Иммунитет, радикалы и продолжительность жизни

Вид материала

Документы

Содержание Защитные механизмы иммунитета. Гены иммунного ответа и вакцинации будущего. «чуждые жизни» Удаление, оно же элиминация Для собственных нужд Сиюминутная регуляция Теперь о толерантности Интеграция метаболизма Интегрирующие системы Гипоталамус – центр регуляции гомеостаза Взаимосвязи между углеводами, жирами и белками Общее энергетическое обеспечение Общие предшественники и промежуточные продукты обмена Общий конечный путь Взаимосвязи тканей и органов

Подобный материал:

• Классный час во 2 классе, 53.05kb.
• Задачи: Образовательные : раскрыть материал о защитных свойствах организма; познакомить, 134.45kb.
• Здравствуйте! При встрече люди обычно говорят это хорошее, доброе слово, желая друг, 155.14kb.
• Реферат по биологии на тему: «Иммунитет и проблемы современности», 184.14kb.
• Симптомы болезни или её причины?  Тезисы: здоровье, лекарства, витамины, иммунитет,, 143.74kb.
• Ревитализация и девитализация в медицине антистарения, 67.76kb.
• На сегодняшний день здоровье наших людей желает лучшего. Продолжительность жизни, 32.6kb.
• Дставляют рождаемость, продолжительность жизни, смертность, статистика абортов, детская, 213.85kb.
• Влияние иммуномодулятора «миелопид» илазерного облучения молочной железы свиноматок, 348.3kb.
• Пайко Галина Александровна учитель биологии, моу "Миасская средняя общеобразовательная, 134.02kb.

^ Защитные механизмы иммунитета. Иммунный ответ осуществляется лимфоидной системой организма. В ее состав входят костный мозг, тимус (вилочковая железа), селезенка, пейеровы (лимфоидные) бляшки кишечника, лимфатические узлы. Все они связаны между собой в единую систему сетью кровеносных и лимфатических сосудов. Отдельные образования, входящие в состав лимфоидной системы, неоднородны по функциональной нагрузке и делятся на центральные и периферические. Выработка антител и окончательное созревание лимфоцитов происходят в периферических органах (селезенке, лимфатических узлах), развитие и постоянное функционирование которых зависит от центральных лимфоидных образований - костного мозга и тимуса. В костном мозге находятся стволовые клетки - родоначальники различных видов клеток крови.

Тимус располагается непосредственно за грудиной. В нем находятся малые лимфоциты - тимоциты. Определяющая роль тимуса в формировании иммунной системы стала ясна из опытов, проведенных австралийским ученым Д.Миллером в 1961 году. Он установил, что удаление тимуса у новорожденных мышей приводит к снижению выработке антител и увеличению продолжительности жизни пересаженной чужеродной ткани. Эти факты указывали на то, что тимус принимает участие в двух формах иммунного ответ: в реакциях гуморального типа - выработке антител и в реакциях клеточного типа - отторжении пересаженной чужеродной ткани, которые происходят при участии различных классов лимфоцитов. За выработку антител ответственны так называемые В-лимфоциты, за реакции отторжения трансплантата (пересаженной чужеродной ткани) - Т-лимфоциты. Т- и В-лимфоциты образуются путем различных превращений стволовых клеток костного мозга. Проникая из него в тимус, стволовая клетка превращается под влиянием гормонов этого органа сначала в так называемый тимоцит, а затем, попадая в селезенку или лимфатические узлы, - в иммунологический активный Т-лимфоцит. Превращение стволовой клетки в В-лимфоцит происходит, по-видимому, в костном мозге.

В-лимфоциты вырабатывают антитела - специфические белки (иммуноглобулины), способные обезвреживать возбудителей инфекционных заболеваний и их токсины. Известно пять классов антител: иммуноглобулины M, G, F, E и D. Первыми в ответ на антиген образуются иммуноглобулины М - наиболее крупные по молекулярному весу. Затем их синтез замещается образованием иммуноглобулинов G, которые более эффективно обезвреживают бактерии и их токсины. В секретах слизистой оболочки кишечника, слюне и других жидкостях организма скапливается большое количество иммуноглобулина А. Этот иммуноглобулин - первый заслон проникновению микроорганизмов из окружающей Среды.

