Geum.ru

Оптимизация противотромботической терапии острого инфаркта миокарда 14. 00. 06 кардиология 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология

Вид материалаАвтореферат

Содержание


Частота реперфузии КА и летальность
Возможности тиенопиридинов при остром инфаркте миокарда
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6
^

Частота реперфузии КА и летальность


Показатель
Тромбовазим
Стрептокиназа
Р

Частота реперфузии КА (%)
59%
72%
нд

Время от начала введения тромболитика до реперфузии при эффективном тромболизисе (мин)
119±5,1
117±5,2
нд

Рецидивы ИМ (кол-во б-х)
11 (13%)
7 (8%)
нд

Летальность (кол-во б-х)
4 (4,7%)
9 (11%)
нд


При отсутствии признаков реперфузии КА после введения тромбовазима
7 пациентов дополнительно получили тромболизис другим тромболитиком (стрептокиназа или пуролаза). Еще 8 пациентам после неэффективного тромболизиса (7 после тромбовазима и 1 после стрептокиназы) было проведено экстренное стентирование инфаркт-связанной КА.

Частота рецидивов ИМ между группами достоверно не различалась и составила 11% (13 больных) и 7% (8 больных) в 1 и 2-й группах соответственно.

Летальность составила в 1-й группе 4,7% (4 больных) против 11,0%
(9 больных) во 2-й группе. Все погибшие в группе тромбовазима умерли в результате развития истинного кардиогенного шока.

В группе стрептокиназы причины летальных исходов: 5 – кардиогенный шок, 1 – фибрилляция желудочков, 2 – разрыв миокарда, 1 – геморрагический инсульт. При введении тромбовазима у 4 больных появились пирогенные реакции: температура тела повышалась до 38 ºС, сопровождалась ознобом, купировалась введением димедрола и реланиума (табл. 12). При введении СК таких реакций не отмечено, но была 1 аллергическая реакция в виде кожных высыпаний.


Таблица 12

Осложнения ТЛТ

Побочный эффект
тромбовазим
стрептокиназа

Пирогенные реакции
4
0

Аллергические реакции
0
1

Реперфузионные аритмии
2
1

Малые кровотечения
0
5

Гематурия
1
1

Тяжелые кровотечения
0
1 (геморрагический инсульт)

Тромбофлебит
3
0

Остановка введения
из-за снижения АД
2
6


В группе тромбовазима из геморрагических осложнений наблюдался только 1 случай микрогематурии, а в группе СК отмечены 5 «малых» геморрагических осложнений в виде подкожных гематом в местах инъекций гепарина,
1 микрогематурия и одно серьезное кровотечение в виде внутримозгового кровоизлияния, которое привело к смерти пациента.

Введение тромбовазима не приводило к существенному снижению АД, и всего у 2 пациентов потребовалось временное прекращение инфузии тромболитика из-за гипотонии против 6 таких больных в группе СК.

Показатели концентрации плазминогена и фибриногена крови в течение первых суток лечения в группе тромбовазима не изменились, тогда как в группе СК наблюдались закономерные снижения этих показателей (табл. 13).


Таблица 13

Динамика показателей гемостаза

Показатели
Тромбовазим
Стрептокиназа
р

Плазминоген (%)









– до ТЛТ
98,0±22,2
103,0
нд

– через 12 часов
106±24
50±19
р < 0,01

– через 24 часа
109±29
51±7
р < 0,01

Фибриноген (г/л)









– до ТЛТ
3,38±1,43
3,48±1,22
нд

– через 12 часов
3,20±1,17
1,69±1,05
р < 0,01

– через 24 часа
3,26±1,27
1,27±1,09
р < 0,01


Наиболее важным результатом проведенного клинического исследования следует считать тот факт, что в клинике подтвердился тромболитический эффект тромбовазима, который был обнаружен на доклинической стадии работы в эксперименте. Обнаружено, что в использованных дозах эффект тромбовазима носит дозозависимый характер: если в I–II фазах исследования при введении ударной дозы 800–1600 ЕД препарата частота реперфузии КА составила всего 32%, что надо рассматривать как эффект плацебо, то при введении 2000 ЕД эта частота возрастает до 59%. Хотя статистически значимого различия по частоте реперфузии КА между группами тромбовазима и стрептокиназы не получено, складывается впечатление, что тромболитическая активность тромбовазима уступает активности стрептокиназы, и это различие должно достигнуть достоверности при увеличении количества больных.

В отличие от стрептокиназы, тромбовазим не снижает уровень плазминогена, т.е. не является его активатором. Также подтверждены данные доклинических исследований, что тромбовазим не снижает значительно уровень общего фибриногена, т.е. он не обладает системным литическим действием. Поэтому его можно классифицировать как фибринспецифичный тромболитик. Эти особенности тромбовазима обусловливают то, что тромболизис тромбовазимом требует обязательного сочетания с гепаринотерапией для профилактики ретромбозов.

