Цинская генетика представляет собой область знаний о наследственности и изменчивости человека, имеющих непосредственное отношение к проблемам и задачам медицины

Вид материала

Содержание

Вопросы и задания
Тема 7. Наследственные болезни и их классификация
Мультифакториальные (полигенные)

Подобный материал:

1 2 3 4 5 6 7 8

     Если значение коэффициента конкордантности примерно близко у монозиготных и дизиготных близнецов, то считают, что развитие признака определяется, главным образом, негенетическими факторами, т. е. условиями среды.

     Если в развитии изучаемого признака участвуют как генетические, так и негенетические факторы, то у монозиготных близнецов будут иметь место определенные внутрипарные различия. При этом будут уменьшаться различия между моно- и дизиготными близнецами по степени конкордантности. В этом случае считают, что к развитию признака имеется наследственная предрасположенность. Для количественной оценки роли наследственности и среды в развитии того или иного признака используют различные формулы. Чаще всего пользуются коэффициентом наследуемости, кото¬рый вычисляется по формулам:

     Н = КМБ - КДБ : 100 - КДБ (в процентах);

     Н = КМБ — КДБ : 1 — КДБ (в долях единицы),

     где Н — коэффициент наследуемости,

     К — коэффициент парной конкордантности

     в группе монозиготных или дизиготных близнецов.

     В зависимости от значения Н судят о влиянии генетических и средовых факторов на развитие признака. Например, если значение Н близко к нулю, считают, что развитие признака обусловлено только факторами внешней среды. При значении Н от 1 до 0,7 — наследственные факторы имеют доминирующее значение в развитии признака или болезни; среднее значение Н от 0,4 до 0,7 свидетельствует о том, что признак развивается под действием факторов внешней среды при наличии генетической предрасположенности.

     Рассмотрим несколько примеров. Как уже было отмечено, группы крови у человека полностью обусловлены генотипом и не изменяются под влиянием среды. Коэффициент наследуемости равен 100%. По некоторым морфологическим признакам (форме носа, бровей, губ и ушей, цвету глаз, волос и кожи) монозиготные близнецы конкордантны в 97—100%, а дизиготные (в зависимости от признака) — в 70—20% случаев. Конкордантность МБ по заболева¬емости шизофренией равна 70%, а у ДБ — 13%. Тогда Н = (70 - 13): (100 - 13) - 0,65 или 65%. В данном случае преобла¬дают генетические факторы, но существенную роль играют и условия среды.

     С помощью близнецового метода выявлено значение генотипа и среды в патогенезе многих инфекционных болезней. Так, при заболевании корью и коклюшем ведущее значение имеют инфекционные факторы, а при туберкулезной инфекции существенное влияние оказывает генотип. Исследования, проводимые на близнецах, помогут ответить на такие вопросы, как влияние наследственных и средовых факторов на продолжительность жизни человека, развитие одаренности, чувствительность к лекарственным препаратам и др.

     В настоящее время близнецовый метод в генетике человека используется в сочетании с другими методами генетического анализа.

     Вопросы и задания

     1. В чем отличия между монозиготными и дизиготными близнецами?

     2. Приведите основные методы диагностики моно- и дизи-готности.

     3. Примените близнецовый метод для анализа альтернативных признаков.

     4. Приведите примеры конкордантности близнецов при некоторых инфекционных и полифакториальных заболеваниях.

     7.Биохимические методы. Они позволяют выявить изменения в обмене веществ для уточнения диагноза заболевания, гетерозиготного носительства. Например, гетерозиготные носители рецессивного аллеля фенилкетонурии реагируют на введение фенилаланина более сильным повышением концентрации аминокислоты в плазме, чем нормальные гомозиготы. Этот метод используют в медико-генетическом консультировании для определения вероятности рождения ребенка с наследственным заболеванием.

     Заболевания, в основе которых лежит нарушение обмена веществ, составляют значительную часть наследственной патологии (фенилкетонурия, галактоземия, алкаптонурия и др.).