Однако для того, чтобы в организме накопилось достаточное количество разнообразных антител, способных уничтожать чужеродные антигены (чужие клетки, вирусы, бактерии, токсины), должно пройти время. Скрытый, “молчащий” отрезок времени от проникновения антигена до накопления антител или активированных Т-лимфоцитов называется латентным периодом. Именно в этот период происходят основные изменения, обеспечивающие успешное развитие реакций иммунитета. Это, в первую очередь, комплексная реакция В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов на антиген. Чтобы клетки отреагировали на антиген, они должны узнать “узнать” его, “понять” его чужеродность для организма. На поверхности Т- и В-лимфоцитов имеются специальные структуры, способные взаимодействовать с антигеном. Это так называемые антигенраспознающие рецепторы. Получив специфический сигнал от антигена и неспецифический - от Т-лимфоцита, выступающего в роли помощника (хелпера) антителообразования, В-лимфоцит начинает размножаться и превращается в плазматическую клетку, активно вырабатывающую антитела. Выбрасываемые в кроваток плазматическими клетками антитела - так называемые иммуноглобулины - связывают и обезвреживают антиген в результате образования комплекса антиген-антитело. Затем различными неспецифическими воздействиями этот комплекс разрушается и выводится из организма.

В ряде случаев Т-лимфоциты способны блокировать образование антител или обеспечивать состояние толерантности на антиген. Такие Т-клетки, препятствующие развитию иммунитета, получили название Т-супрессоров. Таким образом, происходит полный цикл иммунной гуморальной реакции.

Т-лимфоцит, участник клеточной формы реакции, распознав чужеродный материал (например, пересаженный орган или ткань), начинает интенсивно размножаться и превращается в зрелую активно работающую клетку - так называемый сенсибилизированный Т-лимфоцит.

Подчас для образования такого активного Т-лимфоцита, так же как и для В-лимфоцита, необходима помощь со стороны менее зрелого Т-лимфоцита. Сенсибилизированный Т-лимфоцит убивает чужеродную клетку при непосредственном контакте, поэтому его называют Т-киллером.

В последние годы выявлены еще две субпопуляции Т-лимфоцитов: Т-усилители (амплифайеры), активность которых направлена на усиление функции сенсибилизированных Т-лимфоцитов, и Т-дифференцирующие лимфоциты, которые взаимодействуя с кроветворными стволовыми клетками, оказывают влияние на их дифференцировку. Среди В-клеток также обнаружены лимфоциты, обладающие свойствами супрессоров (В-супрессоры), и В-хелперы, усиливающие реакции клеточного иммунитета.

Помимо специфических клеток-эффекторов иммунной системы - Т- и В-лимфоцитов, имеется ряд предсуществующих лимфоидных клеток, оказывающих цитотоксическое действие на клетки-мишени различной природы, включая и опухолевые. Такие клетки не относятся к типичным В- и Т-лимфоцитам и не требуют предварительной сенсибилизации для проявления функциональной активности. К ним относятся K- и NK-клетки (естественные киллеры). К-лимфоциты осуществляют не требующий присутствия комплемента лизис (растворение) клеток-мишеней, покрытых специфическими антителами; NK-клетки - независимый от антител и комплемента лизис клеток-мишеней. В настоящее время они рассматриваются как главные клетки, обеспечивающие противоопухолевую защиту. Естественные клетки-киллеры и лимфоидные клетки, осуществляющие лизис клеток-мишеней, покрытых антителами, - важное звено многокомпонентной системы иммунологического надзора. Любая чужеродная либо собственная изменившаяся клетка подвергается немедленной атаке со стороны естественных клеток-киллеров. Одновременно включаются механизмы, направленные на выработку антител и формирование сенсибилизированных Т-лимфоцитов.

Эта самая общая схема работы иммунной системы. Однако внутри схемы имеется множество деталей и звеньев, которые не менее важны, чем основное стратегическое направление. В понимании тонких механизмов функционирования иммунной системы многое внесла иммуногенетика - раздел иммунологии, сформировавшийся в полной мере в конце 60-70 г.г. 20 века.

Антигены и индивидуальность. Мир антигенов разнообразен. Это и бактерии, и вирусы, и грибки, и риккетсии, и орган или ткань, пересаженные от одного индивидуума другому, и раковая клетка собственного организма, но получившая новую генетическую (?), а следовательно, и антигенную характеристику. Таким образом, к антигенам относятся все те соединения, которые несвойственны организму, все, что несет признаки генетической чужеродности. И организм реагирует на чужой материал. По реакции организма мы, собственно, и можем сказать, антигенно ли данное вещество для него или нет.

В конце 19 века Ж.Борде установил, что не только бактерии, но и нормальные чужие клетки (эритроциты) антигены для организма. Ф.Я.Чистович обнаружил антигенность белков сыворотки крови. В то же время американскому исследователю Г.Наттолу удалось установить, что степень антигенного сходства разных видов животных находится в строгом соответствии с их зоологической классификацией. Однако представители одного и того же вида также отличаются друг от друга антигенными свойствами. Такие различия стали называться изоантигенными. Внутривидовые различия по антигенам эритроцитов особенно хорошо изучены у человека (группы крови).


