Роль генетичного полiморфiзму цитохрому Р450 у ефективностi медикаментозного лiкування
Информация - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие материалы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
?нi ефекти (сухiсть, закрепи, i т.п.). Якщо пацiСФнт не давав вiдповiдь на, то дозу збiльшували. Але ТЦА мають вузький терапевтичний iндекс, що часто приво до побiчних реакцiй. У повiльних метаболiзаторiв типова подвiйна проблема високоСЧ частоти атропiно-подiбних побiчних ефектiв у поСФднаннi з вужчим терапевтичним iндексом та, як наслiдок, iз ризиком смертi вiд незначного передозування.
Бета-блокатори. Уповiльнення клiренсу бета-блокаторiв, як наприклад тiмололу, пропранололу та метопрололу, може акцентувати значно СЧх побiчнi ефекти, якi включають бронхоспазм, розлади серцевоСЧ дiяльностi, головнi болi, сексуальна дисфункцiя, кошмари, депресiю, проблеми з метаболiзмом глюкози i загальною втомою.
СРЖЗЗС. Метаболiзм СРЖЗЗС складний, оскiльки вони одночасно екстенсивно окислюються, та активно перешкоджають синтезу CYP2D6. Citalopram метаболiзуСФться 2D6 до деметильованих похiдних за участi 2С19. Fluoxetine перетворюСФться N-деметилюванням за допомогою ферментiв до норфлуоксетину, який необоротно iнгiбуСФ 2D6. Полiморфiзм 2D6 впливаСФ на Citalopram i fluoxetine на багато бiльш, нiж paroxetine, який метаболiзуСФться 2D6 в низьких концентрацiях, але СФ iнгiбiтором у вищих концентрацiях. Fluvoxamine i sertraline не залежнi вiд 2D6, хоча sertraline може перешкоджати ферменту in vivo. КомбiнацiСЧ С133С i ТЦА можуть викликати серйозне накопичення лiкiв у тАЬwild typeтАЭ iндивiдуумах, особливо у осiб схильних до полiморфiзму.
Антиаритмiки. ФлекаСЧнiд, мексилетин та енкаСЧнiд мають могу вплив на серце електрофiзiологiю i вони чутливi до дозування. Так, 2D6 у повiльних метаболiзаторiв призводить до ризику високоСЧ концентрацiй цих агентiв, що збiльшують аритмiСЧ замiсть СЧх купування.
ОпiоСЧднi анальгетики. Вони включають кодеСЧн, фентанiл, мепередiн, пропоксiфен i петiдiн. КодеСЧн - пролiки, оскiльки СФ метильованою версiСФю морфiю i повинно бути О-деметилювання 2D6, щоб звiльнити морфiй, який СФ анальгетиком. Отже, у повiльних метаболiзаторiв кодеСЧн матиме ефективнiсть. Оксiкодон зазвичай перетворюСФться на оксiморфон частково за допомогою 2D6 i ефективнiсть цього препарату також знижуСФться у повiльних метаболiзаторiв. Трамадол набагато менш токсичний, нiж морфiй, i у процесi О-деметилювання перетворюСФться на активний метаболiт, що маСФ ефекти опiатiв. Фентанiл - надзвичайно сильний опiат, який метаболiзуСФться N-деалкiлуванням ЗА4 i 2D6 до норфентанiлу та iнших метаболiтiв. Повiльнi метаболiзатори мають ризик зростання кiлькостi побiчних ефектi при прийомi опiатiв у вiдносно низьких дозах.
РЖншi препарати. Венлафаксiн - iнгiбiтор зворотнього захоплення серотонiну- та норадреналiну i часто виступаСФ препаратом другоСЧ лiнiСЧ у лiкуваннi депресiй пiсля вiдсутностi ефекту вiд С133С. Вiн набагато безпечнiший, нiж ТЦА, оскiльки не СФ токсичним, немаСФ холiнергiчних ефектiв як ТЦА. На жаль, при першому застосуваннi венлафаксину очiкувана ефективнiсть не була вражаючою, а побiчнi ефекти були високi (неспокiй i нудота). Це, можливо, проявилось тому, що препарат зазвичай використовували при неефективностi СРЖЗЗС флуоксетину, який СФ могутнiм 2D6 через його метаболiт норфлуоксетин. Цей ефект зберiгаСФться кiлька тижнiв, i це приводить до двома шляхами з утворенням активних метаболiтiв О- деметил вейлафаксину (ODV) i N-деметилвенлафаксину (NDV). СРЖЗЗС можливо, впливали на ефективнiсть фвенлафаксину, уповiльнюючи його клiренс та збiльшуючи побiчнi ефекти. Це свiдчить, що довший тАЮwashout" перiод потрiбний пiсля прийому СРЖЗЗС перед тим як призначити венлафаксiн. Тразодон, iнший не трициклiчний антидепресант або СРЖЗЗС альтернативний антидепресант, також метаболiзуеться 2D6, хоча ще не ясно, яких ефектiв очiкувати у повiльних метаболiзаторiв.
CYP2C8 Значення полiморфiзму CYP2C8 все ще не зясовано, хоча представлена iнформацiя щодо метаболiзм протипухлинного препарату таксол. Певно 20% СФвропейцiв мають гетерозиготнi форми за SNPs. Поки що було iдентифiковано пять полiморфних форм CYP2C8*I-5. CYP2C8*3 i можливо *4 у СФвропейцiв, якi певно мають проблеми при метаболiзмi таксолу та арахiдоновоСЧ кислоти, хоча пiзнiшi спостереження свiдчать, що цей полiморфiзм клiнiчно не iстотний. Даний факт свiдчить про необхiднiсть вивчення полiморфiзму CYP2C8.
CYP2C9 Цей фермент iнтенсивно вивчався i вiн головний фермент метаболiзму ряду, як наприклад нестероСЧднi протизапальнi препарати (дiклофенак, iбупрофен, напроксен), гiпоглiкемiчнi препарати похiднi сульфосечовини, як наприклад, толбутамiд та глiпiзiд, блокатори рецепторiв ангiотензину II лозартан та iрбесартан i ряд iнших сульфонамiди, амiтриптiлiн, СРЖЗЗС, фенiтоСЧн, тамоксифен i s-варфарин). знаходиться на 10 хромосомi i пiдлягаСФ полiморфiзму, який вiдносно рiдко спостерiгаСФться у СФвропейцiв, близько 1-3%. Полiморфiз у жителiв Сходу набагато нижчий, близько 0.5%, хоча у гонконзькiй популяцiСЧ вища. Варфарин метаболiзуеться 2С9 до неактивного 7-гiдрокси похiдного i у повiльний метаболiзаторiв може накопичуватися у нормальнiй дозi та призводити до надмiрноСЧ антикоагуляцiСЧ. Проте, клiнiчно, у пацiСФнтiв контролюють згортальну здатнiсть кровi (INR 1.5-3) та титрують дозу препарату. У деяких iндивiдуумi доза у пiвмiлiграму може повнiстю протидiяти згортанню кровi, що менше нiж у 10 разiв у звичайнiй ситуацiСЧ. Проблеми, можуть зявилися у початковiй стадiСЧ терапiСЧ, коли надмiрна антикоагуляцiя зявляСФться при досить низькiй дозi i вимагаСФ певного досвiду. Клiнiчне значеня 2С9 полiморфiзму, можливо, СФ досить рiдкою проблемою, порiвняно з тим же 2D6. Але все-таки, низька активнiсть 2С9, можливо, потенцiйно впливаСФ бiльш нiж на пiвмiльйона жителiв тiл