Роль генетичного полiморфiзму цитохрому Р450 у ефективностi медикаментозного лiкування
Информация - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие материалы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
?ше вiд одного ферменту.
Так, пiковий рiвень у кровi симвастанину (виключно метаболiзуСФться CYP ЗА4) зростаСФ у кiлька разiв у повiльних метаболiзаторiв чи при поСФднаннi з сильним iнгiбiтором даного ферменту (наприклад, верапамiлом; нафазодоном), що пiдвищуСФ ризик розвитку його токсичностi - появам мiопатiСЧ та рабдомiолiзу.
Деякi лiки (трамадол, лозартан) СФ пролiками, якi перетворюються в активну фармакологiчну форму лише пiсля метаболiзму. При поСФднаннi СЧх з iндукторами CYP 450 виникаСФ надмiрний терапевтичний ефект чи навiть токсичний. Навпаки, iнгiбiтори CYP 450 в комбiнацiСЧ з пролiками чи у повiльний метаболiзаторiв спричинять утворення незначноСЧ кiлькостi активноСЧ речовини. Така ж ситуацiя може утворюватися при захворюваннях печiнки (гепатити, цирози), якщо загальна кiлькiсть цитохромiв в гепатоцитах зменшуСФться, тому призначати пролiки у цих хворих може бути недоцiльною.
Для бiльшостi iндукторiв спiльною характеристикою СФ здатнiсть розчинятися в лiпiдах при фiзiологiчних значеннях рН, крiм того, чим бiльше перiод напiввиведення (Т) субстрату, тим бiльше вiн дiСФ як iндуктор.
Процес iндукцiСЧ можна розглянути на прикладi фенобарбiталу - класичний iндуктор цитохрому Р 450. На тлi його застосування збiльшуСФться кiлькiсть мембран в ендоплазматичному ретикулумi гепатоцитiв та швидкiсть включення амiнокислот у бiлки, останнСФ сприяСФ пришвидшенню метаболiзму субстратiв та лiкiв у МОС. Загальна кiлькiсть цитохрому Р 450 може зрости у 25-50 разiв, причому реакцiя вiдбуваСФться дуже швидко - через 16 (максимум 44-48) годин.
Ферменти цитохрому Р450 вiдносяться до однiСФСЧ родини, якщо вони мають бiльше 40% подiбностi у послiдовностi амiнокислот, до однiСФСЧ пiдродини, - бiльше 55% подiбностi у послiдовностi амiнокислот.
Чисельнi iзоферменти СУР450 вiдрiзняються г Послiдовнiстю амiнокислот, специфiчнiстю по вiдношенню до субстратiв, чутливiстю до iндукторiв та iнгiбiторiв, наявнiстю генетичного полiморфiзму.
З чим повязано таке рiзнобарвя цитохромiв Р450? РЖснуСФ гiпотеза, що еволюцiйно цi гени виникли в процесi взаСФмодiСЧ тварин з рослинами. Для захисту вiд поСЧдання тваринами рослини почали виробляти стероСЧднi метаболiти - фiтоалексини, якi надали СЧм менш привабливого смаку та зробили СЧх важко засвоюваними. Тварини вiдповiли на це появою нових генiв цитохромiв Р450, якi знешкоджували фiтоалексини.