Трансплантационный иммунитет. Особо остро проблема антигенной индивидуальности встала в связи с разработкой вопросов пересадки органов и тканей. Долгое время - вплоть до 1945 г. - исследователи были убеждены, что неудачи пересадок органов от одного индивидуума другому связаны с несовершенством хирургической техники. Только в 1945 году английский ученый П.Медавар доказал, что причина отторжения - индивидуальные наследственно закрепленные различия, а основной механизм отторжения - иммунный. В ответ на чужеродные антигены, которые содержит пересаженная ткань, образуются антитела и сенсибилизированные Т-лимфоциты. Установление иммунной природы отторжения побудило ученых выяснить, какие антигены чужой ткани или органа являются наиболее активными в развитии иммунологического конфликта. Такие антигены были найдены. Это так называемые антигены тканевой совместимости. У человека известно уже более 30 таких антигенов. Все они объединены в HLA-систему (Human Leucocyte Antigenes - лейкоцитарные антигены человека). Более 30 антигенных вариантов HLA-системы обеспечивают несколько сот индивидуальных характеристик. Эти антигены совместно с антигенами эритроцитов и сыворотки крови определяют индивидуальность каждого человека. Орган или ткань от одного индивидуума, пересаженная другому, отторгается в связи с наследственной несовместимостью по антигенам. Перед иммунологами встала задача преодолеть барьер индивидуальности.

Успеху операции при пересадке во многом способствует подбор донора по HLA-системе. Существует правило: чем более совместимы донор и реципиент по HLA-системе, тем слабее реакция отторжения и тем легче ее подавить. К сожалению, даже полная совместимость по HLA-системе не означает тождество индивидуумов, так как при этом могут быть различия по другим антигенам, например, по антигенам групп крови. Отторжение медленно, но все-таки будет происходить.

Поскольку к пересаженному органу устремляются в основном сенсибилизированные лимфоциты, которые разрушают и отторгают трансплантат, необходимо было найти средства, приостанавливающие развитие реакции. Иммунологи-клиницисты стали испытывать самые разнообразные методы, приводящие к разрушению или понижению активности лимфоцитов. Рентгеновское облучение и некоторые фармакологические препараты, получившие общее название иммунодепрессантов, приводят к гибели лимфоцитов, и тем самым удлиняется продолжительность жизни пересаженного органа. Другим иммунодепрессантом является антилимфоцитарная сыворотка. Ее получают от животных (кроликов, лошадей, ослов) после их иммунизации лимфоцитами человека. Такая сыворотка обладает способностью активно разрушать лимфоциты.

Однако подобные воздействия слишком грубы. Они ослабляют реакцию лимфоцитов против пересаженного органа, но в то же время подавляют иммунитет в целом. Пациент, спасенный от смерти с помощью пересаженного сердца или почки, может погибнуть от вирусных и бактериальных инфекций.

Ученые задались вопросом: нет ли более щадящих способов подавления иммунологической атаки, нельзя ли подавить иммунитет только к антигенам пересаженного органа и оставить его неприкосновенным ко всем другим антигенным веществам. Эта задача крайне сложна. Ее решение означало бы, что исследователи овладели высшей степенью управления иммунной реакцией, научились уничтожать только те лимфоциты, которые активны против небольшой группы антигенов пересаженного органы, но оставили нетронутыми все другие лимфоциты, нацеленные на работу с тысячами иных антигенных веществ.

В 1953 году исследователи открыли явление, обратное иммунитету. Любое генетическое новшество в организме вызывает иммунную реакцию. Иммунитет - страж индивидуальности уникальной генетической композиции каждого индивидуума. И вот теперь оказалось возможным изменить основной принцип природы - неприкосновенность индивидуума. Специфический Иммунитет, оказывается, имеет свой антипод - специфическую неотвечаемость. П.Медавар назвал это явлению толерантностью - терпимостью одного уникального индивидуума к антигенам другого.

В 1953 году появились две публикации: Статья М.Гашека и П.Медавара. Эти исследователи, работая с курами и мышами, установили, что проникновение чужеродного антигена в ранний период развития эмбриона приводит к развитию иммунологической толерантности у взрослых животных к взятому в опыт антигену. Отсутствие реакции строго специфично, так как экспериментальные животные развивали нормальный ответ к тем антигенам, которые не использовались для введения в эмбрионы. Значение этих экспериментов велико, они указывают путь специфического подавления иммунного ответа при трансплантации.


^ Гены иммунного ответа и вакцинации будущего. Среди успехов современной иммунологии следует отметить факт открытия генов иммунного ответа, которые получили название IR-гены (Immune Response). В 1936 году супруги С. и А.Клечновские из Польши опубликовали свои наблюдения по наследованию силы иммунного ответа у кроликов. Они показали, что способность организма к сильному или слабому иммунному ответу наследственно предопределена.

Известно более 20 генов иммунного ответа. Значительное количество их несет информацию по осуществлению индивидуальной реакции организма на антиген.

