Новые подходы в комплексном лечении первичных злокачественных и метастатических опухолей центральной нервной системы 14. 00. 14 онкология
| Вид материала | Автореферат |
- Цитокины в современном комбинированном лечении некоторых злокачественных опухолей 14., 736.48kb.
- Запорожан В. Н., Голант М. Б., Хаит, 62.84kb.
- Способ лечения метастатических опухолей печени, 54.42kb.
- Косырев Владислав Юрьевич Радиочастотная термоаблация в комбинированном лечении злокачественных, 540.06kb.
- Методические рекомендации для студентов к практическим занятиям на кафедре патологической, 190.15kb.
- Физиология центральной нервной системы Цель дисциплины, 20.01kb.
- Учебно-методический комплекс по дисциплине «анатомия центральной нервной системы», 450.28kb.
- Учебно-методический комплекс дисциплины «анатомия центральной нервной системы» Специальности, 294.67kb.
- Патофизиология злокачественных опухолей. Канцерогенез, 581.73kb.
- Ультразвуковое исследование в комплексной лучевой диагностике злокачественных опухолей, 485.88kb.
На правах рукописи
Григоров Сергей Викторович
новые подходы в комплексном лечении
первичных злокачественных
и метастатических опухолей
центральной нервной системы
14.00.14 – онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
г. Ростов-на-Дону
2008 г.
Работа выполнена в федеральном государственном учреждении
«Ростовский научно-исследовательский онкологический институт федерального агентства по высокотехнологичной
медицинской помощи»
(директор института – академик РАН и РАМН, профессор Ю.С. Сидоренко)
^ Научный консультант: – академик РАН и РАМН,
профессор Ю.С.Сидоренко
Официальные оппоненты: – доктор медицинских наук,
профессор Г.К. Максимов
– доктор медицинских наук,
профессор ^ В.А. Еремин
– доктор медицинских наук,
профессор В.А. Балязин
Ведущая организация: – Волгоградский государственный
медицинский университет
Защита диссертации состоится «___» _______ 2008 г. в ___ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».
Автореферат разослан «____» _________ 2008 г.
Ученый секретарь совета по защите докторских и
кандидатских диссертаций, член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук, профессор ^ Г.А. Неродо
Общая характеристика работы
Актуальность темы исследования. Первичные опухоли центральной нервной системы (ЦНС) составляют 1,4% от всех злокачественных опухолей и 2,4% от онкологической летальности. Высокая летальность и инвалидизация больных, значительный социальный, экономический и моральный ущерб, который эта патология наносит обществу, вызывают вполне обоснованный интерес исследователей к организации медицинской помощи данным больным, к вопросам их реабилитации и социальной адаптации (Никифоров А.С. и соавт., 2004; Виноградов В.М., 2007; Ишматов Р.Ф., 2007; Jemal A., 2006).
Опухоли головного мозга встречаются практически в любом возрасте. Наибольшая доля заболевших приходится на возраст от 40 до 69 лет. Если средняя выживаемость больных с анапластическими астроцитомами составляет около 24 мес., то ситуация у пациентов с глиобластомами значительно хуже. Так, по оценкам разных авторов средняя продолжительность жизни больных этой группы редко превышает 12 мес. (Корытова Л.И., 2006; Балканов А.С., 2007; Jemal A., 2006).
Метастатическое поражение головного мозга (МПГМ), как финальная стадия развития общего опухолевого процесса, возникает у 25-50% всех онкобольных и ассоциируется с плохим прогнозом течения онкологического заболевания. Онкологические больные с МПГМ представляют собой один из самых тяжелых контингентов в системе онкологической службы (Сидоренко Ю.С., 2005; 2006; 2007). Статистические сведения о частоте метастатических опухолей головного мозга противоречивы и отличаются широким диапазоном, составляя, по данным крупных неврологических и нейрохирургических клиник, от 20 до 50% от общего числа всех опухолей головного мозга (Долгушин М.Б., 2004; Сидоренко Ю.С., 2005, 2006; Weinberg J.S. et al., 2001; Patchell R.A., 2006).
