Патофизиология злокачественных опухолей. Канцерогенез

Проблема опухолевого роста является одной из центральных в современной медицине. Важность ее объясняется, во-первых, тем, что по данным Международного агентства по изучению рака (Лион, Франция) в 2000 году в мире было зарегистрировано 10 миллионов случаев заболевания злокачественными опухолями. Смертность от злокачественных опухолей стоит на втором месте в мире, уступая только смертности от сердечно - сосудистых заболеваний.

Во-вторых, опухолевый рост - это одно из самых загадочных явлений биологии и медицины. Свыше ста лет тому назад великий немецкий патолог Рудольф Вирхов заметил: «Нет на земле человека, который мог бы сказать, что такое рак». Эти слова в определенном смысле не потеряли своего значения и сейчас, несмотря на то, что знания об особенностях строения, метаболизма и динамики развития злокачественных опухолей в настоящее время весьма глубоки и обширны.

В-третьих, пока не существует достаточно эффективных радикальных методов лечения опухолей, кроме их оперативного удаления на ранних стадиях процесса, рентгено- и радиотерапии, которая, как правило, приносит ощутимый успех лишь при достаточно поверхностно расположенных опухолях, и химиотерапии, результаты которой далеко не однозначны.

В-четвертых, в последние десятилетия произошло значительное увеличение частоты заболеваний опухолями. В определенное степени оно является относительным, поскольку с каждым годом улучшается онкологическая диагностика. Кроме того, численность населения земного шара растет, и одновременно с этим удлиняется средняя продолжительность жизни людей, а опухоли - чаще всего болезни пожилого возраста.^¹^/

Но помимо этого относительного возрастания отмечается и абсолютное увеличение числа заболеваний злокачественными опухолями, особенно в городах, что в первую очередь связано с неблагоприятными экологическими факторами.

^ Определение понятия «опухоль»

Итак, что же такое «опухоль»? В настоящее время, к сожалению, можно дать определение опухолевому росту лишь по его основным проявлениям, не касаясь ни причин, ни механизмов развития этого заболевания.^²^/

Опухоль - это патологический процесс, характеризующийся безудержным размножением клеточных элементов без явлений их созревания.

Это определение означает, что клетки опухолей имеют не останавливающийся рост, и в процессе этого роста они не созревают, сохраняя характер эмбриональных элементов. Как говорят онкологи, «формула» опухоли выглядит так: «плюс рост, минус дифференцировка».

^ Место опухолей в эволюции

Рассмотрим опухолевый процесс с общебиологической точки зрения. Прежде всего, следует задать вопрос: являются ли опухоли чисто человеческим страданием или, как говорит видный американский иммунолог Каудри, это – «страдание движущихся потоков протоплазмы»?

Многочисленные факты свидетельствуют о том, что опухоль - это общебиологическое явление, свойственное многим организмам. Помимо человека, опухолями болеют все млекопитающие. Определенное исключение составляют лишь морские свинки, у которых опухоли возникают чрезвычайно редко. Опухоли наблюдаются у многих птиц. Среди пойкилотермных животных опухолями наиболее часто болеют рыбы, причем, например, у осетровых рыб заболеваемость опухолями носит эпидемический характер. Опухолями болеют беспозвоночные: пчелы, мухи, моллюски, ракообразные. Злокачественные новообразования встречаются и у растений.^³^/

Даже у простейших отмечаются явления, характерные для клеток злокачественных опухолей. Так, например, среди парамеций встречаются «парамеции - убийцы», которые могут существовать, только пожирая себе подобных, что аналогично явлениям аутофагии в опухолях.

Таким образом, можно сказать, что опухоли - это патологический процесс, свойственный живому вообще.

Посмотрим на эту проблему в другом аспекте. Являются ли опухоли чем-то новым для животного и растительного мира или они существуют также давно, как и все живое? Палеонтологи описали следы злокачественной опухоли остеомы на костях динозавров. Более того, у ископаемых растений, которые существовали сотни миллионов лет тому назад, обнаруживают те же корончатые галлы. По-видимому, опухолевый процесс если не так же древен, как все живое на Земле, то, во всяком случае, он появился на достаточно ранних стадиях эволюции. Поэтому при анализе возможных причин и механизмов развития опухолей, а также при оценке их роли нельзя не учитывать и общебиологические закономерности.