ТОЛЕРАНТНОСТЬ:

Как организм приспосабливается к химическим воздействиям


Все живые существа постоянно подвер­гаются многократному, а часто и не­прерывному действию химических ве­ществ. Чем более развит организм, чем подвижнее образ жизни, тем разнооб­разнее химическое окружение. В наи­большей степени это касается человека: он, в дополнение к естественным хи­мическим продуктам, которые неизмен­но присутствуют в воздухе, воде и пи­ще, создал и продолжает изобретать все новые и новые соединения для про­изводственной деятельности, для быта, для лечения.

Все эти вещества чужеродны орга­низму, а многие чужды ему. Чтобы им противостоять, в процессе эволюции у животных и человека возникли приспособительные реакции. Без них животный организм не смог бы развиваться, вос­производить себе подобных, словом, су­ществовать.

Какими же возможностями он распо­лагает?

^ «ЧУЖДЫЕ ЖИЗНИ»

Ксенос — чужой, биос — жизнь. Зна­чит, ксенобиотик — это чужеродное и чуждое организму химическое вещество. Оно физиологически активно, так как может взаимодействовать с биомишеня­ми — с белками, липидами и т. д., входящими в состав клеток. С биоми­шенями клеток обычно вступают в кон­такт естественные биорегуляторы: нейромедиаторы (химические посредники, передающие информацию от клетки к клетке) и биомодуляторы (посредники иного свойства, которые подстраивают работу клеток, выводят их на оптималь­ный режим жизнедеятельности). А когда с биомишенями взаимодействуют не естественные, а чужеродные вещества, то изменяются функции самих клеток, и органов, и систем, даже организма в целом.

Все лекарственные препараты, за ис­ключением средств заместительной тера­пии (скажем, гормонов или фермен­тов),— ксенобиотики. Однако — и это очень важно — в фармацевтических дозах вызываемые ими изменения не выходят за те пределы, в которых еще возможна нормальная работа органов. Поэтому многие из лекарств приме­няются с немалой пользой. Но при уве­личении дозы, например при неоправ­данном бесконтрольном употреблении лекарств, нарушается работоспособность клеток, тканей, органов и лекарство ока­зывает уже токсическое действие...

Далеко не только чужеродные веще­ства чужды организму; и некоторые свойственные организму, возникающие в нем при обмене веществ естественные химические соединения могут оказаться для него чуждыми. Вот почему все ве­щества, даже природного происхожде­ния, обязательно подвергаются токсико­логическому обследованию. Для ксенобиотиков введены строго контроли­руемые предельно допустимые дозы и концентрации — в воздухе, в воде, в пище, в предметах домашнего обихода. Для лекарственных препаратов установ­лена предельная величина разовых, су­точных, а иногда курсовых доз. По той же причине категорически не рекомен­дуется применять лекарственные препа­раты (в том числе и свойственные ор­ганизму, наподобие витаминов и гормо­нов) без назначения врача.

И в то же время некоторые чуже­родные вещества нам жизненно необ­ходимы: они включаются в процессы обмена как непременные его участники. Значит, их не следует рассматривать как ксенобиотики.

Прежде чем рассказать читателю о приспособительных реакциях, заметим, что простое выключение физиологиче­ской активности нецелесообразно: утра­та чувствительности к участникам об­мена веществ несовместима с жизнью. Стало быть, при длительном воздейст­вии химических соединений организм непременно должен приспособиться к чужеродным и к чуждым веществам.

Есть несколько способов, как это сделать: вывести ксенобиотики из орга­низма, обезвредить их в самом организ­ме, утилизировать чужеродные вещества для собственных нужд, уменьшить вос­приимчивость биомишеней.

^ УДАЛЕНИЕ, ОНО ЖЕ ЭЛИМИНАЦИЯ

Организм располагает несколькими ме­ханизмами элиминации. Самый элемен­тарный — выведение чуждых веществ в неизмененном виде через легкие, поч­ки, пищеварительный тракт, потовые железы, а у кормящих матерей и через молочные железы. Однако возможности этого способа весьма ограниченны, поскольку пропускная способность выде­лительных систем не беспредельна. Впрочем, именно такое удаление веществ часто используется в медицине. Напри­мер, при ингаляционном наркозе лету­чие вещества выводятся через легкие вместе с выдыхаемым воздухом. Для удаления нелетучих отходов обмена ве­ществ, а также при отравлениях ис­кусственно усиливают отделение мочи; этот прием называют форсированным диурезом.

Однако гораздо чаще ксенобиотики выводятся из организма иными спосо­бами. Но обо всем по порядку.

