Роль генетичного полiморфiзму цитохрому Р450 у ефективностi медикаментозного лiкування
Информация - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие материалы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
?ня трамадолу. Це повязано з генетичним полiморфiзмом продукцiСЧ ферментiв. Певний ген кодуСФ певний фермент CYP 450. Кожна людина успадковуСФ по одному алелю вiд кожного з батькiв. Алелi отримали назву "wild type"- дикi, якi найчастiше зустрiчаються у загальнiй популяцiСЧ, та "variant"- мiнливi.
2. Генетичний полiморфiзм цитохромiв P450
На рiвнi генотипу видiляють нормальну незмiнений алель тАЬwild typeтАЭ, та змiнений внаслiдок мутацiСЧ тАЬvariant typeтАЭ. На рiвнi цiлiсного органiзму генотип проявляСФться фенотипом, що визначаються як генотип + зовнiшнСФ середовище = фенотип. Вплив зовнiшнiх факторiв може сприяти деякому вiдхиленню вiд генетичноСЧ активностi, що частiше не перевищуСФ 20-26%.
За швидкiстю активностi генотипiв визначають:
- люди-гомозиготи (носiСЧ WW) - називаються швидкими метаболiзаторами (extencive metabolizer, EM),
- гомозиготи, носiСЧ мутантного алелю (VV) повiльними метаболiзаторами (poor metabolizer, РМ),
- гетерозиготи (WV) - промiжними метаболiзаторами (intermediate metabolizer, РЖМ),
- носiСЧ двох i бiльше iдентичних генiв (дуплiкацiя, амплiфiкацiя генiв) - називаються ультрашвидкими метаболiзаторами (ultrarapid metabolizer, UM).
При низькiй швидкостi метаболiзму лiкiв основними ферментами може спостерiгатись його альтернативна утилiзацiя iншим ферментом. У деяких випадках це призводить до появи токсичних сполук.
Екстенсивнi (нормальнi) метаболiзатори отримали у спадок двi копiСЧ "wild type" алелей. Полiморфiзм вiдбуваСФться, коли "variant" алелi змiнюють один чи два "wild type" алелей. "Variant" алель зазвичай кодуСФ фермент CYP 450 з дефектними властивостями - знижена або вiдсутня активнiсть ферменту. Особи з двома копiями "variant" алелей СФ "poor" (повiльними) метаболiзаторами, з одним "wild type" та одним " variant" алелем мають уповiльнення ферментативноСЧ активностi. Крiм того, особи з багатократними (мульти) копiями "wild type" алелей мають надлишкову ферментативну активнiсть. Цей фенотип назвали "ultrarapid" метаболiзатори.
Полiморфiзм ферментiв CYP 450 вiдповiдальний за певнi особливостi при лiкуваннi пацiСФнтiв рiзних етнiчних груп. Наприклад, 7% осiб бiлоСЧ раси та 2-7% осiб негроСЧдноСЧ раси СФ повiльними метаболiзаторами препаратiв, залежних вiд активностi CYP 2D6. Один з 5 азiатiв СФ повiльним метаболiзатором лiкiв, залежних вiд CYP 2С19 (метаболiзуСФ фенiтоСЧн, фенобарбiтал, омепразол та iн.). Рiзниця у вiдповiдi на лiки серед етнiчних груп також може залежати вiд iнших ферментативних систем метаболiзму, переносникiв та рецепторiв.
3. Поняття лiкарськоСЧ взаСФмодiСЧ
Багато лiкарських взаСФмодiй СФ результатом змiни активностi ферментiв метаболiзму CYP 450. Неседативнi Н1-гiстамiноблокатори (терфенадин, астемiзол) та прокiнетик цизаприд були забороненi для продажу на фармацевтичному ринку США, оскiльки пригнiчення метаболiзму iнших препаратiв призводило до життСФво небезпечних порушень серцевого ритму. Блокатор кальцiСФвих каналiв мебефрадiл був заборонений у 1998 роцi, оскiльки виявився сильним iнгiбiтором ферментiв i призводив до зростання токсичностi кардiологiчних препаратiв.
Препарати взаСФмодiють з ферментами CYP 450 кiлькома шляхами:
- можуть метаболiзуватися лише одним ферментом з родини CYP 450 (наприклад, метопролол - CYP 2D6)
- кiлькома ферментами (наприклад, варфарин - CYP 1А2, CYP 2D6, CYP ЗА4).
РЖнгiбiтори блокують активнiсть одного чи бiльше ферментiв CYP 450. Ступiнь впливу iнгiбiтора залежить вiд дози та здатностi останнього звязуватися з вiдповiдним ферментом. Наприклад, сертралiн СФ помiрним iнгiбiтором CYP 2D6 у дозi 50 мг, при збiльшеннi дози до 200 мг переходить до категорiСЧ сильних iнгiбiторiв даного ферменту. РЖнгiбiцiя зазвичай проявляСФться одразу. На додачу, препарат може метаболiзуватися та одночасно пригнiчувати активнiсть одного i того ж ферменту (наприклад, еритромiцин - CYP ЗА4) чи навпаки - може метаболiзуватися одним ферментом, а iнгiбувати iнший (наприклад, тербiнафiн). Препарати можуть бути поСФднаними в лiкарськiй практицi, щоб скористатися ефектом iнгiбСЧцiСЧ i, таким чином, пiдвищити активнiсть лiкування. Наприклад. Рiтонавiр (iнгiбiтор протеаз та сильний iнгiбiтор CYP ЗА4) поСФднують з лопiнавiром, щоб пiдвищити рiвень у плазмi кровi пацiСФнтiв з ВРЖЛ.
РЖндуктори CYP 450 активують систему ферментiв CYP 450 за рахунок збiльшення синтезу ферментiв. На вiдмiну вiд iнгiбiцiСЧ, зазвичай необхiдний деякий час для зростання активностi ферментiв, що синтезуються в МОС, який залежить вiд Т1/2 препарату-iндуктора. Зменшення концентрацiСЧ препаратiв, що метаболiзуються CYP 2С9, може вiдбуватися протягом 24 год, наприклад, пiсля iнiцiювання рiфампiцину, який СФ iндуктором з коротким ТЛ, однак на тлi фенобарбiталу, що маСФ довший Т1/2, iндукцiя вiдбуваСФться протягом тижня.
Аутоiндукцiя - препарат може метаболiзуватися тим же ферментом CYP 450, який сам i стимулюСФ. Карбамазепiн - сильний iндуктор, спочатку призначаСФться у низькiй дозi, а далi доза наростаСФ, оскiльки через певний час його Т; знижуСФться.
РЖнформацiя щодо впливу препаратiв на метаболiзм CYP 450 представлена в iнструкцiСЧ та на сайтi контролюючих органiзацiй (FDA), остання вимагаСФ подiбнi данi вiд виробникiв лiкiв, починаючи з 1997 року.
Стандартнi дози можуть викликати несприятливi реакцiСЧ, повязанi зi зростанням концентрацiСЧ лiкiв у кровi, якщо пацiСФнт повiльний "poor" метаболiзатор чи приймаСФ iнгiбiтор CYP 450 разом з основним лiкування. Несприятливi ефекти бiльш вiрогiднi, якщо препарат маСФ вузьке терапевтичне вiкно i його метаболiзм залежить л