Роль генетичного полiморфiзму цитохрому Р450 у ефективностi медикаментозного лiкування
Информация - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие материалы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
методами, високоефективним рiдинним хроматографом. Далi аналiзуСФться спiввiдношення лiкарський засiб/метаболiт - (metabolic ratio). В групi обстежених визначаСФться поширенiсть метаболiчного спiввiдношення та будуСФться крива розподiлу. За наявностi генетичного полiморфiзму розподiл буде полiмодальним.
Для аналiзу активностi ферментiв родини цитохрому Р450 запропоновано генетичне тестування. Так, в сiчнi 2005 p. FDA видало рiшення на засто-сування першого фармакогенетичного тесту AmpliChip CYP450 (ДНК-мiкрочiп) для генотипування двох генiв ферментноСЧ системи цитохрому Р450 CYP2D6 та CYP2C19, активних учасникiв метаболiзму як мiнiмум кожного четвертого препарату рецептурного вiдпуску. До речi, завдяки ДНК-мiкрочiпу, експертам вдалось довести, що причиною смертi 9-рiчного хлопчика стало не передозування Прозака (антидепресивний засiб), а дефект гену СУР206.
Отже, врахування ролi цитохрому Р 450 у метаболiзмi лiкiв, допомагаСФ передбачити наслiдки взаСФмодiСЧ препаратiв у. кожнiй конкретнiй ситуацiСЧ та пояснити вiдповiдь пацiСФнта на обраний дозовий режим терапiСЧ. Звичайно, поки що дiагностика iзоформ ферментiв ще не доступна широкому колу лiкарiв, але в недалекому майбутньому таке дослiдження стане нормою, що допоможе iдентифiкувати осiб за можливим ризиком несприятливих подiй.
6. Вплив полiмормiзму окремих ферментiв родини CYP450 на медикаментозне лiкування
CYP1A1 СФ найбiльш важливим у продукцiСЧ потенцiйно канцерогенних рiзновидiв вiд PAHS. Присутнiсть високих рiвнiв таких iзоформ часто зустрiчаСФться в тканинах уражених пухлинами, як наприклад, рак легень чи молочних залоз. Фермент еволюцiонував як захист проти молекул подiбних РАН, активiзуючи СЧх в епоксидах або iнших реактивних рiзновидах, якi потiм конюгуються у II фазi до неактивних форм, що елiмiнуються.
Описано кiлька варiантiв мутацiСЧ цього CYP1A1. з якого CYP1 А1*2 i CYP1A1*3 СФ найбiльш вивченими. Вони вiдрiзняються тiльки на одну амiнокислоту вiд iнших форм i це робить СЧх сприйнятливими до iндукцiСЧ та формування бiльш реактивних форм, що у свою чергу, збiльшуСФ ризик раку. Це важко довести експериментально i потрiбно провести ще певнi дослiдження.
CYP2A6 Цей CYP вiдiграСФ токсикологiчну та ендогенну ролi в клiренсi ряду субстратiв, як наприклад, нiкотин. РД полiморфiзмiв з утворенням кiлькох iзоформ, з яких чотири мутанти функцiонально не активнi. Деякi не функцiональнi мутанти iснують в невеликий кiлькостi (<3%) серед СФвропейцiв, хоча одна специфiчна мутацiя знайдена майже у 20% в китайськiй популяцiСЧ та у 5% - в японськiй. Клiнiчно значимий полiморфiзм спостерiгаСФться, якщо PAF (фактор формування) антагонiст SM-12502 стане широко використовуватися, оскiльки цей агент виключно 2А6.
CYP2D6 Його ген знаходиться на 22 хромосомi, i здаСФться, що цей CYP не маСФ життСФвоСЧ ендогенноСЧ функцiСЧ. Вiн не non-inducible, але було вiдмiчено в 1970-х, що детоксикацiя деяких (зараз застарiлi) препаратiв (sparteine i debrisoquine), буде дуже уповiльненою у малого вiдсотку СФвропейцiв. Фермент досi ще iнодi називають дебрiзохiнгiдроксилаза або спартеСЧн/дебрiзохiн гiдроксилаза. Подальше дослiдження показало, що 2D6 пiдлягаСФ рiзноманiтним дефектам, якi включають делецiю одного нуклеотиду, як в SNPs або двох делецiю двох нуклеотидiв, чи навiть повну вiдсутнiсть гену, коли фермент 2D6 не синтезуСФться взагалi. Якщо пацiСФнт гомозиготний для будь-якоСЧ з цих мутацiй, то вiн повiльний метаболiзатор ферменту CYP2D6. Частота гомозигот або повiльний метаболiзаторiв варiюСФ залежно вiд раси - близько 3-10% СФвропейцiв, 4% Afro-Caribbeans i менш 1% азiатiв. Потенцiйно, в РДвропi, могло бути бiльш нiж 30 мiльйонiв повiльних метаболiзаторiв i можливо 10-15 мiльйонiв в США. Нормальнi, або тАЬwild typeтАЭ iндивiдууми для цього гена СФ екстенсивними метаболiзаторами. Вiдомо, що у гетерозиготи спостерiгаСФться деяке зменшення активностi ферменту. Описано багаторазовi копiСЧ 2D6 гена, що може приводити аж до 13 копiй ферменту замiсть одного. Цi iндивiдууми вiдомi як над швидкi метаболiзатори i вимагають застосування надвисоких доз препаратiв, нiж особи з нормальним тАЬwild typeтАЭ i, можливо, у 20 разiв бiльшi, нiж у повiльних метаболiзаторiв. Цi ultrarapid метаболiзатори виявляють в Арабськiй популяцiСЧ та у в пiвнiчно-схiднiй Африцi. Можливо, це СФ природною вiдповiддю на особливостi дiСФти, з наявнiстю продуктiв з певними токсинами, що зустрiчаються у цiй зонi. Зрозумiло, що у повiльних метаболiзаторiв можна очiкувати масу побiчних реакцiй при прийомi лiкiв.
CYP2D6 i антипсихотики. Нiбито проблем у хворих на недостатньо, але, що контролюють симптоми, добре вiдомi великою кiлькiстю побiчних ефектiв. Серед найважчих - tardive дискiнезiСЧ (Tds), мимовiльн рухи губ, мязiв, рук i нiг, якi зявляються першого року лiкування. Tds - частина розладiв, вiдомих як тАЮпiрамiдальнi ефекти". Через 10 рокiв у нiж половини пацiСФнтiв на антипсихотиках розвиваСФться Tds. Причини Tds i дискiнезiй все ще не яснi, але вони могли бути спорiдненi з неврологiчним пошкодженням, викликаним i/або СЧх метаболiтами. Tds може без, хоча роблять СЧх значно частiше. Хворi на полiморфiзм CYP2D6 бiльше до симптомiв TD, особливо якщо гетерозиготи. Це iлюструСФ часткову повязану з гетерозиготним генотипом. Рiшення - замiна iв на препарати, якi менш повязанi з 2D6. як наприклад, респерiдон.
Трициклiчнi антидепресанти (ТЦА). Цi були основними в лiкуваннi депресiСЧ селективних iнгiбiторiв зворотнього захвату серотонiну (SSRIs) i нових похiдних, як наприклад, мiртазапiн. Вони ефективнi пiсля вживання протягом тривалого перiоду (шести тижнiв або бiльше) та мають атропiноподiбнi побi