В то же время необходимо помнить, что опухоли - преимущественно человеческое заболевание. Изо всего живого мира именно человек наиболее часто болеет опухолями. Следовательно, на развитие опухолей у человека могут влиять условия труда и быта, то есть социальные факторы. Это подтверждается, в частности, тем фактом, что у домашних животных злокачественные новообразования встречаются чаще, чем у их диких сородичей.

В этиологии опухолей очень большую роль играют химические и физические канцерогены, часто представляющие собой побочные продукты многих современных производственных процессов. Стремительное развитие химической промышленности, широкое использование атомной энергии, недостаточное внимание к проблеме охраны окружающей среды, - все это создает условия повышенного риска в отношении заболеваемости злокачественными новообразованиями. Поэтому последние нередко включаются в группу так называемых «болезней цивилизации», связанных с бурным научно - техническим прогрессом.

^ Из истории изучения злокачественных опухолей

Описание опухолей человека можно встретить в древнейших письменных источниках Индии и Египта, относящих ко второму тысячелетию до нашей эры. Однако первые упорядоченные сведения об этих заболеваниях можно найти у Гиппократа, который на рубеже третьего и второго столетия до нашей эры попытался не только описать опухоли человека, но и дать им некую классификацию. Так Гиппократ считал, что все опухоли можно разделить на опухоли, возникающие у человека, и опухоли, свойственные животным. Кроме того, Гиппократ подразделял опухоли на «заживающие» и «незаживающие». Имел ли он в виду опухоли доброкачественные или злокачественные установить трудно.

Врачи, жившие и практиковавшие уже в первом веке новой эры – Цельс и Гален оставили нам достаточно подробные сведения об этом заболевании, описав раковые метастазы рака молочной железы, рак матки и некоторых других внутренних органов, причем эти описания, судя по всему, относились именно к опухолям злокачественным.

Возможность использования микроскопа в практике исследования опухолей человека дало возможность сначала французскому врачу М.Биша (1801 г.), а затем немецкому врачу и физиологу И.Мюллеру (1838 г.) доказать, что опухоли человека имеют клеточное строение.

Пальму первенства в обосновании теории происхождения опухолей мы, безусловно, должны отдать великому немецкому патологу Рудольфу Вирхову, который в 1853 году опубликовал свою первую работу, посвященную изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей («Теория раздражения» Р.Вирхова). Согласно взглядам этого ученого опухоли возникают там, где имеет место длительное раздражение ткани, в частности, на месте хронического вяло развивающегося воспалительного очага, на периферии которого можно наблюдать как явления дистрофии ткани, так и пролиферации соответствующих клеток. Укажем в скобках, что наши представления о некоторых предраковых состояниях вполне согласуются с этим предвидением великого немецкого патолога.

Ученик и ассистент Р.Вирхова Юлиус Конгейм выдвинул гипотезу происхождения опухолей, которая получила название «зародышевая теория Конгейма» или «теория эмбриональных зачатков». Ю.Конгейм считал, что в процессе эмбриогенеза некоторые клетки или группы клеток могут «заблудиться» и попасть в совершенно другой орган. Другими словами, произойдет их дистопия, то есть неправильное расположение. Эти «заблудившиеся» клетки могут существовать в организме всю жизнь и ничем себя не проявлять, а иногда они могут начать бурно размножаться и дать основу возникновения злокачественной опухоли.

Гипотеза Конгейма вполне применима к опухолям - уродствам: тератомам и гамартомам. Кроме того, как будет показано далее в разделе, связанном с иммунологией опухолей, такой «эмбриональный» генез опухолей не может быть исключен и в ряде других случаев.

Развивая учение Р.Вирхова о клеточной патологии, немецкий врач и ученый Д.Ганземан в 1891 году описал основные признаки атипизма клеток злокачественных опухолей: отсутствие дифференцировки клеток и их интенсивное размножение.

Несколько ранее, в 1877 году российский ученый М.А.Новинский сумел успешно пересалить клетки злокачественной опухоли от одного экспериментального животного другому.