Аспекты лечения опухолей спинного мозга практически не обсуждаются в отечественной медицинской литературе. По статистике неврологических или нейрохирургических стационаров, частота опухолей спинного мозга в последнее время составляет 3-4% от всех опухолей ЦНС, и возросла она за счет улучшения диагностики и увеличения обращаемости в эти учреждения (Евзиков Г.Ю., 2006; Балканов А.С., 2007).
Лечение больных злокачественными опухолями центральной нервной системы – одна из сложных проблем нейроонкологии, что продиктовано, прежде всего, неоднородностью тканевого генеза и структурно-биологических свойств новообразований. Только хирургическое лечение является единственным жизнеспасающим и увеличивающим выживаемость нейроонкологических больных методом (Коновалов А.Н., 2005, 2006; Виноградов В.М., 2007; Михайлюк В.Г., 2007; Paul D.. Brown, 2007; Tiit Mathiesen, 2007).
Как правило, удаление множественных церебральных метастазов не производится ввиду травматичности вмешательства (Новик Ю.Е. и соавт., 2002; Штайн Е.С., 2007). Операция выполняется только с целью удаления угрожающего жизни метастаза, расположенного чаще всего в задней черепной ямке (Лошаков В.А. и соавт., 2004). В остальных случаях операционное пособие считается противопоказанным, а больные признаются инкурабельными (Карахан В.Б. и соавт., 2004, 2006; Штайн Е.С., 2007).
Целесообразность лучевой терапии в лечении больных со злокачественными внутримозговыми опухолями была показана в ряде проспективных клинических исследований (Корытова Л.И., 2006; Виноградов В.М., 2006, 2007; Liu Y., 2007; Sayin M., 2007). Анализ литературы свидетельствует, что ее результаты при нейроэктодермальных опухолях зависят от степени их злокачественности, распространенности процесса и радиочувствительности новообразования. Большинство авторов сходится во мнении о несомненной действенности лучевой терапии, но при этом отмечают непродолжительность клинического эффекта в большинстве наблюдений (Виноградов В.М., 2006, 2007). В связи с этим широко используется сочетание лучевого и химиотерапевтического лечения (Cairncross J.O., 2006; Stupp R., 2007; Adams M., 2007).
В химиотерапии внутричерепных злокачественных опухолей, как ни при одной другой локализации новообразований имеют значение пути и методы введения цитостатика (Короткевич Е.А., 2002; Сидоренко Ю.С., 2006, 2007; Benjamin R.K. et al., 2004; Newton H.B., 2006). Прежде всего, они определяются существованием гематоэнцефалического барьера как защитно-приспособи-тельного механизма, изолирующего мозг от многих токсических продуктов, нередко циркулирующих в кровеносном русле. Поэтому многие лечебные препараты не могут оказывать терапевтического воздействия на опухоль из-за их неспособности преодолеть этот барьер. Как следствие возникает необходимость вводить лечебные препараты в обход его, чтобы обеспечить адресное поступление их в ткани мозга и ликвор (Сидоренко Ю.С., 2006, 2007).
Биотерапия в лечении злокачественных опухолей головного и спинного мозга еще не нашла широкого применения в клинике и ограничивается только отдельными поисковыми исследованиями, результаты которых порой весьма противоречивы. Таких работ мало и посвящены они, в основном, различным методам иммунотерапии и вакцинотерапии опухолей центральной нервной системы (Козлов Ю. и соавт., 2006; Олюшин В.Е. и соавт., 2007) .
Все вышеперечисленное подчеркивает актуальность проблемы улучшения результатов лечения нейроонкобольных, а сложность решения поставленной задачи диктует выработку многоуровневой поликомпонентной аутобиохимиотерапии на принципе последовательного дифференцированного применения различных жидких аутобиосред, инкубированных с цитостатиками.