В крови содержатся глюкуроновые кислоты, назначение которых состоит в том, чтобы связывать низкомолеку­лярные отходы «производства» в орга­низме. Они могут образовать комп­лексные соединения с ксенобиотиками, лишая их физиологической активности. Это свойство характерно и для некото­рых белков крови, которые, кстати, по разнообразию намного превосходят глю­куроновые кислоты. В любом случае связанные ксенобиотики удаляются че­рез почки или переносятся в печень и там, в главном чистилище организма, постепенно разрушаются ферментами до неактивных или легко выводимых из организма продуктов.

Когда в организм попадают антигены (вирусы, токсины бактериального про­исхождения, другие чужеродные био­полимеры, в частности белки из пере­саженных органов и тканей), в борьбу с ними вступает иммунная система. Она вырабатывает белки — иммуноглобулины, выполняющие роль антител. Глобулины накапливаются в крови и взаимодействуют именно с теми чужды­ми организму антигенами, против кото­рых направлен иммунный ответ. Так об­разуются комплексы антиген — анти­тело, в составе которых антигены уже неспособны воздействовать на биомише­ни. Эти комплексы захватываются затем фагоцитами, «пожирателями микробов», как их когда-то называли они способны переваривать и бактерии целиком.

Иммунный ответ — одна из важней­ших приспособительных реакций. Заме­тим, что антитела могут вырабатывать­ся и к низкомолекулярным веществам, но лишь в тех случаях, когда они ис­кусственно присоединены к полимерам. Этот прием используют для очень тон­ких иммунных методов определения ве­ществ в крайне малых концентрациях. Более того, такие объединенные ан­тигены дают возможность получить строго специфические искусственные вакцины. Впрочем, для адаптации в естественных условиях та­кой иммунный ответ, по-видимому, не­достаточен.

Наконец, о ферментативном разру­шении ксенобиотиков в крови и в раз­личных органах, главным образом в печени. Суть этой приспособительной реакции в том, что усиливается выра­ботка, или, как говорят, индукция, фер­ментов. Естественно, действие ксенобио­тиков при этом существенно укорачи­вается, однако оно практически не ос­лабевает.

Индукция как бы подгоняет фер­менты к новым условиям жизнедея­тельности при появлении избытка тех или иных веществ. И когда в организм попадают ксенобиотики, структурно по­хожие на естественные субстраты, они быстро деградируют. И лишь в редких случаях под действием ферментов не­которые ксенобиотики превращаются в еще более ядовитые соединения — про­исходит так называемый летальный синтез. Это одна из главных причин обязательной токсикологической оцен­ки всех без исключения новых веществ, в том числе природных.

^ ДЛЯ СОБСТВЕННЫХ НУЖД

Организм способен не только выбра­сывать чужеродные вещества, но и ути­лизировать их, использовать для собст­венных нужд. И это один из важных механизмов адаптации к длительным хи­мическим воздействиям.

Что такое вдыхаемый нами воздух, что такое вода и пища? Все это — чужеродные вещества, совершенно необ­ходимые каждому. Более того, многие из этих веществ незаменимы, они обязаны поступать извне, например некоторые витамины, аминокислоты, жиры и мик­роэлементы. Организм приспособился включать их не только в обмен веществ, но и в собственные структуры.

Утилизация подходя­щих чужеродных веществ — неотъ­емлемое свойство организма. С этой точки зрения крайне интересна гипо­теза профессора К. Г. Уманского об утилизации животными организмами ви­русов. Не разрушение, не удаление, а именно использование для собственных нужд! Это можно уподобить утилиза­ции витаминов, которые встраиваются в соответствующие ферменты в качестве структурных компонентов. По мнению К. Г. Уманского, аналогичный про­цесс происходит и с некоторыми ви­русами, которые включаются в генети­ческий аппарат клеток как обязатель­ные структурные элементы.

Вероятно, не во все организмы и, ра­зумеется, далеко не все вирусы втор­гаются с пользой (всякий знает о ви­русных заболеваниях). Но ведь известны и тяжелые последствия злоупотреблений витаминами...

^ СИЮМИНУТНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ

Чтобы приспособиться к действию ксенобиотиков (и не только их), суще­ствует еще сиюминутная регуляция гомеостаза, то есть устойчивого состоя­ния. В ее основе — рефлекторные реакции, которые, однако, не в состоя­нии работать долго: они быстро истоща­ются и неспособны помочь организму приспособиться к длительным химиче­ским воздействиям.

Но вот что важно: скоротечные компенсаторные реакции непременно включаются в начальном, если хотите, в остром периоде. С них все начинается, а одновременно запускаются другие ме­ханизмы адаптации. И если действие чу­жеродного вещества продолжается (или многократно возобновляется), то в зави­симости от самого ксенобиотика и от того, как он действует на биомишени, идут уже известные нам реакции: уда­ление в неизмененном или в преобра­женном виде, иммунный ответ, разру­шение, утилизация подходящих ве­ществ...