     Предположить наличие у больного наследственного дефекта обмена можно по следующим признакам:

     1) умственная отсталость, изолированная или в сочетании с патологией других органов;

     2) нарушение психического статуса;

     3) нарушение физического развития;

     4) судороги, мышечная гипо- или гипертония, нарушение походки и координации движений, желтуха, гипо- или гиперпигментация;

     5) непереносимость отдельных пищевых продуктов и лекарственных препаратов, нарушение пищеварения и др.

     8.Популяционно-статистический метод.

     Одним из важных в современной генетике направлений является популяционная генетика. Она изучает генетическую структуру популяций, их генофонд, взаимодействие факторов, обусловливающих постоянство и изменение генетической структуры популяций. Под популяцией в генетике понимается совокупность свободно скрещивающихся особей одного вида, занимающих определенный ариал и обладающих общим генофондом в ряду поколений. Генофонд — это вся совокупность генов, встречающихся у особей данной популяции.

     В медицинской генетике популяционно-статистический метод используется при изучении наследственных болезней населения, частоты нормальных и патологических генов, генотипов и фенотипов в популяциях различных местностей, стран и городов. Кроме того, этот метод изучает закономерности распространения наследственных болезней в разных по строению популяциях и возможность прогнозировать их частоту в последующих поколениях.

     Популяционно-статистический метод используется для изучения:

     — частоты генов в популяции, включая частоту наследственных болезней;

     — закономерности мутационного процесса;

     — роли наследственности и среды в возникновении болезней с наследственной предрасположенностью;

     — влияния наследственных и средовых факторов в создании фенотипического полиморфизма человека по многим признакам и др.

     Использование популяционно-статистического метода включает правильный выбор популяции, сбор материала и статистический анализ полученных результатов.

     В основе метода лежит закономерность, установленная в 1908 г. английским математиком Дж. Харди и немецким врачом В. Вайнбергом для идеальной популяции. Обнаруженная ими закономерность получила название закона Харди— Вайнберга.

     Для идеальной популяции характерны следующие особенности: большая численность популяции, свободное скрещивание (панмиксия) организмов, отсутствие отбора и мутационного процесса, отсутствие миграций в популяцию и из нее. В идеальной популяции соотношение частоты доминантных гомозигот (АА), гетерозигот (Аа) и рецессивных гомозигот (аа) сохраняется постоянным из поколения в поколение, если никакие эволюционные факторы не нарушают это равновесие. В этом основной смысл закона Харди— Вайнберга. При изменении любого из этих условий равновесия соотношение численности генотипов в популяции нарушается. К этим условиям относятся родственные браки, мутации, дрейф генов, отбор, миграции и другие факторы. Однако это не снижает значения закона Харди— Вайнберга. Он является основой при рассмотрении генетических преобразований, происходящих в естественных и искусственно созданных популяциях растений, животных и человека.

     Соотношение численности разных генотипов и фенотипов в панмиктической популяции определяется по формуле бинома Ньютона:

     (p+q)²=p²+2pq+q²; (p+q)²=1

     где р — частота доминантного аллеля А;

     q — частота рецессивного аллеля а;

     р² — частота генотипа АА (гомозигот по доминантному аллелю);

     q² — частота генотипа аа (гомозиготы по рецессивному аллелю).

     В соответствии с законом Харди— Вайнберга частота доминантных гомозигот (АА) равна квадрату вероятности встречаемости доминантного аллеля, частота гетерозигот (Аа) — удвоенному произведению вероятности встречаемости доминантного и рецессивного аллелей. Частота встречаемости рецессивных гомозигот (аа) равна квадрату вероятности рецессивного аллеля.

     Таким образом, популяционно-статистический метод дает возможность рассчитать в популяции человека частоту нормальных и патологических генов-гетерозигот, доминантных и рецессивных гомозигот, а также частоту нормальных и патологических фенотипов, т. е. определить генетическую структуру популяции.

