«Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
| Вид материала | Автореферат |
- Фомин Михаил Владимирович ТоксиколОго-гигиеническая характеристика компонентов производства, 338.79kb.
- Гепатопротекторные свойства флавоноидов (фармакодинамика и перспективы клинического, 671.3kb.
- «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению, 743.14kb.
- «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению, 568.86kb.
- «Ставропольской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению, 531.55kb.
- «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению, 927.55kb.
- «Челябинская государственная медицинская академия федерального агентства по здравоохранению, 333.68kb.
- «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению, 975.58kb.
- «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению, 423.77kb.
- «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению, 545.1kb.
Клинико-метаболическая характеристика гепатитов различной этиологии у детей.
Изучены особенности преобразований метаболизма, структуры печени и клинических проявлений воспалительно-диффузных поражений органа у детей различного возраста, возникающих под влиянием токсикантов органического и неорганического происхождения. Под их воздействием происходит изменение энергетического обмена, вызванное нарастающими запросами организма. Различные патогенетические механизмы детерминируют формирование эндотоксикоза в условиях снижения метаболической защиты детского организма, что связано с разбалансированностью фаз биотрансформации ксенобиотиков. Результаты обследования детского контингента представлены тремя группами, отличающимися механизмами развития эндогенной интоксикации.
В первую группу вошли лекарственный гепатит, отравление грибами, механическая травма с продуктивно-реперфузионным механизмом ЭИ. В ответ на возрастающие энергетические потребности организма происходит мобилизация потенциала углеводного обмена и активация амилазы при неизменной активности ЛДГ. Причиной отсутствия мобилизации липидов становится неустойчивость пигментного обмена, обусловленная холестазом. Нарастает общий билирубин и его свободная фракция. Это происходит в результате нарушения структурной целостности биомембран гепатоцитов с изменением их проницаемости. О масштабности патологического процесса свидетельствует выраженность мезенхимально-воспалительных изменений с клиническим проявлением диспептического, болевого, астено-вегетативного синдромов и гепатомегалии. Нарастает ИИ в результате концентрации в крови ВНСММ и ОП - активных токсикантов. Однако, мобилизация защитных сил организма обеспечивает состояние субкомпенсации ЭИ.
На модели лекарственного гепатита, вызванного длительным приемом противосудорожного препарата депакин, показано его токсическое влияние на структуру и метаболизм печени, а также выявлены возможности метаболической защиты организма при использовании в лечебных и профилактических целях изучаемых гепатопротекторов. В результате интенсификации процессов перекисного окисления липидов возрастает концентрация первичных (ДК) и вторичных (ОШ) продуктов ПОЛ в печени соответственно до 1,37±0,03 опт.пл. и 24,5± 0,9 опт.пл., в плазме - 1,75±0,03 опт.пл. и 17,0±0,01 опт.пл.. Оксидативный стресс оказывае негативное влияние на обмен углеводов. Активность ЛДГ, стимулирующая гликолиз в печени, снижается до 64,0±1,3 мккат/л по сравнению с контролем - 373,9±30,06 мккат/л (Р=0,009), а активность ЛДГ, стимулирующая глюконеогенез, до 30,0±0,5мккат/л против 672,0±174,2мккат/л в контроле (Р=0,009).
Негативное влияние ПОЛ на структуру гепатобилиарной системы характеризовалось вакуолизацией цистерн ГрЭР, уплотнением матрикса митохондрий, признаками белковой дистрофии гепатоцитов с явлениями холестаза, возникающими на фоне застоя в кровеносных сосудах. Изменения метаболизма и состояния структуры печени детерминированы эндогенной интоксикацией в условиях повышения потенциальной способности к ПОЛ (соотношение I mах/SХЛ увеличивается до 0,47±0,04). К снижению компенсаторных возможностей АОЗ приводит дисбаланс между фазами биотрансформаци ксенобиотиков. У детей, страдающих ЛГ, содержание веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в эритроцитах значительно увеличено - до 34,8±1,8 усл.ед. (Р=0,04 по сравнению с нормой) с выходом за пределы клеточных структур. Отмечено стойкое повышение ВНСММ в плазме до 14,2±1,3 усл.ед. (Р=0,0007 по сравнению с нормативными данными) и в моче до 44,63+5.81 усл.ед. (Р=0,003 в сравнении с показателями нормы). Это диагностирует системный характер ЭИ. Содержание наиболее активных компонентов «эндогенного субстрата» - олигопептидов - повышено в эритроцитах до 0,339±0,034 усл.ед. и в плазме до 0,339±0,032 усл.ед., а также до 2,01±0,28 усл.ед., достоверно отличаясь от нормы (Р=0,009, Р=0,009, Р=0,04). Значительно увеличивается ИИ до 13,9б±1,74 (при норме 4,94±0,08, Р=0,003). В результате нарушения целостности цитомембран гепатоцитов и эритроцитов в крови нарастает содержание альбуминов до 58,8±1,4%, β-липопротеидов до 34,0±1,5 ед. (при норме 12-35 ед). Наличие телеангиоэктазий, незначительное увеличение размеров печени у большинства больных указывали на вовлеченность кровеносной системы в патологический процесс.
