Фармацевтическая химия антибиотиков тАУ производных бетта-лактамидов тиазолидина и дигидротиазина (пенициллинов и цефалоспоринов)
Дипломная работа - Химия
Другие дипломы по предмету Химия
?икроорганизмами. Эти обстоятельства послужили предпосылкой создания полусинтетических пенициллинов. Решение такой сложной проблемы стало возможным,после выделения в 1957 г. 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК), являющейся "ядром" пенициллина. Получают 6-АПК из бензилпенициллина (или других пенициллинов), воздействуя ферментом пенициллинацилазой, продуцируемым бактериями. Реже используют химические методы расщепления пенициллинов до 6-АПК. Процесс происходит по схеме:
Извлекают 6-АПК из водного гидролизата экстракцией или с помощью ионообменной хроматографии.
На основе 6-АПК синтезировано большое количество полусинтетических пенициллинов, представляющих собой ацильные производные. В качестве ацилирующих агентов используют хлорангидриды карбоновых кислот:
Некоторые из синтезированных полусинтетических пенициллинов, сохраняя высокую эффективность и низкую токсичность бензилпенициллина, приобрели новые качества, например, повышение устойчивости и расширение спектра действия. В результате разработаны и внедрены в производство такие полусинтетические пенициллины, как оксациллин, ампициллин карбенициллин, диклоксациллин, карфециллин и др.
2.3 Свойства пенициллинов
В настоящее время из многочисленных известных природных пенициллинов медицинское применение имеет натриевая, калиевая, новокаиновая соли бензилпенициллина и феноксиметилпенициллин. Полусинтетические пенициллины характеризуются наличием в молекуле ароматического или гетероциклического радикала. Из них наиболее широко применяют ампициллин, оксациллин, карбенициллина динатриевую соль, карфециллина натриевую соль (табл. 2).
Таблица 2.
По физическим свойствам препараты природных пенициллинов и их синтетические аналоги представляют собой белые или почти белые кристаллические порошки без запаха. Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина слегка гигроскопичны. Карбенициллина динатриевая соль гигроскопична, а феноксиметилпенициллин негигроскопичен (табл. 3).
Таблица 3.
Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина, натриевые соли оксациллина и карфециллина, динатриевая соль карбенициллина очень легко или легко растворимы в воде. Новокаиновая соль бензилпенициллина, феноксиметилпенициллин и ампициллин мало или очень мало растворимы в воде. Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина, феноксиметилпенициллин растворимы в этиловом и метиловом спиртах, новоканновая соль бензилпенициллина мало в них растворима. В этаноле натриевая соль карфециллина практически нерастворима, натриевая соль оксациллина трудно растворима а динатриевая соль карбенициллина медленно растворима. Препараты, представляющие собой натриевые и калиевые соли пенициллинов, а также ампициллин практически нерастворимы в хлороформе и эфире. Феноксиметилпенициллин умеренно растворим в хлороформе, новокаиновая соль бензилпенициллина трудно в нем растворима.
2.4 Определение подлинности
Подлинность препаратов пенициллинов подтверждают с помощью УФ- и ИК-спектрофотометрии. НТД рекомендует устанавливать значения оптических плотностей растворов солей бензилпенициллина при длинах волн 280 и 263 нм, разность между которыми должна быть не менее 0,72. У феноксиметилпенициллина при 268 и 274 нм имеются максимумы поглощения, а при 272 нм - минимум поглощения, причем отношение оптических плотностей раствора препарата при длинах волн 268 и 274 нм должно быть в пределах 1,21-1,24. Для растворов ампициллина устанавливают значения оптических плотностей в максимумах (256, 261, 267 нм) и минимумах (255, 260, 266 нм) поглощения. ИК-спектры препаратов пенициллина идентифицируют по совпадению с максимумами светопоглощения соответствующих стандартных образцов в области 4000-400 см-1.
Важная физическая константа препаратов пенициллинов - удельное вращение водных или спиртовых растворов. Все они вращают плоскость поляризованного луча вправо (см. табл. 3).
Для испытания подлинности препаратов пенициллинов и их полусинтетических аналогов используют цветную реакцию, основанную на разрыве бета-лактамного цикла и образовании медной соли гидроксамовой кислоты (осадок зеленого цвета):
С солями железа (III) гидроксамовая кислота образует внутри- комплексные соли красного цвета.
В препаратах пенициллинов можно обнаружить органически связанную серу после превращения ее в сульфид-ион сплавлением с едкими щелочами.
Поскольку соли бензилпенициллина очень слабо диссоциируют в растворах, для обнаружения ионов натрия или калия необходимо предварительно минерализовать препарат путем сжигания в тигле. Затем остаток растворяют в воде и фильтруют. Фильтрат испытывают на ион натрия или калия с помощью соответствующих реакций (ГФ XI, вып.1, с. 161, 162). Новокаиновую соль бензилпенициллина подвергают испытанию на первичные ароматические амины (ГФ XI, вып.1, с. 159).
Препараты пенициллина отличают друг от друга по различной окраске продуктов реакции с хромотроповой кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты. Ампициллин, благодаря наличию в молекуле остатка фениламиноуксусной кислоты, дает положительную реакцию с нингидрином подобно аминокислотам, а при взаимодействии с реактивом Фелинга приобретает фиолетовое окрашивание.
Феноксиметилпенициллин отличают от других пенициллинов по отрицательной реакции с концентрированной серной кислотой. Раствор остается беiве