В экспериментальной части работы после введения тромбовазима у крыс обнаружено статистически значимое снижение концентрации фибриногена, а у больных инфарктом миокарда такого не обнаружено. Такое различие в результатах обусловлено, вероятно, разными дозами тромбовазима: если у крыс водилось 300 ЕД/кг, то у больных – только 60 ЕД/кг.

Т.к. тромбовазим не является активатором плазминогена, он не активирует и брадикинин-кининовую систему и в результате не снижает АД в отличие от других тромболитиков, особенно стрептокиназы.

Относительно невысокая летальность особенно в группе тромбовазима обусловлена тем, что в исследование не включались исходно наиболее тяжелые больные с кардиогенным шоком и старческого возраста. Проведенное стентирование КА у нескольких больных также, вероятно, способствовало снижению летальности. Нельзя исключить, что в какой-то степени на конечные точки могли повлиять другие эффекты тромбовазима: в экспериментальной части работы было обнаружено, что тромбовазим снижает агрегабельность эритроцитов, уменьшает вязкость плазмы и обладает выраженным противовоспалительным действием. Но это остается только предположением, т.к. протокол исследования не предполагал изучения этих эффектов.

Таким образом, проведенное исследование пока не позволяет рекомендовать использование тромбовазима в широкой клинической практике. Но подтвержденная тромболитическая активность тромбовазима у больных инфарктом миокарда и некоторые преимущества его перед стрептокиназой – прежде всего уменьшение опасности геморрагических осложнений и отсутствие аллергенности, что позволяет вводить его повторно – дают основание для продолжения исследований. Необходимо улучшать качество препарата для исключения пирогенных реакций, увеличивать его тромболитическую активность и на этом основании продолжать поиск наиболее эффективных доз и режима введения. Вероятно, потребуется дальнейшее увеличение ударной дозы. Согласно отчету «Изучение острой токсичности тромбовазима» максимально переносимой дозой при струйном введении является 330 ЕД/кг, что при массе пациента в 70 кг составляет 23100 ЕД. Т.е. использованные дозы в проведенном клиническом исследовании находятся только на нижней границе «терапевтического окна», и имеются большие возможности для повышения этой дозы.

^ Возможности тиенопиридинов при остром инфаркте миокарда

Оценка эффективности тиклопидина при ОИМ

Как видно из таблиц 14 и 15, в конце первых суток ОИМ показатели агрегатограммы между группами не различались. По-видимому, у больных острым артериальным тромбозом, которым является острый инфаркт миокарда, различие в эффективности применяемых препаратов в первые сутки заболевания проявиться не успевает. На 7-е сутки заболевания во 2-й группе по сравнению с l-й происходит достоверное уменьшение амплитуды агрегации при максимальной и оптимальной концентрациях индуктора и есть тенденция к увеличению индекса дезагрегации при максимальной концентрации индуктора: 44,25±14,92 против 13,74±6,64 (р = 0,006).


Таблица 14

Динамика амплитуды агрегации тромбоцитов (в %)

Группа
Аmax1
Amax7
Amax21
Aopt1
Aopt7
Aopt21
Amin1
Amin7
Amin21

1-я (n = 8)
18,59±3,04
26,88±2,4
24,94±7,95
3,25±0,92
7,37±1,16
4,00±1,07
1,05±0,32
1,71±0,53
1,39±0,51

2-я (n = 8)
21,12±4,56
9,28±1,96
4,21±1,54
2,94±0,96
1,79±0,85
0,33±0,01
1,17±0,52
0,79±0,36
0,06±0,3

3-я (n = 10)
19,4±2,12
6,5±1,43
6,7±1,44
2,67±0,27
1,5±1,5
0,94±0,44
0,3±0,0
0,0
0,0

Р 1-2



<0,001
<0,05



<0,05
<0,01






<0,05

Р 1-3



<0,01
<0,05



<0,01
<0,05



<0,01
<0,01


А – амплитуда агрегации: max – максимальная концентрация индуктора;

оpt – оптимальная концентрация индуктора;

мin – минимальная концентрация индуктора;
  1. – 1-е сутки ОИМ;

7 – 7-е сутки ОИМ;

21 – 21-е сутки ОИМ.

Таблица 15

Динамика индекса дезагрегации тромбоцитов (%)

Группа
1
7
21

1-я (n = 8)
29,76±13,2
13,74±6,6
35,28±10,9

2-я (n = 8)
12,9±8,99
44,2±14,9
56,4±13,3

3-я (n = 10)
45,2±12,25
84,5±5,6
78,3±5,58

Р 1-2



<0,01
<0,01

Р 1-3



<0,01
<0,05

Примечание: 1 – 1-е сутки ОИМ;

7 – 7-е сутки ОИМ;

21 – 21-е сутки ОИМ.