     Важным фактором, влияющим на частоту аллелей в малочисленных популяциях и в изолятах, являются генетико-автоматические процессы, или дрейф генов. Это явление было описано в 30-х гг. Н. П. Дубининым и Д. Д. Ромашевым (СССР), С. Райтом и Р. Фишером (США). Оно выражается в случайных изменениях - частоты аллелей, не связанных с их селективной ценностью и действием естественного отбора. В результате дрейфа генов адаптивные аллели могут быть элиминированы из популяции, а менее адаптивные и даже патологические (в силу случайных причин) могут сохраниться и достигнуть высоких концентраций. В результате в популяции может происходить быстрое и резкое возрастание частот редких аллелей.

     Генетико-автоматические процессы наиболее интенсивно протекают при неравномерном размножении особей в популяции. Колебания численности популяции нередко наблюдается у насекомых, грызунов и других животных в виде так называемых «волн жизни». В отдельные благоприятные годы численность их сильно возрастает, а затем резко падает. Причинами могут быть развитие заболеваний, нехватка пищи, понижение температуры и др. В ре¬зультате спада численности популяции или в изолированных популяциях уменьшается гетерозиготность и возрастает генетическая однородность популяции.

     Примером действия дрейфа генов в человеческих популяциях может служить «эффект родоначальника». Он наблюдается, если структура популяции формируется под влиянием аллелей ограниченного числа семей. В таких популяциях нередко наблюдается высокая частота аномального гена, сохранившегося в результате случайного дрейфа генов. Возможно, что следствием дрейфа генов является разная частота резус-отрицательных людей в Европе (14%) и в Японии (1%), неравномерное распространение наследственных болезней по разным группам населения земного шара. Например, в некоторых популяциях Швеции широко распространен ген юве-нильной амавротической идиотии, в Южной Африке — ген порфи-рии, в Швейцарии — ген наследственной глухоты и др.

     Близкородственные браки (инбридинг) значительно влияют на генотипический состав популяции. Такие браки чаще всего заключаются между племянницей и дядей, двоюродными братом и сестрой. Близкородственные браки запрещены во многих странах. Это связано с высокой вероятностью рождения детей с наследственной патологией. Родственники, имея общее происхождение, могут быть носителями одного и того же рецессивного патологического гена, и при браке двух здоровых гетерозигот вероятность рождения больного ребенка становится высокой.

     Новые гены могут поступать в популяцию в результате миграции (потока генов), когда особи из одной популяции перемещаются в другую и скрещиваются с представителями данной популяции. Реальные популяции редко бывают полностью изолированными. Всегда происходит некоторое передвижение особей из одной популяции в другую. Оно может быть не только активным, но и пассивным (перенос семян птицами). Иногда человек умышленно перемешивает популяции. Например, в Сибири для улучшения местных соболей в их популяции выпускают баргузинских соболей с очень темной окраской меха, более ценимой в меховой промышленности. Это приводит к изменению частоты аллелей в основной популяции и среди «иммигрантов». В локальных популяциях частота аллелей может изменяться, если у старожилов и пришельцев исходные частоты аллелей различны. Аналогичные процессы происходят и в человеческих популяциях.

     В США потомство от смешанных браков между белыми и неграми относится к негритянскому населению. По данным Ф. Айала и Дж. Кайгера (1988) частота аллеля, контролирующего резус-фактор у белого населения, составляет 0,028. В африканских племенах, от которых происходит современное негритянское население, частота этого аллеля равна 0,630. Предки современных негров США были вывезены из Африки 300 лет назад (около 10 поколений). Частота аллеля у современного негритянского населения Америки составляет 0,446. Таким образом, поток генов от белого населения к негритянскому шел со скоростью 3,6% за 1 поколение. В результате через 10 поколений доля генов африканских предков составляет сейчас 0,694 общего числа генов современного негритянского населения США. Около 30% генов американские негры унаследовали от белого населения. Очевидно, поток генов между белым и негритянским населением был значительным.

