Патофизиология злокачественных опухолей. Канцерогенез
| Вид материала | Документы |
- Методические рекомендации для студентов к практическим занятиям на кафедре патологической, 190.15kb.
- Известные причины зно (злокачественных новообразований), 104.24kb.
- Но в тонком кишечнике практически не бывает злокачественных опухолей, а в толстом, 39.99kb.
- Запорожан В. Н., Голант М. Б., Хаит, 62.84kb.
- Косырев Владислав Юрьевич Радиочастотная термоаблация в комбинированном лечении злокачественных, 540.06kb.
- Примерная программа наименование дисциплины Патофизиология, клиническая патофизиология, 942.91kb.
- Проблема радиочувствительности и радиорезистентности злокачественных опухолей, 78.65kb.
- Цитокины в современном комбинированном лечении некоторых злокачественных опухолей 14., 736.48kb.
- Тематический план лекций по онкологии для студентов 5 курса педиатрического факультета, 28.06kb.
- Ле Второй мировой войны, когда мир стал оправляться от болезней голода и разрухи, начали, 26.54kb.
Рис. 3. Роль циклинов в регуляции митотического цикла (по А.В.Лихтенштейн, В.С.Шапот).
Пояснения в тексте.
Выделяют три основные класса циклинов: G1/S-циклины, необходимые для перехода клетки в фазу синтеза ДНК; S-циклины, обеспечивающие прохождение клеткой фазу синтеза ДНК, и G2/M-циклины, непосредственно переводящие клетку в состояние митоза.
Для нормального функционирования митотического цикла важно не только своевременное появление циклинов, но и их исчезновение, что обеспечивается их деградацией или блоком синтеза. Если циклины своевременно не исчезают, переход клетки из одной фазы митотического цикла в другую блокируется.
6.2. Роль онкобелков, факторов роста и опухолевых белков-супрессоров в малегнизации
клетки
В 80-е годы в онкологии было сформулировано понятие о протоонкогенах, то есть об участках (последовательностях) ДНК нормальных клеток, гомологичных вирусным онкогенам. Переход (трансформация) нормального для клетки гена – протоонкогена в онкоген возможен в результате мутации или другого повреждения клетки (Рис. 4). В норме протоонкогены – это «акселераторы» клеточного деления, обеспечивающие смену одной фазы клеточного цикла на другую за счет образования активного циклин-киназного комплекса, без помощи которого невозможно перевести клетку в фазу синтеза ДНК и, далее, в фазу репликации ДНК и осуществления собственно митоза. При этом нормальный митотический цикл, обеспеченный дея-
Рис. 4. Роль онкобелков, факторов роста и опухолевых белков-супрессоров в малегнизации
клетки (пояснения в тексте).
тельностью протоонкогенов, развертывается только в течение того времени, пока на клетку действует митотический сигнал, воспринимаемый клеткой через рецептор ростового фактора.
В случае же повреждения протоонкогена каким либо фактором, кодируемый им белок (или – белки), обеспечивающий передачу митотического сигнала, продолжает вновь и вновь бесконтрольно «раскручивать» митотический цикл, а клетка безудержно пролиферировать. Иначе говоря, протоонкоген трансформируется в онкоген.
Однако каждая клетка организма имеет свой «контрольный механизм», не позволяющий развиться состоянию безудержной пролиферации. Это, прежде всего, наличие в клетке опухолевых белков-супрессоров, которые способны блокировать клеточный цикл на уровне нескольких «контрольных пунктов». Другим способом, позволяющим предотвратить неконтролируемую пролиферацию и малигнизацию клетки, является апоптоз – программированная гибель клетки.
6.3. Апоптоз – защитная реакция на возможное злокачественное перерождение
клетки
Апоптоз («программированная гибель клетки») – это мощная защитная система организма, реализуемая на клеточном уровне, и способная предотвратить появление «потомства» клетки, обладающего вредными для организма качествами (Рис. 5). Понятие «вредное качество» в полной мере относится к возможности возникновения в организме клеток, получивших в ре-
Рис. 5. Апоптоз – защитная реакция на возможное злокачественное перерождение клетки
(пояснения в тексте).
зультате мутаций способность к безудержному размножению без явления созревания, то есть клеток злокачественных опухолей.
Повреждение генома клетки, в том числе и ее малигнизация, может быть вызвана различными факторами. Во-первых, это всевозможные повреждения клетки (воспаление, гипоксия, тепловая травма, радиационные повреждения и т.п.). Во-вторых, - это нерегулируемое воздействие на клетку всевозможных факторов роста, а также различных канцерогенов (включая вирусные канцерогены). Защита клетки от злокачественного перерождения обеспечивается семейством опухолевых супрессоров (белков), главную роль среди которых играет белок р53, который и является основным инициатором апоптоза.