^ Цель исследования
Обосновать эффективность комплексного лечения первичных и метастатических опухолей головного и спинного мозга с применением местного, регионарного и системного аутобиотерапевтического воздействия на новообразование.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
Разработать показания и оценить результаты применения нетрадиционных методов химиотерапии у больных с первичными злокачественными и метастатическими опухолями головного мозга: интраоперационной местной интрацеребральной химиотерапии, интратекальной аутоликворохимиотерапии в комбинации с лучевой терапией и в монорежиме; аутоплазмохимиотерапии в адьювантном лечении. Оценить терапевтические возможности последовательного применения методов многоуровневой поликомпонентной аутобиохимиотерапии на различных этапах комплексного лечения.
- Оценить результаты применения полизонального хирургического вмешательства при мультифокальных первичных злокачественных и метастатических опухолях головного мозга.
- Определить показания и эффективность интратекальной аутоликворохимиотерапии у больных с опухолями спинного мозга.
- Исследовать влияние интратекальной химиотерапии на иммуный статус онкобольных, определить состояние биологической адаптации у больных на этапах комплексного лечения первичных злокачественных и метастатических опухолей головного мозга.
- Изучить фармакодинамику цитостатика в ликворе при местной интрацеребральной и интратекальной химиотерапии у больных с первичными злокачественными и метастатическими опухолями головного мозга, фации ликвора при интратекальной химиотерапии.
- Изучить динамику уровней белка и кальция в ликворе, реакции перекисного окисления липидов в крови онкобольных при различных методах химиотерапии как маркеров степени восстановления биологической адаптации организма больного.
^ Научная новизна исследования. На основании изучения большого клинического материала разработаны и внедрены новые методики комплексной многоуровневой поликомпонентной аутобиохимиотерапии у больных с первичными злокачественными и метастатическими опухолями головного мозга с последовательным применением методов биотерапии на естественных средах организма в адъювантных режимах («Способ лечения церебральных метастазов генерализованной меланомы кожи», патент РФ №2286146; «Способ лечения онкологических больных с метастатическим поражением головного мозга», патент РФ №2290974; «Способ лечения опухолей центральной нервной системы», приоритетная справка №2007118783 от 21.05.07 г.).
Разработан и внедрен нестандартный метод интратекальной аутоликворохимиотерапии в комбинации с циклофероном, включающий индивидуальный подбор доз цитостатиков («Способ определения эффективности лечения больных внутримозговыми злокачественными опухолями», патент РФ №2255745; «Способ определения эффективности химиотерапии больных злокачественными опухолями головного мозга», патент РФ №2271543; «Способ индивидуализации химиотерапии больных внутримозговыми злокачественными опухолями», патент РФ №2273474).
Разработаны и внедрены оригинальные методы интратекальной аутоликворохимиотерапии в монорежиме и комбинации с лучевой терапией у больных с первичными злокачественными и метастатическими опухолями головного мозга («Способ химиотерапии опухолей центральной нервной системы», патент РФ № 2253486; «Способ химиотерапии злокачественных опухолей центральной нервной системы», патент РФ № 2290202; «Способ химиолучевой терапии злокачественных менингиом головного мозга», патент РФ №2294740; «Способ химиолучевой терапии злокачественных глиальных опухолей головного мозга», патент РФ №2296567).
Разработан и внедрен новый метод местной интрацеребральной химиотерапии («Способ местной химиотерапии опухолей головного мозга», патент РФ №2284815).
Разработаны и внедрены нестандартные подходы хирургического лечения мультифокальных первичных и метастатических опухолей головного мозга («Способ хирургического лечения олигометастатического поражения головного мозга», приоритетная справка №2005140215 от 22.12.05 г.).
Разработана и внедрена новая методика адьювантной интратекальной аутоликворохимиотерапии с нидраном опухолей спинного мозга («Способ химиотерапии злокачественных опухолей спинного мозга», патент РФ №2280446).
^ Практическая значимость работы
На базе созданного отделения нейроонкологии, оказывающего специализированное (нейрохирургическое и консервативное) лечение при первичных злокачественных и метастатических новообразованиях головного и спинного мозга разработаны и внедрены оригинальные методики многоуровневой поликомпонентной аутобиохимиотерапии.