Доминирование реперфузионных механизмов эндотоксикоза определяет выраженность цитотоксического, болевого, астено-вегетативного синдромов, а также гепатомегалии. Метаболическая защита у больных ЛГ характеризовалась нарастанием активности Г-S-Т в эритроцитах до 2,32±0,37 мкмоль/мин·г (Р=0,003) и до 3,02±0.25 мкмоль/мин·г в плазме на фоне замедления уровня Т ½ антипирина до 20,85±1,б3 час. (Р=0,007 с показателями нормы), что диагностировало снижение компенсаторных возможностей системы детоксикации за счет разбалансированности фаз биотрансформации. В результате компенсаторно-приспособительных преобразований уменьшается активность клинического течения ЛГ у подавляющего большинства (в 90%) наблюдаемых детей.
При гепатите, вызванном отравлением грибами, метаболизм изменяется в результате нарушений пигментного обмена, обусловленных застойными явлениями желчи, концентрацией в крови общего билирубина (до 43,8±14,9 мкмоль/л) (его свободной фракции), формирующих обменно-реперфузионный механизм эндогенной интоксикации.
Умеренную активацию ПОЛ констатирует концентрация ДК до 0,12±0,02 опт.пл.. Увеличение содержания олигопептидов в эритроцитах до 0,44±0,02 усл.ед., в плазме до 0,48±0,02 усл.ед. и более отчетливое в моче — до 4,00,83 (Р=0,04) происходит в результате активации резорбционного и реперфузионного механизмов эндотоксикоза с увеличением ИИ до 11,27±2,62 (при норме 4,94±0,08, Р=0,04). Нарастающая активность аминотрансфераз приводит к повышению в системе кровотока содержания липопротеидов до 8,95±5,0 ммоль/л, альбуминов до 49,8±0,12%. Изменение проницаемости кровеносных сосудов подтверждается у большинства больных наличием телеангиоэктазий, пальмарной эритемы. Нарастание активности Г-S-Т в эритроцитах до 4,15±0,10 мкмоль/мин·г (Р=0,009), концентрация связанного билирубина до 17,2 ±5,3 мкмоль/л (Р=0,04), глюкозы до 6,8±1,9 ммоль/л, нейтрофильного лейкоцитоза детерминированы мобилизацией ресурсов на клеточном и тканевом уровнях. Результатом недостаточной эффективности метаболической защиты становится высокая и умеренная активность клинических проявлений данной формы гепатита с доминированием диспептического синдрома с первых дней заболевания. При моделировании в эксперименте травматического повреждения печени (резекция печени) выявлено снижение энергопотенциала гепатобилиарной системы, что приводит к развитию деструктивных изменений в паренхиме печени. На усиление внутриклеточной регенерации указывает увеличение количества двуядерных гепатоцитов. При посттравматическом гепатите у детей возрастает концентрация в крови общего белка до 80,34± 6,54 г/л с нарастанием фракции альбуминов до 61,2±4,9%, что обусловлено разрушением целостности гепатобилиарной системы. Уровень общего билирубина возрастает до 20,45± 0,5 мкмоль/л за счет его свободной фракции (до 7,0±0,5 мкмоль/л). Увеличение содержания СМП в эритроцитах до 36,64±3,26 усл.ед., а в плазме до 27,5±8,0 усл.ед. вызвано преобладанием резорбционного механизма ЭИ над реперфузионным и продуктивным. Компенсаторная реакция организма представлена повышением содержания мочевины до 8,67±0,54 ммоль/л, глюкозы до 6,51±0,02 ммоль/л, связанного билирубина до 18,31±3,37 мкмоль/л. У большинства больных детей формируется малоактивная форма посттравматического гепатита.
Метаболическая защита при травматическом гепатите в виде активации детоксицирующей функции печени, мобилизации углеводных источников энергии, усиления гуморального иммунитета повышает энергопотенциал гепатобилиарной системы с признаками репаративной регенерации.
