией (на активированном угле или оксиде алюминия); распределительной хроматографией (на силикагеле) или противоточным распределением. Воду из растворов удаляют при температуре от -20 до -30С и глубоком вакууме (лиофильная сушка) или пользуясь распылительной сушилкой, что позволяет предотвратить разложение. Кристаллические соли высокой степени чистоты получают перекристаллизацией из органических растворителей.
Особенно широко для очистки пенициллинов применяют ионообменную сорбцию. Суть метода состоит в том, что водные растворы антибиотиков пропускают через колонки с ионообменными смолами (катионитами или анионитами). В зависимости от химических свойств антибиотика и вида смолы на ней будет сорбироваться либо антибиотик, либо содержащиеся в растворе примеси. Подбирая соответствующие условия сорбции, достигают высокой степени очистки.
Бензилпенициллин и созданные на его основе многочисленные лекарственные формы отличаются наиболее высокой химиотерапевтической эффективностью и наименьшей токсичностью. Однако бета-лактамный цикл бензилпенициллина легко разрушается под действием фермента пенициллиназы (бета-лактамазы), продуцируемой многими ?/p>