Роль генетичного полiморфiзму цитохрому Р450 у ефективностi медикаментозного лiкування
Информация - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие материалы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
ьки у ВеликобританiСЧ.
CYP2C19 Полiморфiзм CYP (хромосома 10) був виявлений у серединi 1990-х, вiн метаболiзуСФ значну кiлькiсть фенiтоСЧн, S-mephenytoin, i деякi барбiтурати, бензодiазепiни, циталопрам, циклофосфамiл, iндометацин, лансопразол, омепразол, прiмiдон, R-варфарин, прогуанiл, пропранолол, нелфiнвiр. кломiпрамiн. Частота полiморфiзму низька у СФвропейцiв (3-5%), афро-карiбський регiон (2-5%), але набагато частiше у жителiв Сходу (15- 20%). Двi мутацiСЧ спостерiгаються у 99% азiатiв - повiльних метаболiзаторiв, але у 90% СФвропейцiв, також вiдмiчаються iншi генетичнi дефекти. Знову, мутацiСЧ - SNPs.
CYP3A CYP3A (хромосома 7) повязаний метаболiзм половини всiх, iнтенсивнi зусилля були направленi на вивчення особливостей метаболiзму CYP3A. Останнiй СФ реактивним до всiх iндукторiв та, що людину. CYP3A метаболiзм лiкiв СФ здебiльшого сумою CYP3A4 та ЗА5 iзоформ, хоча CYP3A7 i CYP3A43 (дуже низький) також вiдiграють певну роль. У wild- type iндивiдуумах спiввiдношення мiж обома варiантами, як головний CYPs, може скласти близько 50:50.
Щодо CYP3A4, вiн добре зберiгаСФ стiйкiсть до мутацiй - хоча виявляСФться >1% iзоформ. PXR звязуючi елементи у регуляторнiй дiлянцi гену не мають вираженоСЧ мiнливостi, хоча СФ дефектi у промоутера CYP3A4 в деяких iндивiдуумiв, якi мають iзоформу CYP3A4*1B, що зменшуСФ активнiсть CYP у вiдповiдь на гормони. Передбачають, що це приводить до збiльшення гормонального рiвню i, можливо, спричиняСФ новоутворення, як наприклад, рак простати. Поки що це не доведено. РЖнший рiдкiснiшi варiанти CYP3A4 включають CYP3A4*2 i *3, також як i *4-6, виявленi у китайцiв. Ймовiрно, що ще деякi варiацiСЧ CYP3A4 будуть виявленi у популяцiях у майбутньому.
Поки що передбачаСФться, що ЗА4 не маСФ вираженого полiморфiзму, а CYP3A5, певним чином, маСФ. CYP3A5*1 - функцiональна версiя, поки СФдиний полiморфний нуклеотид викликаСФ неправильне зчитування гена CYP3A5, що приводить до утворення скороченого i каталiтично неадекватного CYP3A4*3. CYP3A5 вiдсутнiй або нефункцiонуючий приблизно в 70% СФвропейцiв, але тiльки в 40% Afro-Caribbeans. Хоча, якщо поглянути радикально, клiнiчний ефект не був повнiстю зрозумiлий i, можливо, не настiльки великий починаючи з CYP3A4 i ЗА5, проте здаСФться дуже подiбний. Звичайно з антипсихотиками подiбно до галоперидолу СФ маленька рiзниця у метаболiзму CYP3A4 i ЗА5 особливо при наявностi iнгiбiторiв. Схильнiсть до новоутворень, повязаних з метаболiзмом гормонiв, ймовiрно повязують з полiморфiзмом в СУРЗА5. як наприклад, *3 варiант, замiсть СУРЗА4.
РЖншi попiморфiзми СУР
РД данi, що СУР2В6 (хромосома 19) полiморфний: вiн впливаСФ на близько 3-4% СФвропейцiв. Вiдомо, що цей СУР метаболiзуСФ вiдносно невелику кiлькiсть лiкiв, яка включаСФ фенобарбiтал, бупропiон, циклофосфамiд, метадон, iфосфамiд.
Висновки
Фармакокiнетика i фармакодинамика лiкарських засобiв (ЛС) вiдрiзняСФться в рiзних людей. Це звязано з рiзними процесами в органiзмi: з харчуванням, вiком, рiзними захворюваннями, генетичною особливiстю пацiСФнтiв. Змiни в генах бiлкiв-транспортерiв, ферментiв, рецепторiв i т.д. можуть приводити до змiни фармакологiчноСЧ вiдповiдi. Такi змiни можуть передаватися з поколiння в поколiння, поширюватися в популяцiСЧ. Генетичний полiморфiзм характерний i для ферментiв цитохрома Р-450.
Вивченi 30 рiзних форм ферменту P450 (CYP450) людини.
Отриманi данi дозволяють припускати, що бiля половини з ферментiв Р450 вiдповiдально за окислювання субстратiв з навколишнього середовища, а саме 1А2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е6, 3А4. CYP2D6 втягнутi у реакцiСЧ окислювання близько 30 рiзних лiкiв, таких як бета-адренергики, антиаритмiки, психотропнi, антидiабетичнi лiки. РЖнформацiя про каталiтичну активнiсть i рiвень експресiСЧ рiзних ферментiв у печiнцi i кишечнику свiдчить про важливу роль CYP3A4 у метаболiзмi багатьох екзогенних субстратiв. Цей фермент вносить основний вклад в окислювання принаймнi 50 лiкарських речовин, таких як блокатори кальцiСФвих каналiв, iмуносупресанты, седативнi, психотропнi, антигiстамiннi препарати, антибiотики i стероСЧднi форми. Генетичний полiморфiзм вивчений як мiнiмум для 4 ферментiв Р450 (1А1,2А6, 2С19, 2D6), менш явнi свiдчення полiморфiзму для Р450 (1А2, 2Е6). РЖ що цiкаво, дотепер не виявлено полiморфiзм по CYP3A4.
Експресiя мутантних аллелей може приводити до синтезу ферментiв зi змiненою активнiстю, що у свою чергу може бути причиною змiни швидкостi метаболiзму ксенобиотиков. У залежностi вiд СЧСЧ в популяцiСЧ видiляють наступнi групи: активнi метаболiзатори, що мають нормальний ген того чи iншого ферменту (до них належить бiльшiсть населення); повiльнi метаболiзатори носiСЧ мутацiй, що приводять або до синтезу дефектного ферменту, або взагалi до його вiдсутностi, результатом чого СФ чи зниження навiть неможливiсть метаболiзму якого-небудь ксенобiотика; швидкi метаболизатори - носiСЧ мутацiй гена, що приводять до синтезу ферменту з високою активнiстю.
Поширенiсть повiльних i швидких метаболiзаторов серед населення неоднакова. Найбiльшi розходження були виявленi мiж африканською й iншою популяцiями, iстотну рiзницю у швидкостi биотрансформации мають представники рiзних народiв АзiСЧ, причому як мiж собою, так i в порiвняннi з СФвропейцями.
Швидкiсть бiотрансформуючих процесiв в iндивiдуума визначають по активностi визначеного ферменту метаболiзму (метод фенотипування); по iдентифiкацiСЧ мутантних алелей ферментiв детоксикации ксенобiотикiв (метод генотипувания); шляхом сполучення цих методик.
В даний час генотипически iдентифiковано бiльш 1000 iзоферментiв цитохрома Р-450, розроблена СЧхня