Есть и еще одна приспособительная реакция: толерантность, при которой биомишени становятся нечувствитель­ными к длительному действию ксено­биотиков. Но прежде чем перейти к ней, надо сказать несколько слов о тахифилаксии.

Под этим термином скрывается быст­рое прекращение реакции организма на долгое и непрерывное действие актив­ных веществ. Такое парадоксальное яв­ление характерно, например, для нейромедиаторов и иных биорегуляторов. Ре­акция длится не более нескольких ча­сов, после чего быстро прекращается, несмотря на то, что причина остается...

Механизм тахифилаксии, вероятно, в том, что биомишени просто теряют чувствительность к действию ксенобио­тика. Либо быстро истощаются ресур­сы «биологических приборов». Не исклю­чено, впрочем, что подключаются и тор­мозные процессы, которыми организм располагает наряду с возбудительными. Наконец, могут возникнуть устойчивые комплексы вещество — рецептор.

«Вероятно», «не исключено», «воз­можно»... Механизм тахифилаксии и в самом деле еще мало исследован. Бес­спорно лишь, что этот процесс не какая-то особая приспособительная реакция, а просто внешнее выражение некото­рых событий в организме, когда актив­ные вещества подолгу находятся вблизи биомишеней.

^ ТЕПЕРЬ О ТОЛЕРАНТНОСТИ

Само слово толерантность (или пере­носимость) означает утрату чувстви­тельности биомишеней к определенной дозе ксенобиотика. Иногда ее обозна­чают термином «привыкание»; это не просто менее удачно, но, пожалуй, даже неправильно: ведь привыкание оз­начает не состояние организма, а про­цесс, в результате которого может возникнуть и переносимость, и привыч­ка, и даже пристрастие...

Переносимость развивается посте­пенно, когда ксенобиотик длительно, непрерывно или часто попадает в ор­ганизм в одной и той же либо в по­степенно увеличивающейся дозе. Она возникает ко многим,— но, вероятно, не ко всем — чужеродным веществам, в том числе и к лекарственным препара­там при их ежедневном употреблении в течение двух-трех недель (иногда зна­чительно дольше). Это не стойкая утрата чувствительности: если вещество пере­стало поступать в организм, то через несколько дней чувствительность к нему восстанавливается. Но как только, си­стематическое воздействие того же ве­щества возобновляется (скажем, в про­изводственных условиях или при повто­рении лечебного курса), толерантность возникает еще быстрее, чем вначале.

Толерантность начинается уже после однократного действия ксенобиотика.

Это — острая толерантность. Вещество действует заметно слабее при повтор­ном введении в той же дозе (если прошло не менее часа, но не более суток). Ответы организма к разным воздейст­виям того или иного вещества угасают не обязательно одновременно и в равной степени. Толерантность не строго спе­цифична: возможна перекрестная пере­носимость к веществу, похожему на ксенобиотик, к которому уже развилась нечувствительность.

Переносимость известна очень давно. Так, по преданию, понтийский царь Митридат, опасаясь быть отравленным, длительное время принимал ядовитые вещества в небольших дозах, чтобы вы­работать у себя нечувствительность к смертельному действию тех же ядов. Естественно, он не знал, что потерян­ный было ответ организма может возоб­новиться, когда доза ксенобиотика зна­чительно увеличена...

Отчего же возникает толерантность? На этот счет есть множество разных гипотез, и далеко не во всех толерант­ность четко различают с тахифилаксией, хотя это совершенно разные яв­ления — ведь при толерантности чув­ствительность биомишеней утрачивается устойчиво и надолго, даже когда этих веществ уже нет в организме...

Гипотеза о гуморальном фак­торе толерантности (ГФТ), особом короткоживущем веществе полипептидной природы предполагает, что свойство ор­ганизма вырабатывать нечувствитель­ность к длительному действию ксенобиотиков возникло, вероятно, в процессе эволюции как один из основных меха­низмов адаптации: организм сохраняет относительно устойчивое благополучие, даже когда на него длительно действуют чужеродные и чуждые ему соединения.

Что же это за короткоживущий полипептид по кличке ГФТ? О структуре его говорить рано, зато можно уве­ренно сказать, что продолжительность его полураспада в естественных усло­виях, когда поступление ксенобиотика прекратилось, не превышает четырех су­ток. ГФТ синтезируется в ответ на взаи­модействие ксенобиотика с определен­ным пунктом биомишени, а значит, он должен иметь на мишени комплемен­тарную, подходящую ему структуру.

Место синтеза ГФТ пока тоже не из­вестно. Можно лишь предполагать, что этот фактор возникает либо в клетках, с которыми взаимодействует ксенобио­тик, либо в распознающих клетках иммунной системы. Затем он поступает в кровь и избирательно «садится» на соответствующий пункт биомишени, прикрывает его от воздействия ксено­биотика.

