Роль генетичного полiморфiзму цитохрому Р450 у ефективностi медикаментозного лiкування
Информация - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие материалы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
Змiст
Вступ
1. Роль цитохромiв Р450 в бiотрансформацiСЧ лiкiв
2. Генетичний полiморфiзм цитохромiв P450
3. Поняття лiкарськоСЧ взаСФмодiСЧ
4. Субстрати, iнгiбiтори та iндуктори окремих представникiв родини CYP450
5. Методи дiагностики активностi ферментiв бiотрансформацiСЧ
6. Вплив полiмормiзму окремих ферментiв родини CYP450 на медикаментозне лiкування
Висновки
Список використаноСЧ лiтератури
Вступ
У прегеномну еру iснувала гiпотеза, що частота генетичноСЧ варiацiСЧ - це надзвичайна рiч, яка може вплинути на незначну кiлькiсть лiкiв. Про це свiдчили окремi спостереження за незвичайними вiдповiдями хворих на загальноприйнятi дози препаратiв. До них слiд вiднести наступнi приклади: тривала нервово мязова блокада, яка зявляСФться при застосуваннi звичайних доз сукцинiлхолiну, нейротоксичнiсть при лiкуваннi iзонiфзидом. i methemoglobinemia при дефiцитi дегiдрогенази (G6PD) глюкози-6-фосфату. що були виявленi в першiй половинi 20-го сторiччя.
У 1970-х i 1980-х гiдроксилювання дебрiсоквiну i надмiрний гiпотензивний ефекти вiд цього препарату були повязанi з аутосимним дефiцитом цитохрому 2D6 (CYP2D6). Починаючи з пояснення молекулярноСЧ основи полiморфiзму в CYP2D6. були виявленi молекулярнi основи iнших моногенних мутацiй.
Далi було зрозумiло, що рiзнi наслiдки бiотрансформацiСЧ в значнiй мiрi обумовленi саме вiдмiнностями в активностi генiв, що кодують ферменти обмiну лiкiв.
1. Роль цитохромiв Р450 в бiотрансформацiСЧ лiкiв
На бiотрансформацiю припадаСФ значний вiдсоток елiмiнацiСЧ лiкiв:
- елiмiнацiя нирками у незмiненому виглядi - 25%;
- метаболiзм за допомогою CYP3A4 - 30%;
- CYP2D6 - 20%;
- CYP2C9/19 - 10%;
- глюкуронiзацiя - 10%;
- iншi варiанти - 5%.
Ферментi системи окислювального метаболiзму наявнi практично у всiх живих органiзмiв, крiм анаеробiв. Суперродина CYP450 належить до гемвмiсних бiлкiв-ферментiв, якi для функцiонування потребують наявностi молекулярного кисню та НАДФ:
Л3+ О2 + НАДФ + Н+ = метаболiт + Н2О + НАДФ
Цитохроми експресуються у багатьох тканинах - переважно печiнцi, епiтелiСЧ кишечника, нирках, легенях, мозку. Локалiзуються внутрiшньоклiтинно у гладенькому ендоплазматичному ретикулумi, в його мiкросомальнiй фракцiСЧ, тому СЧх ще називають мiкросомальними ферментами (мiкросомальна окислювальна системи - МОС) або оксидазами змiшаного типу. На сьогоднi вiдомо будову понад 150 ферментiв CYP 450, причому рiзнi iзоферменти кодуються рiзними генами.
Швидкiсть бiотрансформацiСЧ препаратiв системою оксидаз змiшаного типу визначаСФться:
- концентрацiСФю цитохрому Р450;
- кiлькiстю рiзних форм цитохрому та СЧх спорiдненiстю до субстрату;
- концентрацiСФю С-редуктази;
- швидкiстю вiдновлення комплексу препарат-цитохром Р450;
- конкурування екзогенних та ендогенних субстратiв мiж собою.
Номенклатура: CYPЗА4 - СУ - цитохром (цитоплазма + свiтло), Р - пiгмент, 450 - хвиля поглинання, 3 - родина. А - пiдродина, 4- конкретний iзофермент, який кодуСФться окремим геном.
Система цитохрома Р-450 отримала таку назву, тому що при тривалому застосуваннi фенобарбiта.iу у печiнкових кчiтинах синтезуСФться велика кiлькiсть пiгменту червоного кольору. Коли на цi клiтини впливали окисом вуглецю, гем-вмiсний пiгмент поглинав свiтло довжиною 450 нм.
Вперше наявнiсть iндивiдуальних генетичних особливостей метаболiзму лiкiв було доведено на прикладi метаболiзму дебрiзохiну (гiпотензивний засiб), а потiм спартеСЧну (антиаритмiчний препарат) цитохромом Р 450. Виявилось, що у 10% осiб бiлоСЧ раси швидкiсть метаболiзму дебрiзохiну знижена. Це повязано з рецесивною мутацiСФю CYP2Б6, яка призводить до зниження активностi ферменту. Крiм того, виявилось, що ряд лiкiв може вплинути на цей метаболiзм, активуючи тАЬiндукторитАЭ чи пригнiчуючи тАЬiнгiбiторитАЭ його.
CYP 450 ферментативна система, добре вiдома група ферментiв людини, якi метаболiзують ксенобiотики, розподiляються на три сiмСЧ CYP 1, CYP 2 та CYP 3. Щоб розрiзняти одну родину вiд iншоСЧ додають лiтери та номери, упускаючи нумерацiю 450.
Кожний CYP маСФ рiзну здатнiсть до метаболiзму ксенобiотикiв та лiкiв. Наприклад, CYP ЗА4 СФ, певно, найважливiшим ферментом метаболiзму, оскiльки метаболiзуСФ найбiльшу кiлькiсть лiкiв. Хоча цей клас ферментiв нараховуСФ понад 50 ферментiв, 6 iз них (CYP 1А2, CYP 2С9, CYP 2С19, CYP 2Б6, CYP ЗА4, CYP ЗА5) метаболiзуСФ 90% препаратiв, серед яких найбiльш важливi CYP ЗА4 та CYP 206.
Генетичний полiморфiзм цих ферментiв може змiнювати очiкувану вiдповiдь на призначенi препарати, включаючи бета-адреноблокатори та антидепресанти. CYP 450 можуть iнгiбуватися та iндукуватися лiками, що призводить до клiнiчно значимих варiантiв взаСФмодiСЧ, в тому числi, несприятливоСЧ чи неефективноСЧ вiдповiдi. ВзаСФмодiя з варфарином, антидепресантами, протиепiлептичними препаратами, статинами часто торкаСФться ферментiв CYP 450. Знання найбiльш важливих варiантiв взаСФмодiСЧ (а саме найсильнiших iндукторiв та iнгiбiторiв CYP 450) допомагаСФ мiнiмiзувати побiчнi реакцiСЧ.
Ферменти CYP 450, крiм детоксикацiСЧ ксенобiотикiв та метаболiзму лiкiв, також необхiднi для продукцiСЧ холестерину, стероСЧдiв, простациклiну i тромбоксану А2. Експресiя ферментiв вiдбуваСФться переважно в печiнцi, в меншiй мiрi у кишечнику (що може знижувати бiодоступнiсть лiкiв), легенях, плацентi, нирках.
Один з 15 представникiв бiлоСЧ чи негроСЧдноСЧ рас може мати надмiрну вiдповiдь на бета-адреноблокатори (наприклад, метопролол) чи немати аналгетичного ефекту при застосува