4. Субстрати, iнгiбiтори та iндуктори окремих представникiв родини CYP450
ФерментиСубстратиРЖнгiбiториРЖндукториCYP3A4Амiодарон, Аторвастатин, Карбамазепiн, Цизаприд, Кларiтромiцин, Циклоспорин, Дигiдропiрiдiновi антагонiсти кальцiю, Дiлтiазем, Еритромiцин, Естрогени, Ловастатин, РЖнгiбiтори
фосфодiестерази, Преднiзолон, Прогестерон, РЖнгiбiтори протеази, Хiнiдин, (R)-варфарiн, Рiфампiцин, Сiмвастатин, Тестостерон Ампренавiр, Циметидин, Кларiтромiцин, Дiлтiазем, Ефавiренц, Еритромiцин, Флуконазол, Флувоксамiн, Грейпфруктовий сiк, РЖтраконазол, Кетоконазол, Норфлоксацин, Рiтонавiр, Саквiнавiр, Верапамiл, ВорiконазолАмпренавiр, Барбiтурати, Карбамазепiн, Дексаметазон, Ефавiренц, ФенiтоСЧн, Пiоглiтазон, Рiфампiцин, Рiфабутiн, РiтонавiрСУР1А2КофеСЧн, Клозапiн, Галоперiдол, Оланзапiн, (R)-варфарiн, Пропранолол, Теофiлiн, Трициклiчнi антидепресанти, ЗiлеутонЦиметидин, Ципрофлоксацин, Кларитромiцин, Флувоксамiн, НорфлоксацинКапуста Брокколi, Брюссельська
капуста, Карбамазепiн, Мясо, смажене на грилi, Рiфампiцин, Рiтонавiр, ПалiнняСУР2С9Амiтриптiлiн, Дiклофенак, Флувастатин, РЖбупрофен, РЖрбесартан, Лозартан, Напроксен, Пiроксiкам, ФенiтоСЧн, (S)-варфарiн, ВальпроСФва кислотаФлуконазол, Флувастатин, Флувоксамiн, Омепразол, СульфометоксазолРiфампiцинСУР2С19Циталопрам, Дiазепам, РЖндометацин, Ланзопразол, Омепразол, Пантопразол, ФенiтоСЧн, ПропранололЦиметидин, Флуоксетин, Флувоксамiн, Кетоконазол, Ланзопразол, Омепразол, Тiклопiдин, ТопiраматКарбамазепiн, Преднiзон, РiфампiцинСУР2Б6Амфетамiн, КодеСЧн, Дезiпрамiн, Декстрометорфан, Флуоксетин, Галоперiдол, Ланзопразол, Метадон, Метопролол, Пароксетин, Пропранолол, Респерiдон, Тамоксiфен, ТрамадолЦиметидин, Флуоксетин, Флувоксамiн, Галоперiдол, Кетоконазол, Ланзопразол, Пароксетин, Хiнiдiн, Пробенiцид, Рiтонавiр, Сертралiн, Тербiнафiн, ТiклопiдiнДексаметазон, РiфампiцинСУР2В6Бупропiон, Ефавiренц, Метадон, Циклофосфамiд, РЖфосфамiдЕфавiренц, Рiтонавiр, Тiотепа, ТiклопiдiнФенобарбiтал, Рiфампiн
5. Методи дiагностики активностi ферментiв бiотрансформацiСЧ
Порозумiння важливостi генетичного полiморфiзму для забезпечення адекватноСЧ фармакотерапiСЧ вимагаСФ органiзацiйних засобiв, якi вiддзеркалюють прогрес науки в цьому напрямки. Тому генотиповi тестування запропоновано для клiнiчного випробування препаратiв. Нещодавно FDA затвердило тест систему для визначення метаболiзму лiкiв ферментами CYP 450. Amplichip CYP 450 тест СФ варiантами ДНК, що можуть виявити 29 рiзновидiв полiморфiзму CYP 2D6 i 2 варiанти полiморфiзму CYP 2С19, при використаннi зразкiв кровi людини. Дослiдження тАЮRoche Diagnostic" коштуСФ 500 $ та не покриваСФться страховими компанiями, тому на сьогоднi досi обговорюСФться доцiльнiсть СЧх використання.
Для визначення генотипу застосовують полiмеразну ланцюгову реакцiю та визначення Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs).
В рiзних тканинах вивчають експресiю рiзних генiв, що кодують вiдповiднi iзоферменти. Для визначенняфенотипу застосовують маркернi лiки (зонди) - типовi субстрати, метаболiти яких можна визначити в бiологiчних рiдинах (плазмi кровi, сечi, слинi),наприклад, бiохiмiчними