Таким образом, формирование эндотоксикоза при лекарственном гепатите детерминировано продуктивно-реперфузионным механизмом, осуществляющим избыточное образование в печени свободных радикалов, которые поступают в системный кровоток. Доминируюшее положение в генезе эндотоксикоза при гепатите, вызванном отравлениями грибами, занимает перфузионный механизм. Каждый из механизмов обладает неодинаковой продуктивностью, на что указывает различная концентрация в крови ВНСММ и ОП. Максимально она представлена при укусах змей и умеренно - при отравлении грибами и ЛГ.
Метаболическая защита организма представлена усилением биотрансформации ксенобиотиков (АОЗ), повышением углеводного обмена, усилением обменных процессов, а также мобилизацией иммунитета. Оценивалась она по выраженности (высокая, умеренная, слабая) клинических проявлений диффузно-воспалительных поражений печени. Усиление фазы конъюгации при биотрансформации продуктов ПОЛ в сочетании с мобилизацией гуморального иммунитета и устойчивостью метаболизма позволяет достичь состояния субкомпенсации, обеспечивая минимальную активность патологического процесса при ЛГ. Усиление гликолиза и глюконеогенеза направлены на восстановление энергопотенциала гепатобилиарной системы, а также внутриклеточной регенерации, не достигающей, однако, выраженного репаративного эффекта.
Усиление обеих фаз биотрансформации в сочетании с усиленным образованием мочевины, повышением содержания в системном кровотоке глюкозы, гомеостазированием углеводного и жирового обменов в меньшей степени купируют продуктивно-реперфузионный механизм при гепатите, вызванном отравлением грибами, на что указывает умеренная активность патологического процесса в печени. Механизмы компенсации представлены сбалансированностью фаз биотрансформации, отражающей восстановление перекисного гомеостаза, повышенным расходом углеводов и мобилизацией потенциала компонентов системного кровотока и структуры печени.
Вторую группу воспалительных поражений печени составили хронические гепатиты, возникающие под действием различных видов антигенов. Для них характерно включение в энергообеспечение организма углеводного и жирового обменов на фоне понижения концентрации билирубина в крови, свидетельствующего о ликвидации застоя желчи в билиарном тракте. Выраженность мезенхимально-воспалительного синдрома способствует нарастанию гепатомегалии. Наличие застойных явлений в печени вследствие замедления линейного кровотока приводит к повышению проницаемости сосудов и увеличению содержания общего белка в крови. Высокая концентрация альбумина, являющегося акцептором ТГ, стимулирует жировой обмен и процессы липопероксидации, результатом чего становится увеличение в кровотоке токсикантов эндогенного происхождения (ВНСММ и ОП). Это указывает на развитие реперфузионно-резорбционного механизма ЭИ.
При анализе больных гепатитом В продолжительность клинической манифестации составляет в среднем 3-5 лет и определяется патогенностью штамма вируса. Проявления астено-вегетативного и диспептического синдромов на фоне пальмарной эритемы в виде «сосудистых звездочек» преобладали у детей с высокой и умеренной активностью ХГ. Значительная гепатомегалия с пальпацией ее края до 4-6см из подреберья достоверно чаще встречались при высоко- и умеренно активном гепатите по сравнению с группой малоактивного ХГ - до 2,5см из подреберья (Р=0,0009). Пальмарная эритема, проявления и интенсивность геморрагического синдрома достоверно чаще встречались у детей с высокоактивным ХГ, чем при малоактивном ХГ (Р=0,009 и Р=0,009). Данное положение подтверждает и уровень тимоловой пробы - при ХГВиУ возрастает до 7,97±0,25ед. по сравнению с ХГМ - 4,53±0,33ед. (Р=0,0007).
Нарушения функции печени отмечались при высокой и умеренной активности ХГ приводят к повышению уровня липопротеидов очень низкой плотности холестерина до 2,75±1,28 ммоль/л (при норме 0,26±1,04 ммоль/л). Существенное снижение восстановленной фракции глутатиона до 945,93±16,06 мкмоль/л (норма 1066,0±30,8 мкмоль/л, Р=0,0008) вызвано нарушением окислительно-восстановительных процессов вследствие гепатоцеллюлярной недостаточности: активность АлАТ нарастает до 2,53±0,14 ммоль/л, АсАТ — до 1,08 ммоль/л (Р=0,0009 по сравнению с ХГМ). С нарушением проницаемости клеточных мембран гепатоцитов связано увеличение содержания в крови альбуминов до 58,34±0,60%. Увеличение концентрации общего билирубина до 11,85±0,55мкмоль/л отражает затруднение оттока желчи.