Инициация апоптоза осуществляется двумя путями: за счет дополнительного образования клеточных рецепторов к так называемым «киллерным молекулам», благодаря чему эти рецепторы активно соединяются с молекулами фактора некроза опухолей (ФНО-) и другими «антиростовыми» веществами, а также за счет воздействия (через ряд посредников) на митохондрии и увеличение проницаемости их мембран для цитохромов и некоторых протеаз (более подробно эти механизмы описаны в главе учебника «Патофизиология клетки»).
В первом случае сигнал от возбужденных рецепторов через несколько исполнительных механизмов клетки обеспечивает активацию так называемых «казнящих каспаз», благодаря которым происходит фрагментация ДНК, разрушение цитоскелета клетки и, в конечном итоге, ее деструкция. Во втором случае – вышедшие из митохондрий цитохромы и протеазы, так же способствуют активации «казнящих каспаз», чем в свою очередь интенсифицируют апоптоз.
Напомним, что одновременно с механизмом запуска апоптоза в клетке, подвергнувшейся повреждению, запускается и антиапоптотический механизм. Развитию апоптоза препятствуют антиапоптотические белки группы Bcl 2, Bcl-x. Полностью все нюансы их действия до сих пор не известны, однако, есть данные о том, что эти белки, встраиваясь в мембраны митохондрий, препятствуют образованию в ней каналов, через которые в протоплазму клетки выходят цитохромы и протеазы.
Таким образом, малигнизация клетки может быть предотвращена только в том случае, если механизмы запуска и осуществления апоптоза будут превалировать над антиапоптотическими механизмами.
6.4. Генетические предпосылки канцерогенеза
Мы уже убедились в том, что мутагенные воздействия на клетки организма могут быть весьма разнообразными. В их число входят радиационные повреждения генома клетки, воздействие на нее вирусов и химических канцерогенов, чрезмерные атаки на клетку со стороны ростовых факторов, наконец, «клеточный стресс», возникающий в результате повреждающего действия свободных радикалов. При этом в нормальной клетке мутировать могут протоонкогены, превращающиеся в онкогены, а также гены противоопухолевых супрессоров и гены, ответственные за деятельность репаразных систем. В результате клетка теряет способность исправлять повреждения молекулы ДНК, утрачивает возможности блокировать митотический цикл, а нарастающие изменения генома (например, амплификация9/ патологических генов) вызывает появление у клетки свойств морфологического и метаболического атипизма. Схематично эти процессы изображены на Рис. 6.
- ^ Опухоль и организм
В своей борьбе со злокачественными опухолями организм строит несколько линий защиты. К ним в первую очередь относятся уже описанные выше клеточные и молекулярные механизмы, препятствующие образованию клона малегнизированных клеток благодаря блокированию митоза у клеток с состоявшимися мутациями генома или самоуничтожению таких
Рис. 6. Схема мутационного канцерогенеза
клеток путем апоптоза. Однако, если клон переродившихся клеток все же образовался, в борьбу с ним вступает иммунная система организма.
- Противоопухолевый иммунитет
Наличие у организма человека противоопухолевого иммунитета прямо и косвенно доказывается благодаря многочисленным экспериментальным исследованиям и клиническим наблюдениям. Так, известно, что при наличии у человека одной из форм иммунодефицитов вероятность возникновения злокачественных опухолей возрастает в 10000 раз. Тимэктомия у экспериментальных животных так же резко увеличивает у них число онкологических заболеваний. К такому же результату приводит и применение иммудепрессивной терапии у больных, перенесших пересадку каких-либо органов.
Первые сведения об этом были получены при изучении отдаленных результатов лечения иммунодепрессантами больных с трансплантированной почкой. Статистические исследования показали, что иммуннодепрессантная терапия после пересадки почки (с целью подавления иммунитета организма и предотвращения процесса отторжения трансплантированного органа) ведет к значительному учащению онкологических заболеваний.
Так, по данным мировой статистики, в 1969 году у больных с трансплантированной почкой на фоне применения иммунодепрессантов отмечалось развитие опухолей в семи случаях на тысячу больных, а в 1971 году (то есть с удлинением срока применения препаратов, подавляющих иммунитет) - в 11.6 случаев на тысячу. В то же время за период с 1969 по 1971 год у больных того же возраста, перенесших операции, по своему объему и травматичности близкие к трансплантации почки (но, естественно, без применения иммунодепрессантов), частота онкологических заболеваний составила всего 0.08 случая на тысячу больных.