В этой главе мы говорили пока лишь о низкомолекулярных ксенобиотиках. А как обстоит дело с полимерными веществами, скажем, с токсинами бакте­риального происхождения, с вирусами? Иными словами, что происходит в орга­низме при выздоровлении после ин­фекционных заболеваний?

Сейчас господствует точка зрения, что выздоровление — это прежде всего победа иммунного ответа над вирусами и микробами. Вместе с тем клиницисты отводят важное место и повышению общей сопротивляемости организма. А в ее основе, как можно предположить, быстрое — в течение первых суток или нескольких дней — развитие пони­женной чувствительности к бактериаль­ным или вирусным антигенам. Анализ этого распространенного явления на­водит на мысль о его сходстве с толе­рантностью к низкомолекулярным ксенобиотикам. Не исключено, что бакте­риальные токсины и вирусы вызывают не только иммунный ответ, но и толе­рантность. А она уже играет свою, осо­бую, может быть, не менее важную, чем иммунный ответ, роль в выздоров­лении. С позиций гипотезы С.С.Крылова, интерфероны — это разновидность ГФТ, возникающих при вирусном втор­жении в организм. Естественно, это не более чем предположение.

Завершая разговор о приспособлении организма к длительным химическим воздействиям, упомянем еще одну воз­можность. При поступлении в орга­низм полезных, инертных и даже вре­доносных веществ возможно накопление некоторых из них — это всем хорошо известно на примере жировых отложе­ний. Однако накапливаются и тяжелые металлы... Если же емкостей недоста­точно или они вообще отсутствуют, то включаются единичные, или многие, или, наконец, все механизмы адаптивных реакций. А когда и этого недостаточно, то возникает болезнь. Или отравление.

Врачи часто говорят об умеренности. Это отно­сится и к пище, и к медикаментам...


^ ИНТЕГРАЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА

Наконец, наступает момент, когда необходимо попытаться связать в единое целое кажущиеся изолированными реакции, с тем чтобы понять, каким образом их совокупность составляет целе­сообразно функционирующую живую систему.

^ ИНТЕГРИРУЮЩИЕ СИСТЕМЫ

Для каждого, кто вообще размышлял об этом предмете, пред­ставляется вполне очевидным, что организм человека — это нечто бесконечно более сложное, чем простой конгломерат, или совокуп­ность различного типа клеток. Клетки, дифференцированные для осуществления специфических биохимических и физиологических функций, взаимодействуют друг с другом, образуя ткани, которые в свою очередь структурно организованы в виде органов. Такая организация обеспечивает рациональное разделение функциональной активности, но требует участия контролирующих инстанций, сог­ласующих и координирующих работу различных органов и тканей, с тем, чтобы она гармонично соответствовала потребностям организ­ма как целого (рис. В.1).

Эту интегрирующую роль играют три важнейшие системы. Пре­жде всего к их числу относится нервная система — центр обработ­ки информации и принятия решений, воспринимающий импульсы, которые отражают воздействия на организм изменяющихся условий среды (недостаточность кислорода, голод, жажда, боль и другие предостережения об опасности), а также передающий соответствую­щие команды другим органам с целью приспособления их функционального состояния к этим изменениям условий среды.

Второй из числа указанных систем является эндокринная система — фабрика и хранилище химических передатчиков (посредников), оказывающих разнообразные воздействия на рост, размножение и развитие, а также на другие важные функции организма.



Рис. В.1. Интегрирующие функции нервной, эндокринной и сосудистой систем в метаболизме.

Относительно быстрые адаптивные реакции эндокринной системы способствуют поддержа­нию постоянства концентрации в крови таких веществ, как глюко­за, липиды, кальций, а также обеспечивают оптимальное соотноше­ние между синтезом и распадом компонентов тканей в зависимости от энергетических потребностей.

Третьей является сосудистая си­стема, которая служит для переноса всех химических соединений в организме. К сосудистой системе относятся трубчатые структуры и подвижные переносчики, необходимые для доставки кислорода, органических питательных веществ и минеральных компонентов из внешней среды к клеткам, расположенным в глубине органов и тканей, для переноса строительных материалов, топлива и химических передатчиков между тканями, а также для выведения из ор­ганизма проникших в него патогенных микробов, токсинов и конеч­ных продуктов обмена веществ.

В норме эти три системы взаимодействуют бесперебойно, допол­няя друг друга. Воздействия гормонов эндокринной системы осуще­ствляются через ток крови, циркулирующей по сосудистой системе; концентрация гормонов в циркулирующей крови, поступающей в синтезирующие их железы, регулирует секрецию этих гормонов по принципу отрицательной обратной связи. Регулирующим механиз­мом более высокого уровня являются вещества, вызывающие выделе­ние гормонов — так называемые «рилизинг-факторы» гипоталамуса. Рилизинг-факторы оказывают воздействие на главную эндокринную железу в организме человека — гипофиз.