На интенсификацию окислительных процессов при ХГМ указывает повышение в крови фракции восстановленного глутатиона до 1088,13±7,08 мкмоль/л при высоком содержании альбуминов – 58,59±0,50% и уменьшении альбумин-глобулинового коэффициента до 1,49±0,02. О нормализации оттока желчи из печени свидетельствует восстановление значений общего билирубина.
Представленные данные констатируют развитие в организме эндогенной интоксикации за счет формирования реперфузионно-резорбционного механизма ее реализации.
С повышением активности патологического процесса происходит мобилизация гуморального иммунитета с увеличением ЦИК в системном кровотоке, нарастанием фагоцитарной активности лейкоцитов, лизосомальной активности слюны. Отчетливее представлено гомеостазирование белкового обмена. На ограничение компенсаторных возможностей энергетического обмена указывает падение активности ЛДГ, стимулирующей гликолиз (2,67±0,80 нмоль НАД-Н/мин·мг белка (при норме 15,81±1,07 нмоль НАД-Н/мин·мг белка). Недостаточность метаболической защиты с развитием состояния декомпенсации у большинства больных детей (56% наблюдений) формирует высокую и умеренную активность хронического гепатита В.
По данным нашего исследования хроническим гепатитом С чаще страдают мальчики младшего возраста. Доминирующее положение в клинических проявлениях занимают астено-вегетативный и болевой синдромы, регистрируемые у большинства больных детей на фоне умеренного увеличения размеров печени (до 2,5см из под реберного края). К сдвигу в структуре метаболизма приводит увеличение содержания в крови холестерина до 5,87±1,8 ммоль/л, глюкозы до 5,53±0,59 мкмоль/л, более выражена концентрация β-липопротеидов - до 33,89±5,47 ед.. Отчетливее представлены изменения пигментного обмена, на что указывает повышение содержания общего билирубина до 20,47±3,71 мкмоль/л за счет обеих его фракций.
Нарастание эндотоксикоза у подавляющего большинства больных обусловлено продуктивно-реперфузионно-резорбционным механизмом. Повышение содержания ВНСММ в эритроцитах до 31‚45±1,04 усл.ед., в плазме до 17,46± 3,28 усл.ед. (Р=0,04 по сравнению с нормой) и в моче – 36,01±3,58 усл.ед. (Р=0,003 с показателями нормы) указывает на наличие избытка патогенных активных метаболитов, который формирует оксидативный стресс. Наиболее повышено содержание ОП в плазме до 0,332± 0,064 усл.ед. (Р=0,009), в меньшей степени в эритроцитах - 0,38±0,09 усл.ед. и в моче - 1,58±0,39 усл.ед.. В результате увеличения проницаемости клеточных мембран происходит элиминация токсикантов из печени в системный кровоток с последующей их резорбцией эритроцитами. Увеличение ИИ до 11,23± 1,86 (при норме 4,94±0,08, Р=0,009) указывает на катаболическую направленность обменных процессов вследствие нарастания свободных радикалов.
На фоне замедления уровня Т ½ антипирина (15,4±0,058 час. Р=0,0009 с нормой) отмечена мобилизация метаболической защиты организма в виде усиления активности Г-S-Т в эритроцитах до 2,46± 0,28 мкмоль/мин.г (Р=0,03) при норме 1,32±0,12 мкмоль/мин г, в плазме - до 5,53± 0,76 мкмоль/мин.г (при норме 1,07±0,10, Р=0,04) с активацией ЛДГ, стимулирующей гликолиз, и гомеостазированием преимущественно гуморального иммунитета. Об этом свидетельствует компенсаторное увеличение В-лимфоцитов до 27,4±1,3% (норма 17,30±1,20%), а также повышенное содержание IgА
- 5,36±3,12 г/л, 1gМ - 1,82±0,24 г/л, 1gG - 11,98±2,76 г/л. С увеличением продолжительности течения гепатита С его клиническая манифестация становится малоактивной.