Введение антилимфоцитарной сыворотки (подавляющей активность Т-лимфоцитов) больным с пересаженными органами также привело к увеличению частоты возникновения злокачественных опухолей.
Кроме того, уже достаточно давно было доказано, что по своему антигенному составу клетки злокачественных опухолей отличаются от нормальных клеток организма.
В 30-х годах двадцатого столетия Витебски обнаружил наличие в организме антител к опухолевой ткани. В 50-х годах прошлого века Л.А.Зильбер путем воспроизведения анафилактического шока к белкам опухолевой ткани у животных того же вида доказал наличие в опухолях антигенов, чужеродных для организма хозяина. В 1953 году Фоли окончательно опроверг концепцию, согласно которой опухолевые клетки, поскольку они родились из обычной клетки организма, имеют одинаковое генетическое строение с нормальными, а, следовательно, не содержат в себе носителей чуждой для организма генетической информации - антигенов. Фоли индуцировал метилхолантреном опухоль у мыши, а после удаления и реимплантации этой опухоли установил, что ее повторная пересадка сопровождается отторжением, в то время как реимплантация нормальной ткани отторжения не вызывает.
7.1.1. Антигены злокачественных опухолей
В настоящее время идентифицируется несколько типов опухолевых антигенов.
Антигены опухолей, индуцированных канцерогенными факторами. Эти антигены строго индивидуальны. Они различны у разных индивидуумов (и в нескольких опухолях у одной и той же особи), даже если опухоли были индуцированы одним и тем же фактором. Это касается как химических, так и физических канцерогенов. Антигенный полиморфизм опухолей, возникших при химическом канцерогенезе вполне укладывается в приведенную выше теорию мутационного развития злокачественных новообразований.
^ Антигены опухолей, индуцированные вирусами. Эти антигены идентичны, как для нескольких опухолей у одного объекта, так и для опухолей у разных особей, если они индуцированы одним и тем же вирусом. Эта особенность также соответствует существующим представлениям о механизмах вирусного канцерогенеза: при индукции опухоли одним и тем же вирусом на ДНК клетки «переписывается» одна и та же информация.
^ Эмбриональные антигены. У ряда опухолей обнаружены антигены, характерные для эмбриональной ткани, что, с одной стороны свидетельствует об эмбриолизации опухолевой ткани (о чем уже говорилось выше в разделе, посвященном опухолевому атипизму), а с другой - вполне согласуется с теорией эмбриональных зачатков Конгейма. Голд назвал их карциноэмбриональными антигенами (КЭА).
^ Потеря клетками злокачественной опухоли своих антигенов. Упрощение антигенного состава клеток злокачественных опухолей – это один из известных способов, благодаря которому клетки злокачественных опухолей успешно преодолевают иммунологический надзор организма. В частности, благодаря делеции генов главного комплекса гистосовместимости (МНС 1 класса) клетки злокачественных опухолей не имеют белков этого комплекса на своей мембране и, следовательно, не могут быть обнаружены Т-лимфоцитами (Т-киллерами). Кроме того, за счет активации в опухолевых клетках специфических ферментов – металлопротеаз, они способны сбрасывать свои антигены («шеддинг» рецепторов) и, тем самым, становиться неузнаваемыми для иммунной системы организма.
7.1.2. Механизмы противоопухолевого иммунитета
Детальное изучение противоопухолевого иммунитета показало, что существует большое сходство между ним и трансплантационным иммунитетом. Выяснилось, что в иммунной защите организма против развивающейся опухоли решающая роль принадлежит не гуморальным факторам (антителам), а клеточным (лимфоцитам). Роль последнего фактора была выявлена достаточно давно. Еще в 1909 году Н.Н.Финогенов отметил, что раковые опухоли с выраженной плазмоцитарно-лимфоидной инфильтрацией в строме растут медленнее и дают метастазы позже, чем опухоли, в строме которых эта инфильтрация либо слабо выражена, либо отсутствует. Берг в 1959 году установил, что больные, оперированные по поводу рака молочной железы, жили тем дольше после операции, чем сильнее в опухоли была выражена лимфоидная инфильтрация: послеоперационный срок жизни 73% больных с выраженной лимфоидной инфильтрацией в опухоли превышал десять лет. У пациентов без лимфоцитарной инфильтрации опухоли срок жизни был значительно короче, чем у больных первой группы, у которых к тому же очень редко отмечались метастазы опухолей в подмышечные лимфатические узлы, чего нельзя было сказать о больных второй группы.