Важным достижением нарождающейся медицинской науки – онкологии было освоение методики сохранения и выращивания клеток злокачественной опухоли в искусственной среде, что было продемонстрировано французским ученым А.Каррелем и американцем М.Берроузом в 1910 году.

Однако одной из важнейших проблем в изучении злокачественных опухолей оставалась проблема канцерогенеза. Начало ХХ века ознаменовалось появлением трех знаменательных исследований в этой области. Во-первых, немецкий ученый Х.Фрибен в 1902 году доказал, что рак кожи может возникать в результате воздействия на организм ионизирующего излучения (рентгеновских лучей). Во-вторых, два французский ученых – Р.Эллерман и О.Банг в своих работах, опубликованных в 1908 и 1911 годах, доказали вирусную этиологию лейкоза кур, а американский врач Ф.Раус в 1911 году установил вирусную природу саркомы кур. Много позже, в 1966 году, Ф.Раус именно за это открытие был удостоен Нобелевской премии. И, наконец, в-третьих, в 1915 году два японских исследователя К.Ямагива и К.Ишикава, исследуя проблемы эпителиальной пролиферации, показали, что каменноугольная смола является естественным канцерогеном и способна вызывать рак кожи. Таким образом, все основные причины возникновения злокачественных опухолей (ионизирующее излучение, канцерогенные вещества и вирусы) стали известны патологам и клиницистам и на долю исследователей ХХ века досталось решение чрезвычайно сложной проблемы, связанной с выяснением интимных клеточных и молекулярных механизмов канцерогенеза.

В заключение этого раздела упомянем о выдающихся открытиях в онкологии или научных областях, близких к проблемам онкологии и заслуживших присуждение Нобелевской премии.

Нобелевская премия по физиологии и медицине за 1926 год была присуждена датскому врачу и ученому Йоханнесу Фибигеру за цикл работ, в которых он доказывал возможность возникновения злокачественных опухолей у животных под влиянием гельминтов. В дальнейшем паразитарная этиология опухолей не нашла своего подтверждения, однако, Й.Фибигер остался в истории онкологии как исследователь, указавший на то, что в эксперименте можно показать превращение нормальных клеток в клетки злокачественной опухоли.

В 1946 году американский генетик Герман Джозеф Мёллер получил Нобелевскую премию за доказательство возникновения мутаций клеток под влиянием рентгеновского излучения.

Выше уже было указано, что американский врач Френсис Раус в 1966 году получил Нобелевскую премию за открытие вируса, вызывающего саркому у кур. Вместе с Ф.Раусом в этот же год Нобелевская премия была присуждена американскому исследователю и клиницисту Чарлзу Брентон Хаггинс за открытие способа лечения рака предстательной железы с помощью гормонов.

В 1975 году три американских исследователя – Ренато Дульбекко, Хауард Мартин Темин и Дейвид Балтимор получили Нобелевскую премию за выдающиеся открытия в области клеточной и молекулярной биологии, которые позволили совершенно по-новому взглянуть на генетические механизмы, лежащие в основе вирусного онкогенеза. При этом Х.М.Темин и Д.Балтимор удостоились этой высокой награды за открытие фермента обратной транскриптазы, а Р.Дульбекко – за исследование механизма действия онкогенных вирусов. В целом, эти три исследователя значительно продвинули онкологию в понимании механизмов взаимодействия между онкогенными вирусами и генетическим материалом клетки.

Известно, что нарушение нормального клеточного цикла деления и безудержное размножение клеток лежит в основе развития злокачественных опухолей. Изучение механизмов регуляции митотического цикла чрезвычайно важно как для клеточной биологии вообще, так и для понимания интимных процессов, лежащих в основе малегнизации клетки. В 2001 году американский исследователь Лиланд Хартуэлл и два исследователя из Великобритании – Тимоти Хант и Пол Нерс получили Нобелевскую премию за открытия генетических и молекулярных механизмов регуляции клеточного цикла. Л.Хартуэлл еще в конце 80-х годов прошлого столетия показал, что разные стадии клеточного цикла контролируются различными генами, последовательность включения которых «в работу» обеспечивается их взаимодействием их между собой. Он же ввел в клеточную биологию понятие «чек-пойнта» - контрольной точки в процессе развертывания митотического цикла, при прохождении через которую клетка «проверяет» целостность своего генома и отсутствие мутаций, а, следовательно, и возможность появления клона мутировавших (читай - малегнизированных) клеток.