Обоснованы нестандартные подходы хирургического лечения мультифокальных первичных и метастатических опухолей головного мозга с интрацеребральной химиотерапией, а также новые методики комбинированного химиолучевого лечения пациентов с использованием интратекальной химиотерапии
Внедрение этих новаций в практическую деятельность позволило увеличить сроки безрецидивного периода и общую продолжительность жизни больных с сохранением ее качества, уменьшить срок пребывания больных в стационаре и снизило материальные затраты на лечение.
^ Основные положения, выносимые на защиту
- Дифференцированный подход к многоуровневому применению методов поликомпонентной химиотерапии на основе аутологичных естественных жидких сред организма в комбинации с лучевой терапией является высокоэффективным в лечении больных с первичными злокачественными и метастатическими опухолями головного и спинного мозга.
- Наличие двух и более церебральных опухолей, локализующихся в разных полушариях мозга и супра-субтенториально не является противопоказанием для выполнения краниотомии с симультанным их удалением для увеличения продолжительности жизни нейроонкологических больных с улучшением или сохранением ее качества.
- Мониторинг содержания белка и кальция в ликворе, фармакодинамики в последнем цитостатиков, а также нормализация иммунного статуса и перекисных процессов способствуют индивидуализации схем лечения и отражают восстановление биологической адаптации организма больного.
^ Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Разработанные методы лечения нейроонкологических больных внедрены в деятельность отделения нейроонкологии ФГУ «Ростовский научно-исследова-тельский онкологический институт Росмедтехнологий», на кафедрах онкологии Ростовского и Ставропольского госмедуниверситетов, факультета последипломного образования Ростовского государственного медицинского университета.
^ Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены и обсуждены на III Съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Минск, 2004); VI всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 2005); IV съезде нейрохирургов России. (Москва, 2006); IV съезде онкологов и радиологов СНГ (Баку, 2006 г.); Х Онкологическом Конгрессе (Москва, 2006); 3-й Российской конференции по фундаментальной онкологии (Санкт-Петербург, 2007); III Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, 2007).
Диссертация апробирована 29 ноября 2007 г. на заседании Ученого совета ФГУ «Ростовского научно-исследовательского онкологического института Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 32 научных работах, из них 23 – в изданиях рекомендованных ВАК.
^ Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 355 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала, методов исследования и лечения, 6 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 55 таблицами и 127 рисунками. Библиографический указатель состоит из 216 отечественных и 176 зарубежных источников.
^ Содержание работы
Характеристика материала, методов исследования и лечения
В основу исследования положены результаты лечения 452 больных злокачественными опухолями головного (430 чел.) и спинного мозга (22 чел.), при- чем пациенты основных групп, где применены комбинированные и комплексные схемы по оригинальным методикам, были госпитализированы в отделение нейроонкологии ФГУ «РНИОИ» в период с 2002 по 2007 гг.
В состав основных групп вошли 254 пациента, которым комплексное лечение проводилось по методикам, разработанным и применяемым в РНИОИ, в контрольные группы вошли 198 пациентов, лечение которых проводилось по стандартным методикам. Количественный состав групп наблюдения по различному объему лечения представлен в таблице 1.
Основные результаты исследований получены при изучении характера и итогов лечения больных с опухолями центральной нервной системы, госпитализированных в РНИОИ, клинику нейрохирургии РГМУ и специализированные отделения г. Ростова за 2000–2005 гг. Отдаленные результаты изучались по данным канцер-регистра и ЗАГСа.