В 1961 году ^ Миллер и Гуд установили, что удаление тимуса у экспериментальных животных приводит к учащению возникновения и к сокращению латентного периода развития опухолей, индуцированных вирусами или химическими канцерогенами, а также снижает резистентность животных к трансплантируемым опухолям. В то же время, если у животного удалить тимус, а затем произвести его пересадку от другого животного (естественно, при работе на животных одной генетической линии), то резистентность к злокачественным новообразованиям в значительной степени восстанавливается.
Данные вскрытий показывают, что у людей, погибших от злокачественных опухолей, значительно более резко, чем у больных того же возраста, умерших от других заболеваний, выражены атрофические изменения в тимусе.
Итак, все приведенные данные говорят о том, что в резистентности организма к опухолям важную роль играют лимфоциты (прежде всего - Т-лимфоциты).
Помимо Т-цитолитические лимфоцитов (Т-киллеров) значительную роль в противоопухолевом иммунитете играют клетки – естественные киллеры (NK-клетки), представляющие собой крупные гранулярные лимфоциты независимые от вилочковой железы. Характерной особенностью этих клеток является то, что они реагируют на опухолевые клетки, лишенные главного комплекса гистосовместимости, то есть именно на те клетки, которые уходят из- под надзора Т-киллеров.
Другая особенность противоопухолевого иммунитета заключается в том, что, как и после трансплантации органов и тканей, при онкологических заболеваниях наблюдается феномен усиления, когда антитела блокируют как рецепторы Т-киллеров, так и, обволакивая опухолевые клетки, препятствуют выявлению их антигенов, «усиливая» таким образом опухоль. Однако по отношению к против свободных злокачественных клеток (лейкозы, метастатические клетки) антитела обладают разрушающим действием.
Долгое время среди онкологов бытовало мнение о том, что развившаяся в организме опухоль резко снижает уровень его резистентности к инфекционным заболеваниям, то есть считалось, что опухоли подавляют иммунитет. Однако, более детальное изучение иммунитета при опухолях заставило коренным образом изменить взгляд на последовательность процессов, развивающихся в организме при опухолевой болезни.
В настоящее время мы имеем возможность сформулировать принцип взаимоотношения опухолей и иммуногенной реактивности организма, диаметрально противоположный тому, который был ранее: сначала - подавление иммунитета, а затем на этом фоне - возникновение опухоли.
В соответствии с гипотезой, принадлежащей Макфарлану Барнету, и получившей название иммунологического надзора, иммунная система организма осуществляет контроль за появлением чужеродных, опухолевых антигенов, включая при необходимости механизмы разрушения нарождающихся бластомных клеток. Формирование системы иммунологического надзора («иммунологической полиции» по Барнету) произошло, по-видимому, на определенном этапе эволюции. Хотя опухоли и свойственны всему живому, тем не менее, у позвоночных организмов они встречаются значительно чаще, нежели у беспозвоночных, у которых крайне примитивна и система иммунитета (по существу, о сформированной многоплановой иммунной защите можно говорить только относительно позвоночных). А когда в процессе эволюции два фактора возникают практически одновременно, всегда следует задать вопрос: а нет ли между ними связи? Относительно иммуно- и канцерогенеза можно предположить, что такая связь есть. Характерной особенностью и иммуно- , и канцерогенеза является высокая изменчивость соответствующих клеток под влиянием специфического раздражителя: антигенного или канцерогенного фактора. Но одно из этих проявлений - иммунная защита, другое - путь к неизбежной гибели. И если два этих механизма сформировались одновременно и в то же время позвоночные организмы не погибли, а выжили, логично предположить, что система иммунной защиты явилась весомым противодействием системе злокачественного роста. Барнет полагает, что механизм озлокачествления клеток появился первым, а возникновение иммунной защиты было лишь реакцией на появление «клеток-убийц». Но поскольку эти клетки содержали чужеродные для организма антигены, иммунная защита стала реагировать на чужеродные антигены вообще. Другими словами, система иммунитета сформировалась прицельно для борьбы со злокачественными клетками, а ее противодействие инфекциям представляет собой лишь побочный эффект основного процесса - борьбы с опухолями.
Что касается опухолей, то, возможно, под влиянием самых различных канцерогенных факторов, бластомные клетки возникают в организме достаточно часто. Но если «иммунологический надзор» действует эффективно, то эти клетки уничтожаются иммунными силами организма, не успев размножиться до такой массы, чтобы превратиться в злокачественную опухоль. И лишь в случае «ускользания» опухолевых клеток из-под надзора иммунной системы, происходит возникновение уже не отдельных опухолевых клеток, а опухоли как целого.