П.Нерс описал ферментативный механизм (открытие циклозависимых киназ), обеспечивающий продолжение клеточного цикла деления при условии нормального состояния клеточного генома. И, наконец, Т.Хант открыл циклины – новый класс белков, играющих важную роль в регуляции митотического цикла клетки. Механизмы регуляции клеточного деления будут более подробно описаны в последующих разделах этой главы. Возвращаясь же к трем лауреатам Нобелевской премии 2001 года, следует указать на одну очень интересную деталь. Все механизмы регуляции митоза клеток были открыты ими в экспериментах на дрожжевых клетках – весьма просто устроенных организмах и невероятно далеко отстоящих от человека на эволюционной лестнице. Однако, оказалось что, пройдя через миллиарды лет эволюции, механизмы регуляции деления клеток у человека и дрожжевых грибков практически идентичны.

^ Специфические особенности опухолевых клеток и тканей.

Совокупность характерных признаков, отличающих опухолевые клетки и ткани от нормальных и составляющих особенности опухолевого роста, носит название атипизм. Различают несколько видов опухолевого атипизма.

4.1.Морфологический атипизм.

Для злокачественных опухолей характерен как клеточный, так и тканевой атипизм. Первый заключается в необычной величине, форме и строении опухолевых клеток. При их разрастании отмечается омоложение клеток, возврат их структуры к наиболее примитивной, эмбриональной организации. Как правило, опухолевые клетки имеют значительно большую, нежели нормальная, величину и нетипичную для клеток данной ткани форму. Если, например, клетки кубического эпителия в норме выглядят на срезах квадратными, то клетки опухоли, развившейся из кубического эпителия, могут иметь круглую, овальную или неправильную форму. Ядра этих клеток огромные, уродливой формы, с изрезанными границами и неравномерно распределенным по нуклеоплазме хроматином; в них гораздо чаще, нежели в нормальных клетках, происходят митозы. Нередко встречаются многоядерные клетки. Количество хромосом в опухолевых клетках значительно увеличено (описаны случаи, когда их число превышало 500).

В опухолевых клетках отмечаются глубокие изменения мембран, которые могут таким образом становиться важным звеном патогенеза злокачественных образований.

1. Электронно-микроскопические исследования показали, что в клетках злокачественных опухолей наблюдаются эмбриональные особенности строения мембран, выражающиеся в слиянии между собой мембран внутриклеточных органелл и плазмолеммы. Мембранная поверхность клетки таким образом резко увеличивается, что в конечном итоге приводит к существенным изменениям транспортных процессов, питания клетки, восприятия мембранами информации и т.д.

2. В одной мембране нормальных клеток может существовать более сотни неодинаковых по структуре липидных веществ, причем соотношения между ними специфичны для определенного типа мембран. Каждая мембрана имеет присущий только ей липидный состав. Во многих опухолевых клетках эти различия в липидном компоненте нивелируются или даже полностью отсутствуют. Наблюдается монотонность липидной структуры мембран, причем она выражена тем сильнее, чем быстрее растет опухоль и чем она злокачественнее.

3. Американский исследователь ^ Коумен установил факт ослабления сцепления между опухолевыми клетками: она оказалась в десять раз меньшей, чем для нормальных клеток той же ткани.

Электронно-микроскопический анализ показал, что у опухолевых клеток имеется меньше участков сцепления друг с другом, чем у нормальных. Предполагают, что сцепление клеток происходит благодаря контакту фиксированного на мембранах кальция с отрицательно заряженными молекулярными группировками на мембране другой клетки. В качестве доказательства роли кальция в этом сцеплении можно привести наблюдения, показавшие, что обработка эмбрионов амфибий ЭДТА (вещество, связывающее ионы кальция) приводила к распаду ткани на отдельные клетки. Когда же к этим клеткам добавляли ионы кальция, они вновь объединялись между собой и продолжали эмбриональное развитие.