Таблица 1
^ Количество и схемы лечения больных опухолями головного и спинного мозга
| Группы наблюдения, метод лечения | Основная группа | Контрольная группа |
| 1. Мультифокальное поражение головного мозга | Биокраниотомия, n=23 | – |
| 2. Местная интрацеребральная химиотерапия | Операция + интрацеребральная ХТ + ДГТ + адъювантная ХТ, n=32 | Операция + ДГТ + адъювантная ХТ, n=30 |
| 3. Комбинированная химиолучевая терапия | Операция + ДГТ + АЛХТ, n=41 | Операция + ДГТ, n=32 |
| 4. Интратекальная (регионарная) аутоликворохимиотерапия (АЛХТ) с цисплатином | Операция + АЛХТ + иммунотерапия, n=34 | Операция + АЛХТ, n=30 |
| 5. Регионарная и системная химиотерапия | Операция + АЛХТ + гормонотерапия + системная аутобиотерапия на фракциях крови, n=60 | Операция + системная химиотерапия, n=72 |
| 6. Системная химиотерапия | Операция + системная аутоплазмохимиотерапия, n=42 | Операция + системная химиотерапия, n=34 |
| 7. Комплексное лечение опухолей спинного мозга | Операция + АЛХТ + ДГТ, n=22 | – |
| Всего 452 | n=254 | n=198 |
В работу включены данные хирургического лечения онкологических больных с мультифокальным поражением головного мозга, когда по данным МРТ/РКТ-исследования определялось наличие более 1-го (до 3-х) церебральных очагов, располагавшихся в разных долях и полушариях мозга, а также супра- и субтенториально. Всего было выполнено 23 полизональных симультанных бикраниотомии.
Среди этих случаев больные по полу распределились следующим образом: мужчины – 17 (74%), женщины – 6 (26%). Средний возраст пациентов составил 35 лет. Учет локализации церебральных очагов показал, что в 11 случаях очаги располагались в разных полушариях большого мозга, у 7-ми – в одном полушарии, но в разных долях мозга (при невозможности их удаления из одного трепанационного окна), в 5-ти – в полушариях мозга и мозжечке.
При поступлении 6 (26%) больных находились в тяжелом состоянии, 4 (17%) – в среднетяжелом, 13 (57%) – в удовлетворительном. Тяжесть состояния была обусловлена гипертензионно-дислокационным синдромом.
При олигометастатическом поражении головного мозга размер метастатических церебральных очагов составлял 3–5 см в диаметре.
По типу выполненных операций конвекситальные бикраниотомии были выполнены 18-ти пациентам, а конвекситально-субокципитальные – 5-ти больным.
Объем оперативного вмешательства оценивался по методике НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко – все опухоли удалены радикально.
Хирургическое лечение при мультифокальном поражении головного мозга с симультанным (за одну операционную сессию) удалением нескольких очагов планировалось следующим образом. Вначале выполнялась более сложная в техническом плане краниотомия: при локализации опухоли в мозжечке первой производилась субокципитальная краниотомия.
Изучались результаты лечения 62 больных со злокачественными первичными и вторичными супратенториальными опухолями головного мозга в 2-х группах; основную составили 32 пациента, которым проводили местную интрацеребральную химиотерапию (МИХТ) доксорубицином (10 мг в гемостатической губке). Группу сравнения (контрольную) составили 30 больных, которым местная химиотерапия не проводилась. Распределение больных по нозологии приведено в таблице 2.
Таблица 2
^ Распределение больных по нозологии злокачественных новообразований
в исследуемых группах
| Группа | Первичные опухоли головного мозга абс. ч. (%) | Церебральные метастазы рака абс. ч. (%) | |
| злок. глиомы | злок. менингиомы | ||
| Основная (сМИХТ) n=32 | 15 (46,9) | 7 (21,9) | 10 (31,2) (РМЖ – 4, РЛ – 5, меланома – 1) |
| Контрольная (безМИХТ) n=30 | 16 (53,3) | 8 (26,7) | 6 (20,0) (РМЖ – 2, РЛ – 3, меланома – 1) |
| Всего n=62 | 31 (50) | 15 24,2) | 16 (25,8) (РМЖ – 5, РЛ – 9, меланома – 2) |
Средний возраст пациентов составил 53 года. Распространенность первичной опухоли ЦНС оценивали по классификации TNM (табл. 3).
Таблица 3