Среди больных ЦМВ гепатитом по данным проведенного исследования преобладали мальчики первого года жизни. На фоне гепатомегалии, регистрируемой у всех больных, отсутствовали специфические для воспалительного поражения печени клинические синдромы. Сопоставление изменений в структуре метаболизма при врожденной и приобретенной формах ЦМВ гепатита выявлено более отчетливое изменение пигментного обмена при врожденной форме. На это указывает концентрация в крови общего билирубина до 51,6±31,9 мкмоль/л за счет обеих его фракций. Воспалительные изменения, регистрируемые по уровню тимоловой пробы, доминировали при приобретенной форме ЦМВ гепатита (3,91±1,26 ед. против 1,40±0,40ед.). Нарастание ИИ до 6,40±0,85 за счет концентрации в плазме ВНСММ и ОП констатирует доминирование реперфузионного механизма эндогенной интоксикации. Увеличение количества лимфоцитов до 75,8±2,7% на фоне повышения уровня связанного билирубина до 26,98±15,59 мкмоль/л при врожденной форме ЦМВ-инфекции отражает мобилизацию метаболической защиты. В итоге недостаточной мобилизации (снижение активности ФСД) активная форма ЦМВ гепатита выявлена в 59% наблюдений вследствие развития состояния декомпенсации.
Таким образом, группа хронических воспалительных поражений печени вирусной этиологией характеризуется продолжительностью течения и особенностями клинической манифестации. Это оказывает иное воздействие на структуру метаболизма и на мобилизацию метаболической защиты в условиях эндогенной интоксикации организма. Внедрение вируса стимулирует реперфузионно-резорбционный механизм. Связано это, в первую очередь, с нарушением пигментного обмена в результате развития холестаза. Нарастающая концентрация эндотоксинов, вызванная интенсификацией пероксидации липидов, сопровождается выходом их в системный кровоток, а изменение проницаемости цитомембран способствует поглощению их эритроцитами. В большей мере это свойственно гепатиту В с его рецидивирующим течением, обусловленным репликацией высоко патогенных штаммов вирусов ХГ. Мобилизация преимущественно гуморального звена иммунитета в сочетании с усилением детоксицирующей функции печени не всегда достигает эффективности. На состояние декомпенсации указывает высокая активность патологического процесса в печени, особенно выраженная при хроническом гепатите В.
В третью группу вошли поражения печени, вызванные укусами ядовитых змей, термической травмой, гипоксическим состоянием организма, характеризующиеся поражением нервной системы, кожных покровов, дыхательной и сердечно-сосудистой систем. В энергообеспечении организма задействованы ресурсы углеводного обмена (сохраняется гипергликемия, повышена активность ЛДГ). Понижение концентрации холестерина (гипохолестеринемия) вследствие гипоальбуминемии способствует развитию дегенеративных процессов с нарушением структурной целостности гепатоцитов. Дефицит кислорода при постгипоксическом гепатите стимулирует процессы пероксидации липидов, в большей степени у грудных детей. Увеличение содержания в эритроцитах ОП до 0,37± 0,16 усл.ед. и в плазме до 0,26±0.09 усл.ед. с ограничением их концентрации в моче до 1,09±0,07 усл.ед., отражающим затруднение элиминации токсикантов из организма, приводит к нарастанию ИИ до 11,78± 4,08. Изменение структурно-метаболического гомеостаза вызвано повышением концентрации свободного билирубина в крови у новорожденных до 70,3 ±21,3 мкмоль/л и в меньшей степени - до 51,9±12,9 мкмоль/л - у детей грудного возраста. Нарастание концентрации альбуминов в системе кровотока новорожденных до 57,6±1,7% и у грудных детей до 49,3± 2,7% расширяет спектр изменений структуры метаболизма вследствие гемолиза эритроцитов. Повышение содержания СМП в плазме новорожденных до 7,19±1,0 усл.ед. и у детей грудного возраста до 10,9±
2,3 усл.ед. отражает большую выраженность интоксикации у последних.
Близкие к исходным значениям содержание глюкозы и холестерина
характеризуют устойчивость энергетического обмена. Метаболическая защита представлена усилением активности Г-S-Т в эритроцитах до 2,21±0,13 мкмоль/минг при нарастании коэффициента сбалансированности фаз биотрансформации ксенобиотиов до 3,53±0,21. У новорожденных более заметно повышение содержания мочевины - до 10,92± 0,71 ммоль/л, указывающее на усиление детоксицирующей функции печени. Отчетливее представлено увеличение количества эритроцитов до 3,55±0,15х1012 и гемоглобина до 110,75±5,97 г/л. Результатом мобилизации потенциала метаболической защиты становится состояние субкомпенсации, определяющее умеренную выраженность патологического процесса в печени у половины обследованных больных.
В процессе моделирования гипобарической гипоксии на животных происходит снижение концентрации АТФ в ткани печени на 68% с развитием дистрофических
изменений в гепатобилиарной системе. Компенсаторное усиление гликолиза в условиях недостатка кислорода не восполняет ее энергопотенциал, несмотря на гомеостазирование энергетического обмена в печени.