В каких же случаях может происходить это «ускользание»? Когда иммунный ответ на опухолевый антиген может быть неэффективным?
7.1.3. Эффективность противоопухолевой защиты организма
В настоящее время высказывается семь возможных предположений о причине возникновения ситуаций, ведущих к запаздывающему или неэффективному иммунному ответу при возникновении злокачественных новообразований:
^ 1. Иммунная реактивность организма подавляется какими-то неспецифическими (то есть не онкогенными) факторами (например, в результате хронических заболеваний, истощивших иммунную систему, при СПИДе, вследствие воздействия радиационного фактора и т.д.).
^ 2. Циркулирующие в крови противоопухолевые антитела вызывают «феномен усиления» опухоли.
3. «Противоопухолевые» рецепторы Т-лимфоцитов блокируются опухолевыми антигенами, циркулирующими в крови, в результате чего эти лимфоциты не могут участвовать в процессе отторжения опухоли.
4. Если опухолевые клетки образовывались еще в организме плода, то даже если они не стали инициаторами канцерогенеза, к их антигенам развивается явление иммунологической толерантности и в постнатальном периоде при их новом возникновении эти антигены воспринимаются не как «чужие», а как «свои».
^ 5. Предполагают, что опухоли выделяют субстанции, обладающие выраженным иммуннодепрессантным действием (бесспорных доказательств этого явления пока не имеется).
6. Скорость роста опухоли опережает скорость развития иммунного ответа.
- Баланс взаимодействия иммунной системы и опухоли определяется генетическими факторами.
7.2. Метастазирование злокачественных опухолей
Особенностью злокачественных опухолей является их способность к метастазированию, то есть к отрыву от опухоли отдельных клеток и переносу их в другие органы с последующим развитием на месте их имплантации аналогичного новообразования.
Существуют три пути метастазирования опухолевых клеток:
- гематогенный - по кровеносным сосудам;
- лимфогенный - по лимфатическим сосудам;
- тканевой - непосредственно от одной соприкасающейся ткани к другой или по межтканевым пространствам.
Наиболее часто метастазирование происходит лимфогенным путем, причем в регионарных лимфатических узлах метастазы могут оказаться вскоре после возникновения “материнской” опухоли. Поэтому при хирургических операциях по поводу злокачественных опухолей удаляют не только пораженный орган или значительную его часть, но и регионарные лимфатические узлы.
Долгое время считали, что процесс метастазирования связан только с особенностями строения опухоли и не зависит от организма. Отрыв бластомных клеток и их перемещение по одному из трех указанных выше путей объясняли (и эти объяснения справедливы) следующими причинами. Во-первых, кровеносные и лимфатические сосуды, проходящие через опухоль, имеют одну важную особенность: в их стенку входят клетки опухолевой ткани, вследствие чего эти клетки легко попадают в крово - и лимфоток. Во-вторых, вследствие ослабления сцепления между опухолевыми клетками они легко отрываются от опухоли. В-третьих, большинство опухолей имеет довольно рыхлую строму, что также облегчает отрыв клеток.
Однако с течением времени начали накапливаться факты, которые свидетельствовали о том, что метастазирование - не просто механический, пассивный процесс переноса опухолевых клеток, а активный. Во-первых, было замечено, что для превращения метастаза в опухолевый очаг необходим определенный латентный период между попаданием опухолевой клетки в орган и развитием в этом органе новообразования. Во-вторых, метастаз превращается в опухоль далеко не в каждом органе, в который он попадает, а только в некоторых. Иногда опухоли дают метастазы в весьма отдаленные от материнской опухоли органы. Например, хорионэпителиома матки чаще всего метастазирует в легкие, а “излюбленный” регион метастазирования рака легкого - головной мозг. Таким образом, судя по этим двум особенностям (латентному периоду и метастазированию в отдаленные органы), ткань, в которую попал метастаз, должна быть способной этот метастаз воспринять.
Причины трансформации метастазов в опухоли пока еще недостаточно изучены. На современном этапе развития онкологии еще нельзя сказать, что должно произойти в ткани, чтобы она стала готовой к превращению метастаза в опухоль. По-видимому, здесь играют роль реактивные свойства тканей, связанные с их местными иммунными особенностями. Кроме того, в организме есть ряд тканей и жидкостей, не пропускающих через себя метастазы, как, например, гематоэнцефалический барьер. Поэтому опухоли центральной нервной системы метастазируют только в ее пределах, а опухоли других органов редко метастазируют в мозг.