     Наконец, следует кратко рассмотреть, как влияют на генетическую структуру популяций мутационный процесс и отбор. Мутации как фактор эволюции обеспечивают приток новых аллелей в популяции. По изменению генотипа мутации подразделяют на генные (или точковые), внутрихромосомные и межхромосомные, геномные (изменение числа хромосом.). Генные мутации могут быть прямыми (А а) и обратными (а А). Частота возникновения прямых мутаций значительно выше обратных. Одни и те же гены могут мутировать многократно. Кроме того, один и тот же ген может изменяться в несколько аллельных состояний, образуя серию множественных аллелей (А а1, а2, а3, аn). Изучение частоты мутаций, обусловливающих у человека такие тяжелые болезни, как гемофилия, ретинобластома, пигментная ксеродерма и др., дает основание полагать, что частота возникновения патологических мутаций отдельного гена составляет около 1 —2 на 100 тыс. гамет за поколение. Учитывая общее количество генов у человека (около 100 тыс.), суммарная мутабильность — величина немалая. Частота мутаций может значительно возрасти при действии на организм некоторых физических и химических факторов (мутагенов). Химические мутагены обнаружены среди промышленных ядов, инсектицидов, гербицидов, пищевых добавок и лекарств. Большинство канцерогенных веществ также обладают мутагенным действием. Кроме того, многие биологические факторы, например, вирусы и живые вакцины, а также гистамин и стероидные гормоны, вырабатываемые в организме человека, могут индуцировать мутации. Сильными мутагенами являются различные виды излучений (рентгеновские и γ-лучи, β-частицы, нейтроны и др.), способные вызывать генные и хромосомные мутации у человека, о чем свидетельствуют последствия аварии на ЧАЭС.

     К факторам, нарушающим постоянство генетической структуры популяций, относится и естественный отбор, вызывающий направленное изменение генофонда путем элиминации из популяции менее приспособленных особей или снижения их плодовитости. Рассмотрим влияние отбора на примере доминантной патологии — ахондроплазии (карликовости). Эта болезнь хорошо изучена в популяциях Дании. Больные имеют пониженную жизнеспособность и умирают в детском возрасте, т. е. устраняются естественным отбором из популяции. Выжившие карлики реже вступают в брак и имеют мало детей. Анализ показывает, что около 20% генов ахондроплазии не передается от родителей детям, а 80% этих генов элиминируются из популяции. Из этих данных следует, что ахондроплазия не оказывает существенного влияния на структуру популяции.

     Большинство мутантных генотипов имеют низкую селективную ценность и попадают под действие отбора. По данным В. Маккьюсика (1968), около 15% плодов погибают до рождения, 3% детей умирает, не достигнув половой зрелости, 20% умирают до вступле¬ния в брак, в 10% случаев брак остается бесплодным.

     Однако не каждый мутантный ген снижает селективную ценность признака. В ряде случаев патологический ген в гетерозиготном состоянии может повышать жизнеспособность особи. В качестве примера рассмотрим серповидноклеточную анемию. Известно, что это заболевание распространено в некоторых странах Африки и Азии. У людей, гомозиготных по аллелю , вырабатывается гемоглобин, отличный от нормального, обусловленного аллелем . Гомозиготы погибают, не достигнув полово - зрелости. Гетерозиготы более устойчивы к малярии, чем нормальные гомозиготы и . Поэтому в районах распространения болезни гетерозиготы имеют селективное преимущество. Отбор работает в пользу гетерозигот. В районах, где не было малярии, гомозиготы обладают одинаковой с гетерозиготами приспособленностью. При этом отбор направлен против рецессивных гомозигот. В некоторых районах Африки гетерозиготы составляют до 70% населения. «Платой» за приспособленность к условиям существования служит так называемый генетический груз, т. е. накопление вредных мутаций в популяции.