Размеры площади кожных покровов, пораженной ожогом, оказывают влияние на структуру метаболизма за счет белкового и жирового обменов. Это выражается в снижении концентрации в крови общего белка до 61,7+3,7 г/л, фракции альбуминов до 32,9+0,2%, холестерина до 3,31+0,3 мкмоль/л при размере ожоговой травмы более 20% поверхности тела. Наряду с нарушениями белкового и жирового обменов, наблюдаются сдвиги и в пигментном обмене вследствие увеличения в крови фракции свободного (5,7+1,9 мкмоль/л) и связанного (5,2+1,8 мкмоль/л) билирубина. Отчетливое повышение содержания СМП в эритроцитах до 0,43+0,07 усл. ед. способствует развитию ЭИ. Меньшая концентрация СМП в плазме до 0,33+0,05 усл. ед. опредляется усилением резорбции эритроцитами токсических веществ, циркулирующих в системном кровотоке. Это способствует формированию резорбционно-реперфузионного механизма ЭИ, связанного с массивной продукцией эндотоксинов на пораженной поверхности тела, их поступлением в системный кровоток с последуюшей реабсорбцией эритроцитами. В результате массивного гемолиза эритроцитов их количество уменьшается до 3,56+0,13х 1012л, а содержание гемоглобина до 109,2± 4,59 г/л с развитием анемии. О нарушении проницаемости цитомембран свидетельствует снижение концентрации калия и натрия соответственно до 3,8+0,1 и 138,2+1,8 мкмоль/л. Этому сопутствовала умеренная гепатомегалия. Мобилизация метаболической защиты у больных детей с ожоговой травмой характеризуется повышением содержания в крови мочевины до 10,28± 2,59 мкмоль/л при большей ожоговой поверхности, глюкозы до 6,38±0,74 ммоль/л, фракции связанного билирубина до 5,19±1,78 мкмоль/л.
Укусы ядовитых змей увеличивают концентрацию ВНСММ в эритроцитах до 35,0±1,71 усл.ед. (Р=0,04), в плазме до 2З,З2±5.25 усл.ед. (Р=0,04) и в моче до 36,71±6,03 усл.ед. (Р=0,04 по сравнению с нормой). Это способствует нарастанию деструктивно-воспалительных изменений в печени, на что указывает повышение тимоловой пробы до 12,2±0,7 ед. (Р=0,0009), концентрации в крови общего билирубина до 27,0± 2,7 мкмоль/л (Р=0,04) с увеличением размеров печени более 3,5см у большинства (в 67% случаев) больных детей. Доминирование обменно-продуктивного механизма ЭИ сопряжено с выходом продуктов пероксидации в системный кровоток и их резорбцией с нарастанием содержания олигопептидов в эритроцитах до 0,20±0,03 усл.ед., в большей степени в плазме до 0,22±0,03 усл.ед. и в моче до 0,65±0,2 усл.ед. ( Р=0,04 с показателями нормы). Это выявляет наличие реперфузионного механизма ее развития, увеличивающего ИИ до 11,78±1,27 при норме 1,07±0,10 (Р=0,009). Метаболическая защита осуществляется за счет усиления активности Г-S-Т до 3,02±0,09 мкмоль/мин·г с восстановлением сбалансированности фаз биотрансформации ксенобиотиков, повышающей потенциал системы АОЗ. Это дополняется повышением концентрации в крови мочевины до 9,85± 1,6 ммоль/л, глюкозы до 10,03±4,62 ммоль/л с активацией ЛДГ и амилазы. Увеличивается количество лейкоцитов до 16,2З±2,90х109/л. Перечисленные преобразования обмена веществ уменьшают активность гепатита у двух третей больных детей и только у трети больных отмечена его высокая активность, клинически проявляющаяся развитием гепатомегалии и болевого синдрома.
Усиление перекисного окисления липидов при постгипоксическом гепатите способствует формированию оксидативного стресса в результате увеличения в крови концентрации ВНСММ и доминирования реперфузионного механизма эндотоксикоза. ЭИ, имеющая место при ожоговой травме и механическом повреждении печени, обусловлена обменно-продуктивным механизмом, особенно при увеличении площади ожоговой поверхности, что приводит к нарушению белкового обмена за счет масштабного гемолиза эритроцитов. При механическом повреждении печени определяющими детерминантами становятся сдвиги в пигментном обмене с развитием в паренхиме деструктивных изменений. Это подтверждается экспериментальными данными, полученными при моделировании механической травмы печени, и сопряжено с падением энергопотенциала гепатобилиарной системы. Уровень мобилизации защитных сил в рассматриваемой группе воспалительных поражений печени определяется состоянием детского организма. Отчетливее он представлен при гепатите гипоксического генеза в виде нарастания количества эритроцитов и гемоглобина с преобладающим участием системного кровотока, коагуляционные свойства крови при этом заметно изменялись в связи с нарушением белкового спектра.