Поскольку клетки перестают сцепливаться между собой при их обработке трипсином, можно предположить, что они склеиваются и белковыми компонентами. Швейцарский исследователь Бюргер на клетках губок показал, что важную роль в этом склеивании играют ионы кальция и так называемый фактор агрегации, представляющий собой сложный комплекс белков и сахаристых веществ. Альберт Сент-Дьерди отводит важную роль в этом сцеплении глиоксалевой кислоте, поскольку сцепление клеток ослабевает при обработке их ферментом глиоксалазой, а добавление к опухолевым клеткам метилглиоксаля усиливает их контакт между собой. Предполагают также, что рецепторы контактов у опухолевых клеток более подвижны, так как они "плавают" в более жидких липидах. Поэтому они могут сгруппировываться, и число межклеточных контактов таким образом уменьшается.

4. Процесс сцепления нормальных клеток между собой приводит еще к одному феномену - контактному торможению. Две нормальные клетки, будучи помещенными в каплю жидкости и передвигаясь в ней, при контакте и сцеплении между собой перестают двигаться; кроме того, в них начинает тормозиться синтез ДНК, в результате чего они перестают делиться и расти. Чем больше клеток сцеплено друг с другом, тем сильнее тормозится их рост и деление. У опухолевых клеток эти явления не наблюдаются. В чем причина отсутствия у опухолевых клеток контактного торможения? В потере способности к передаче сигнала, останавливающего рост и деление, или в отсутствии способности воспринимать такой сигнал? Опыты американского исследователя Стоукера проливают некоторый свет на эту проблему. Он показал, что при смешении нормальных фибробластов в культуре тканей с трансформированными в последних наблюдалось торможение деления и роста. Таким образом, дело, по-видимому, заключается в потере опухолевыми клетками способности к генерации соответствующего сигнала. Отсюда следует, что малое количество опухолевых клеток еще может быть нормализовано обычным клеточным окружением, а большое - нет. Другими словами, для того чтобы развилась опухоль, количество опухолевых клеток должно достигнуть определенной критической величины.

Проницаемость мембран опухолевых клеток по сравнению с нормальными клетками является повышенной, по-видимому, из-за сокращения количества внеклеточных контактов и увеличения свободной мембранной поверхности. Вследствие этого в бластомных клетках усиливаются транспортные процессы, и происходит более быстрое "изнашивание" гиперфункционирующих мембранных насосов.

Явления клеточного атипизма могут быть выражены в опухолевой ткани в различной степени: в одних случаях они видны под световым микроскопом, в других для их обнаружения требуется электронный микроскоп, иногда морфологические изменения можно выявить лишь цитохимическими методами.

Кроме клеточного, у злокачественных опухолей отмечается также и тканевой атипизм, выражающийся в нарушении нормальных взаимоотношений паренхимы и стромы тканей. Например, в липосаркомах отмечается абсолютно бессистемное чередование жировой и соединительной ткани, в опухолях желез секреторная ткань может быть разбросана в виде островков, вне связи с другими аналогичными элементами.

Если морфологический атипизм опухоли выражен слабо, то опухоль по своему строению напоминает ту ткань, из которой развивается; такие опухоли носят название гомотипических или гомологических. Если же атипизм выражен сильно и нельзя точно сказать, из какой ткани развилась опухоль, то эту опухоль характеризуют как гетеротипическую или гетерологическую.

4.2. Метаболический атипизм.

Наиболее ярким нарушением тканевого метаболизма в опухолях является то, что в них процессы анаэробного расщепления углеводов преобладают над процессами их аэробного превращения. Для нормальной ткани характерен эффект Пастера: кислород тормозит процессы анаэробного расщепления углеводов, что обусловлено тем, что аэробное окисление углеводов в 19 раз в энергетическом отношении выгоднее, чем анаэробное. Поэтому, если ткань имеет возможность окислять углеводы аэробным путем, то анаэробный путь блокируется. В опухолевой же ткани эффект Пастера отсутствует: анаэробное расщепление углеводов не только идет в присутствии кислорода, но и превалирует над аэробным. Этот тип обмена веществ характерен для эмбриональных клеток: в них также преобладает анаэробное расщепление углеводов, которое идет очень интенсивно, и высвобождающаяся энергия, как и в опухолях, расходуется на обеспечение пластических процессов. В связи с резким усилением анаэробного превращения углеводов в опухолевой ткани накапливается значительное количество молочной кислоты, что приводит к локальному ацидозу.