На 21-е сутки ОИМ во 2-й группе обнаружено достоверное уменьшение амплитуды агрегации при всех концентрациях индуктора. При этом у большинства больных, получавших тиклопидин, АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов отсутствовала полностью: при максимальной концентрации индуктора – у 2 из 8 (25%), при оптимальной – у 4 из 8 (50%), при минимальной – у 6 из 8 (75%). Оценить индекс дезагрегации в этот период во 2-й группе не представляется возможным. В 3-й группе также обнаружено достоверное снижение амплитуды агрегации по сравнению с 1-й группой при всех концентрациях индуктора на 7 и 21-е сутки ОИМ. При этом достоверного различия по этому показателю между 2 и 3-й группами не выявлено. Необходимо отметить, что при минимальной концентрации индуктора АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов в 3-й группе на 21-е сутки ОИМ не удалось получить ни у одного больного. Учитывая, что у многих больных, получавших тиклопидин, агрегации тромбоцитов не удалось достичь при оптимальной и минимальной концентрациях индуктора, начиная уже с 6-х суток заболевания, данные по дезагрегации при этих концентрациях АДФ не представляются. При максимальной концентрации индуктора обнаружено достоверное увеличение индекса дезагрегации тромбоцитов в 3-й группе по сравнению и с 1-й, и со 2-й группами на 7 и 21-е сутки заболевания.

Геморрагические осложнения наблюдались только в 3-й группе: у 3 больных были обширные подкожные гематомы и длительная кровоточивость в месте инъекций гепарина на передней брюшной стенке. Других геморрагических осложнений не наблюдалось, что объясняется, вероятно, строгим отбором больных в это исследование, исключением из их числа пациентов с повышенным риском развития кровотечений.

Рецидивов инфаркта миокарда, летальных исходов не было ни в одной группе. Эпизоды стенокардии на 21-е сутки заболевания сохранялись у 2 (22%) больных 1-й группы, у 3 (33%) больных 2-й группы и у 1 (10%) больного 3-й группы. Различие по этому показателю между группами недостоверно в связи с небольшим количеством обследованных больных. Аллергических реакций на прием тиклопидина не отмечено.

Таким образом, даже на небольшой выборке больных проявляется явное преимущество антиагpeгационного эффекта тиклопидина по сравнению с аспирином на 7 и 21-е сутки ОИМ по данным АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Но такой вывод основан на исследовании только АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, что не является корректным. Известно, что антиагрегационный эффект аспирина наиболее заметно проявляется при исследовании адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов. При использовании этой методики результаты могут быть противоположными. Поэтому целесообразнее будет констатировать, что тиклопидин может быть альтернативой аспирину при непереносимости последнего.

Комбинация тиклопидина и аспирина в наибольшей степени подавляет агрегацию тромбоцитов и усиливает дезагрегацию по сравнению с монотерапией этими препаратами, но ассоциируется с повышенным риском геморрагических осложнений. Учитывая большую роль агрегации тромбоцитов в патогенезе этого заболевания и уменьшение частоты постинфарктной стенокардии в 3-й группе, что может свидетельствовать о благоприятном влиянии комбинации тиклопидина и аспирина на коронарный кровоток, вполне возможно выделить ряд пациентов, которым такая комбинация будет показана.

Оценка эффективности клопидогрела при ОИМ

В первые сутки заболевания АДФ-индуцированная агрегация была в контрольной группе 26,3±3,5%, во 2-й группе – 24,3±5,3%, в 3-й группе – 16,2±4,3%, в 4-й группе – 7,6±1,6%, в 5-й группе – 7,8±1,6% (табл. 16). То есть уже в 1-е сутки заболевания АДФ-индуцированная агрегация была достоверно меньшей в группах с применением комбинированной антиагрегантой терапии (в 3, 4, 5-й) по сравнению с контрольной (р < 0,001). А также она была значимо ниже в 4 и 5-й группах по сравнению со 2-й группой (р < 0,001).

На 2-е сутки ОИМ также сохранялись достоверно меньшие показатели АДФ-индуцированной агрегации в 3 и 4-й группах по сравнению с контрольной (р = 0,003) и появились достоверные различия значений АДФ-индуцированной агрегации и во 2-й группе по сравнению с контрольной (р = 0,003). На 10-е сутки наблюдения по-прежнему сохранялись более низкие значения АДФ-индуцированной агрегации в группах комбинированной антитромботической терапии (в 3, 4, 5-й) по сравнению с контрольной, а также вновь появились достоверные отличия в этих же группах по сравнению со 2-й группой (р < 0,001). К 20-м суткам заболевания степень АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов была достоверно ниже во всех группах по сравнению с контрольной
(р = 0,002). Таким образом, на протяжении 20 суток наблюдения АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов была достоверно ниже в группах, где применялась комбинированная антиагрегантная терапия.


Таблица 16