Усиление детоксицирующей функции блокирует обменно-реперфузионный механизм ЭИ. У половины детей, страдающих постгипоксическим гепатитом, регистрируется слабая активность клинических проявлений, а у остальных - умеренная выраженость. При ожоговом генезе гепатита доминирует усиление детоксицирующей функции печени на фоне мобилизации гуморального иммунитета.
Сопоставление изменений структуры метаболизма при воспалительных поражениях печени различного генеза позволило выявить отличия в механизмах развития эндотоксикоза. В группе гепатитов, характеризующихся первичным поражением пищеварительной системы, доминирует обменно-продуктивный механизм, связанный с интенсификацией липопероксидации. Это приводит к нарушению перекисного гомеостаза печени, а затем и организма. При инфекционном поражении печени с системным нарушением перекисного гомеостаза доминирует реперфузионно-резорбционный механизм развития ЭИ. Отличительным признаком воспалительных поражений печени в третьей группе становится изначальная генерализация патологического процесса, обусловленная масштабным гемолизом эритроцитов.
На восстановление перекисного гомеостаза направлено увеличение антиоксидантов в системе АОЗ, потенциал которой в детском возрасте ограничен развившимся дисбалансом фаз биотрансформации ксенобиотиков. Отчетливее это представлено при развитии ожоговой болезни и менее отчетливо - при ЛГ. Компенсаторную функцию выполняют мобилизация углеводного обмена и гуморального иммунитета, особенно при хроническом инфекционном гепатите. Повышение энергопотенциала печени отчетливее представлено в первой и третьей группах.
Экспериментальное обоснование применения изучаемых лекарственных препаратов на различных моделях патологии печени.
Коррекция нарушений обмена веществ и структурного статуса гепатобилиарной системы выполнена на белых беспородных крысах с моделированием лекарственного поражения печени, гипербарической гипоксии, механической травмы. На 5 группах экспериментальных животных с лекарственным гепатитом, вызванным продолжительным приемом препарата депакин, проведено исследование механизма реализации коррегирующего воздействия ряда лекарственных средств (гепатопротекторов и гормоносодержащих), приводящих к исчезновению ЭИ. Ведущим компонентом данного механизма является блокирование начальных этапов процессов липопероксидации, являющихся основным источником образования оксидантов при нарушении перекисного гомеостаза. Отчетливее он выражен у преднизолона и препарата галстена. Повышается энергопотенциал гепатобилиарной системы за счет усиления процессов гликолиза и глюконеогенеза. Данный компонент в равной мере свойственен обеим группам изучаемых лекарственных веществ. Стимулирующее воздействие на белковый обмен и обмен нуклеотидов приводит к усилению процессов внутриклеточной регенерации гепатоцитов с восстановлением их структурной целостности. В большей степени этими качествами обладают гепатопротекторы галстена и урсосан, увеличивая количество НГ и снижая число ДГ. Восстановлению значений КНП способствует и экстракт свиных надпочечников.
Использование препарата гептрал в лечении ЛГ приводит к блокированию пусковых механизмов липопероксидации, снижая концентрацию в печени конечных продуктов ПОЛ до 32,0±1,5 опт.пл.. Гепатотропное действие данного препарата отражает нарастание содержания ДК в плазме до 1,87±0,05 опт.пл. Уменьшение в два раза соотношения I mах/SХЛ происходит за счет блокирования продуктивного механизма ЭИ в пораженном органе. Это приводит к ослаблению зависимости морфологического статуса печени от воздействия продуктов липопероксидации. Снижение соотношения Imах/SХЛ в печени до 15,82±1,75 и уменьшение концентрации SХЛ в плазме до 38,15± 0,61 имп/мин. ограничивают потенциальную способность к ПОЛ (3,23±0,12). Мобилизация механизмов системы АОЗ обеспечивает устойчивое состояние перекисного гомеостаза. Восстановление концентрации АТФ в ткани печени до 3,12±0,13 мкмоль/г, АДФ до 2,16± 0,18 мкмоль/г происходит в результате мобилизации глюконеогенеза с восстановлением углеводного и нуклеотидного обменов. Усиление влияния энергопотенциала на структуру гепатобилиарной системы характеризует коррегирующее воздействие данного гепатопротектора на продуктивный механизм развития эндотоксикоза с формированием состояния компенсации.