Поскольку в опухолях интенсивно идут пластические процессы, синтез белка в них преобладает над его распадом, в то время как в организме в целом отмечаются обратные соотношения: распад белка превалирует над его синтезом, и азотистый баланс организма в целом является отрицательным.

В организме, пораженном опухолевой болезнью, резко извращен и липидный обмен. Значительно повышается утилизация тканями свободных жирных кислот, а вследствие этого усиливается липолиз и больной худеет. Кроме того, интенсифицируется перекисное окисление липидов. Образующиеся при этом свободные радикалы повреждают мембраны, в том числе и мембраны эритроцитов, что приводит к их гемолизу, а, следовательно, и к малокровию.

В опухолях нарушается и электролитный обмен: в частности, происходит обеднение опухолей кальцием и накопление в них калия.

Особое значение для опухоли имеет то, что в перерожденных клетках происходят глубокие нарушения в обмене некоторых биологически активных веществ, оказывающих прямое влияние на процессы клеточного деления. Речь идет о кейлонах.

В 1964 году ^ Баллох и Лоуренс, изучая реакцию ткани на повреждение, открыли химическое вещество естественного происхождения, названное ими кейлоном, которое останавливало рост клеток, влияя на цикл клеточного деления. Последний можно представить состоящим из следующих фаз: фазы подготовки клетки к синтезу ДНК, фазы синтеза клеточной ДНК, фазы подготовки к митозу и фазы митоза. Когда этот цикл завершен и образовались новые клетки, в них начинается такой же цикл. Кейлоны влияют на две фазы этого цикла: на фазу подготовки клетки к синтезу ДНК и на фазу подготовки к митозу. Прерывая клеточный цикл в этих фазах, кейлоны приводят клетку в состояние «митотического покоя»: такая клетка перестает делиться. Другими словами, кейлоны обладают антимитотическим действием^⁴^/. Предположительно, механизм действия кейлонов сводится к следующему. Они активируют репрессор митоза, то есть белок, который блокирует синтез матричной РНК. В отсутствии кейлона этот белок неактивен, матричная РНК синтезируется и происходит митоз. Если же кейлон активирует репрессор, то процесс митоза произойти не может. Дело заключается в том, сама по себе молекула репрессора не может проникнуть через ядерную мембрану, а в соединении с молекулой кейлона проникает.

Что касается роли нарушения обмена кейлонов в опухолевой ткани, то высказывается предположение о том, что бластомный рост в определенной степени связан с неправильной функцией системы кейлонов. Установлено, что при введении в организм, пораженный опухолью, экзогенных кейлонов рост опухоли тормозится. Поэтому было вполне естественным предположить, что, может быть, опухолевые клетки не продуцируют кейлоны. Однако оказалось, что в бластомных клетках кейлоны вырабатываются так же, как и в нормальных, но их содержание в опухолевых тканях значительно ниже, чем в нормальных, а в крови, оттекающей от опухоли, концентрация кейлонов очень высока. По видимому, кейлоны слабее фиксируются в опухолевой клетке и более свободно выходят через измененные мембраны.

Поскольку действие кейлонов определяется целым рядом гормонов (например, эпителиальный кейлон проявляет свое действие только в комплексе с адреналином), ослабление их фиксации в опухолевой клетке можно связать и с изменением реакции опухолевых клеток на биологические регуляторы, которыми являются продукты желез внутренней секреции.

Кейлоны имеют высокую тканевую и не имеют видовой специфичности.

Проблема лечения опухолей введением экзогенных кейлонов наталкивается на то, что клетки продуцируют их в крайне малых концентрациях. Даже видовая неспецифичность кейлонов не дает возможности получения их в промышленных масштабах, а искусственный синтез кейлонов в тех же масштабах пока не налажен.

Blog

Патофизиология злокачественных опухолей. Канцерогенез

Содержание

Патофизиология злокачественных опухолей. Канцерогенез