     ^ Вопросы и задания

     1. У человека альбинизм обусловлен гомозиготностью рецессивного гена. Допустим, что альбинизм встречается с частотой 1 на 20000 человек. Определите: 1) частоту гетерозиготных носителей альбинизма в данной популяции; 2) частоту носителей альбинизма для случаев, когда альбиносы встречаются с частотой 1 на 25000, 1 на 10000, 1 на 1000.

     2. При определении NN-групп крови в популяции установлено, что из 4200 обследованных 1218 человек имеют только антиген М, 882 — только антиген N и 2100 — оба антигена М и N. Определите частоту всех трех антигенов в популяции.

     3. В родильных домах одного из европейских городов из 84000 детей, родившихся в течение 10 лет, у 210 обнаружен рецессивный дефектный признак, обусловленный генотипом аа. Определите генетическую структуру популяции новорожденных города.

     4. В одном из районов тропической Африки частота серповидноклеточной анемии составляет 20%. Определите частоту нормального и мутантного аллеля в обследованном районе.

     5. Врожденный вывих бедра наследуется по доминантно-аутосомному типу. Средняя пенетрантность гена равна 25%. Поданным В. П. Эфроимсона (1968), заболевание встречается с частотой 6 на 10000. Определите число гомозиготных особей по рецессивному гену.

     6. В популяции г. Москвы встречаемость людей по группам крови следующая: I группа —33%, II — 38%, III — 22,8%, IV — 6,2%. Определите частоту встречаемости аллелей АВО в г. Москве.

     7. Ретинобластома (злокачественная опухоль глаза) и арахнодактилия (длинные и тонкие конечности с длинными и тонкими пальцами и др.) определяются аутосомным доминантным геном. Пенетрантность ретинобластомы 60%, арахнодактилии 30%. В Европе больные с ретинобласто-мой встречаются с частотой 0,03, а с арахнодактилией — 0,04 на 1000. Определите частоту генов обоих заболеваний среди европейцев.

     8. В одном из родильных домов у 150 из 1000 рожениц отмечен иммунный конфликт по резус-фактору. Определите частоты встречаемости аллелей в данной выборке и установите генотипическую структуру популяции.

     9. Поданным некоторых исследователей, частота рецессив¬ного гена нечувствительности к фенилтиокарбамиду среди различных групп населения земного шара следующая: древ-неевропейская — 0,5; кавказская — 0,65; негроидная — 0,45. Вычислите частоту встречаемости лиц, чувствительных к фенилтиокарбамиду, среди популяций каждой из указанных групп.

     10. Одна из форм фруктозурии наследуется аутосомно-рецессивно и встречается с частотой 7 на 1000000. Определите число гетерозигот в популяции.

     9.Методы пренатальной диагностики. Представляет собой совокупность исследований, позволяющих обнаружить заболевание до рождения ребенка. К основным методам пренатальной диагностики относятся: ультразвуковое исследование, амциоцентез, биопсия хориона, определение α-фетопротеина и др.

     10 Метод моделирования. Изучает болезни человека на животных, которые могут болеть этими заболеваниями. В основе лежит закон Вавилова о гомологичных рядах наследственной изменчивости. Например, гемофилию, сцепленную с полом, можно изучать на собаках; эпилепсию — на кроликах; сахарный диабет, мышечную дистрофию, ахандроплазию — на крысах; незаращение губы и неба — на мышах.

    ^ Тема 7. Наследственные болезни и их классификация

     Все наследственные болезни принято разделять на три большие группы:

     -хромосомные;

     -моногенные;

     -мультифакториальные

     - болезни с наследственным предрасположением.