О стимуляции внутриклеточной регенерации свидетельствует увеличение количества двуядерных гепатоцитов до 15,6± 1,1‰, появление митозов (МИ=0,5±0,I%о), уменьшение числа гепатоцитов с одним ядрышком до 46,8± 1,4% с формированием зависимости количества НГ от содержания нуклеотидов, выраженности углеводного обмена (Таблица 1). Эти данные констатируют блокирование реперфузионного механизма ЭИ с восстановлением структурной целостности гепатобилиарной системы.
Таблица 1 Морфологические показатели клеточного состава паренхимы печени у животных с токсическим лекарственным гепатитом при использовании различных стимуляторов регенерации печени (M±m)
| Группа | НГ, у.е. | ДГ, у.е. | КНП | Двуяд., ‰ | Средний объем ядра, у.е. | Число ядер с одним ядрышком, % | Митозы, ‰ |
| I.Интактные | 15,91±0,44 | 3,89±0,12 | 4,11±0,15 | 20,33±0,34 | 0,27±0,002 | 88,70±1,07 | --- |
| ^ II.Токсический гепатит (депакин), n=5 | 10,71±0,21 | 6,03±0,09 | 1,80±0,05 | 15,74±2,53 | 0,33±0,01 | 63,21±3,88 | --- |
| ^ III.Депакин + преднизолон, n=7 | 12,83±0,43 P3-4=0,04 | 7,14±0,36 | 1,84±0,13 P3-5=0,0009 P3-4=0,0009 P3-8=0,0009 P3-6=0,0009 P3-7=0,0009 P1-3=0,0009 | 13,0±0,84 P3-8=0,0009 P3-9=0,0009 P3-7=0,009 P1-3=0,009 | 0,32±0,01 | 66,75±1,29 P3-5=0,0009 P3-6=0,0009 P3-9=0,009 P3-6=0,0009 P1-3=0,0009 P1-9=0,04 | 0,94±0,45 |
| ^ IV.Депакин + свиные надпочечники, n=8 | 14,25±0,44 P4-7=0,009 | 4,69±0,12 | 3,09±0,08 P4-5=0,009 P4-8=0,009 P4-2=0,0009 P4-9=0,0009 P4-1=0,0009 P4-7=0,009 | 15,31±0,76 P4-8=0,0009 P4-6=0,04 P4-1=0,009 P4-7=0,0009 | 0,35±0,01 P4-7=0,009 | 57,76±4,09 P4-5=0,04 P4-6=0,04 P4-1<0,001 P4-8=0,04 | 4,52±2,2 |
| ^ V.Депакин + гептрал, n=10 | 14,73±0,44 | 6,1±0,2 | 2,50±0,1 P5-8=0,009 P5-6=0,0009 P5-9=0,009 P5-2=0,009 P5-1=0,0009 | 15,6±1,1 P5-8=0,0009 P5-1=0,009 P5-7=0,0009 | 0,38±0,01 P5-8=0,0009 | 46,87±1,44 P5-6=0,0009 P5-9=0,009 P5-1=0,0009 P5-7=0,0009 | 0,5±0,1 P5-6=0,009 |
| ^ VI.Депакин + галстена, n=10 | 14,72±0,19 | 4,84±0,09 | 3,21±0,08 P6-9=0,0009 P6-2=0,0009 P6-7=0,0009 P6-7=0,0009 | 17,19±0,39 P6-1=0,0009 P6-7=0,0009 | 0,34±0,01 P6-7=0,0009 | 55,02±0,76 | 1,32±0,20 P6-3=0,0009 P6-5=0,0009 |
| ^ VII.Депакин + урсосан лечение,, n=11 | 13,0±0,11 P7-8=0,0009 | 4,90±0,11 P7-8=0,0009 | 2,68±0,05 P7-8=0,0009 | 23,75±0,24 P7-8=0,0009 | 0,30±0,01 P7-8=0,04 | 69,5±2,3 P7-8=0,009 | --- |
| ^ XIII.Урсосан профилактика, n=9 | 15,01±0,23 | 4,14±0,08 | 3,66±0,06 P8-7=0,009 P8-9-=0,0009 P8-2<0,001 P8-1<0,001 | 29,96±0,91 P8-6=0,0009 P8-9=0,0009 P8-2=0,04 P8-1=0,009 | 0,27±0,01 | 50,58±3,74 P8-1=0,001 | --- |
| ^ IX.Спонтанная обратимость | 11,58±0,28 | 6,31±0,08 | 1,92±0,05 | 15,74±2,53 | 0,34±0,02 | 59,95±2,20 | --- |