Хромосомные	Моногенные	^ Мультифакториальные (полигенные)
А. Аномалии количества.Половых хромосом: синдром Шерешевского - Тернера, Клайнфельтера, синдром трисомии X и Y др.Болезнь Дауна, синдром Эд-вардса, Патау и др. Б. Структурные аномалии хромосом: синдром «кошачьего крика» и др.	А. Аутосомно-доминантные: синдром Марфана, анемия Минковского—Шоффара, полидактилия и др. Б. Аутсомно-рецессивные: фенилкетонурия. галактоземня, целиакия, муковисцидоз, адреногенитальный синдром и др. В. Х-сцепленные рецессивные: гемофилия, миопатия Дюшенна. Г. Х-сцепленные доминантные: витамин Д-резистентный рахит, коричневая окраска эмали зубов и др.	А. ЦНС:эпилепсия, шизофрения и др. Б. Сердечно-сосудистые: ревматизм, атеросклероз и др. В. Кожные: атопичсской дерматит, псориаз и др. Г. Дыхательной системы: бронхиальная астма, аллергический альвеолит и др. Д. Выделительной системы: нефриты, мочекаменная болезнь, энурез и др. Е. Пищеварительной системы: язвенная болезнь, цирроз печени, неспецифический язвенный колит и др.

     Причиной развития моногенных болезней является поражение генетического материала на уровне молекулы ДНК, в результате чего повреждается только один ген. К моногенным болезням относится большинство наследственных болезней обмена (таких, как фенилкетонурия, галактоземия, муковисцидоз, адреногенитальный синдром, гликогенозы, мукополисахаридозы и многие другие). Моногенные болезни наследуются в соответствии с законами Менделя и по типу наследования могут быть разделены на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х-хромосомой.

     Болезни с наследственным предрасположением (мультифакториальные) являются полигенными, и для их проявления требуется влияние определенных факторов внешней среды. Общими признаками мультифакториальных заболеваний являются: 1) высокая частота среди населения; 2) выраженный клинический полиморфизм; 3) сходство клинических проявлений у пробанда и ближайших родственников; 4) возрастные отличия; 5) половые отличия; 6) различная терапевтическая эффективность; 7) несоответствие закономерностей наследования простым менделевским моделям.

     Хромосомные болезни могут быть обусловлены количественными аномалиями хромосом (геномные мутации), а также структурными аномалиями хромосом (хромосомные аберрации).

     Наследственные болезни нельзя отождествлять с врожденными заболеваниями, с которыми ребенок рождается и которые могут проявляться сразу же после рождения или в более поздний период жизни. Врожденная патология может возникнуть в критические периоды эмбриогенеза под воздействием внешнесредовых тератогенных факторов (физических, химических, биологических и др.) и не передается по наследству. Например, врожденные пороки сердца обусловлены тем, что в период его закладки мать в первом триместре беременности переносит какое-то заболевание (чаще всего вирусную инфекцию, тройную к тканям закладывающегося сердца). Однако не у всех беременных женщин, страдавших такой же вирусной инфекцией в ранние сроки беременности, рождаются дети с врожденными пороками. Это можно наблюдать и в отношении почек, пищеварительного тракта, легких, мозга, желез внутренней секреции. Вредными факторами для беременной женщины являются вирусная и бактериальная инфекции, неблагоприятные производственные и бытовые условия, употребление лекарственных препаратов, алкоголя и многие другие.

     Медикам хорошо известен факт появления уродств у детей после употребления беременными женщинами лекарственного препарата талидомида. Этот препарат выпущен в 1958 г. в ФРГ в качестве успокаивающего, противорвотного и снотворного средства. Было обнаружено, что применение его в ранние сроки беременности приводит к разнообразным аномалиям развития: отсутствию конечностей (или конечности в виде ластов), аномалиям ушных раковин и глаз, порокам сердца, почек, пищеварительного тракта и другим уродствам. Применение талидомида после закладки органов не приводило к появлению уродств.

     В настоящее время известен алкогольный синдром у плода, когда беременные женщины употребляли алкогольные напитки.

     Разграничение врожденных и наследственных заболеваний имеет важное значение для - прогнозирования потомства в данной семье.

     Наследственные заболевания не могут быть названы «семейными», так как последние могут появляться под влиянием различных факторов среды обитания, характера питания, условий производства и др.

Blog

Содержание