^ Гипоталамус – центр регуляции гомеостаза

Как уже указывалось, первой реакций организма на воздействие патогенного фактора являются рефлекторные реакции, контроль за ними осуществляется гипоталамусом.

Гипоталамус - наиболее древнее образование межуточного мозга, состоящее из много численных ядер, выполняющих нервную и нейросекреторную функцию. Гипоталамус участвует в интеграции и регуляции вегетативных, обменных, эндокринных и трофических функций, иммунологической реактивности организма, смене сна и бодрствования, поддержания мышечного тонуса, чувства голода и жажды, эмоциональных и поведенческих реакциях. Обеспечение гомеостатического равновесия организма осуществляется через афферентные и эфферентные связи гипоталамуса с лимбическими структурами, ретикулярной формацией ствола мозга и посредством их с корой мозга, спинным мозгом.

Все функции связаны между собой и составляют единую систему, направленную на осуществление связи между внешним и внутренним миром..

Гипоталамическая область имеет самую развитую сосудистую сеть, с наиболее развитой капиллярной сетью характеризующуюся наиболее высокой проницаемостью для крупномолекулярных белковых соединений.

(В гипоталамической области на 1мм кв. площади сечения имеют в среднем до 1100-1150 капилляров ( в супраоптическом ядре число их достигает 2600) в то время как в области моторной области коры их 440 на 1 мм. кв., в затылочной области до 900.)

Гипоталамо-гипофизарная система характеризуется выработкой в гипоталамусе вспомогательных пептидных гормонов – ризлинг-факторов, которые поступают в гипофиз через особую кровеносную систему, так называемую портальную, активируя секрецию тропных гормонов. Последние оказывают влияние на организм через периферические эндокринные железы.

При воздействии гипоталамуса на гипофиз влияние гормональных пептидов сочетается с нервными импульсами - симпатическими и парасимпатическими, которые могут изменять действие гормонов. Особое внимание придается симпатическим воздействиям на гипофиз исходящим из шейных симпатических узлов.

Как было уже отмечено, ответственность за гомеостатическое равновесие организма лежит на двух интегрирующих системах - нервной и эндокринной, объединенных в виде нейрогормональных систем. Ведущую роль в этом играют симпато-адреналовая и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая системы, находящиеся во взаимосвязи друг с другом и с другими нейрогормональными системами, а также со всеми отделами нервной системы.

Бесспорным является тот факт, что в гипоталамусе имеются структуры раздражение которых вызывает в различных органах или симпатический или парасимпатический эффект.

Изменение функциональной активности гипоталамуса может быть с повышенным и пониженным уровнем активности нейрогормональных систем, т.е. с пониженным или повышенным их тонусом. Повышение тонуса нейрогормональных систем характеризуется преобладанием симпатической направленности вегетативных реакций. Понижение тонуса - преобладание парасимпатических вегетативных реакций.

Гипоталамус, являясь центром интеграции вегетативных функций и формирования нейрогормональных систем, накладывает свой отпечаток на проявление гормональных и обменных функций на периферии. Состояние баланса между двумя этими системами и определяют реакцию организма на воздействие различных факторов. Поражение гипоталамуса сопровождается глубокими однонаправленными нарушениями этих функций. При этом особое значение приобретает состояние тонуса нейрогормональных систем, определяющих доминирование симпатической и парасимпатической направленности вегетативных реакций и соответствующую однонаправленность обменных сдвигов в сторону превалирования активации или угнетения.

Доказано, что в процессе онтогенеза, в первую очередь, развиваются процессы стимуляции, а после этого появляются процессы угнетения.

В спокойном состоянии гипоталамуса в органах преобладают симпатические влияния. Так с момента рождения у щенят выражены симпатические влияния гипоталамуса, в то время как тонус блуждающего нерва у них отсутствует

В процессе развития заболевания возможно два варианта изменения тонуса нейрогуморальных систем гипоталамуса. 1. Изменения тонуса в гипоталамусе являются первичными - в результате этих влияний в дальнейшем развивается нарушение функций органов. 2. Изменения функций органов являются первичными - в результате постоянных раздражающих импульсов с органов развиваются нарушения функций гипоталамуса.

Реакция организма на различные воздействия определяются состоянием исходного тонуса нейрогуморальных систем гипоталамуса. Существуют двойственные механизм регуляции (симпатический и парасимпатический) функций органов. Существует теория о генетической детерминированности тонуса вегетативной нервной системы и предрасположенности к некоторым заболеваниям в зависимости от преобладания одного из них. Отмечается также, что существующий дисбаланс отделов вегетативной нервной системы связан с отягощением организма различными видами инфекций и токсинами; тонус и резистентность симпатического и парасимпатического отделов изменяются в процессе развития заболевания и приведение их в равновесие ускоряет процесс выздоровления.

Состояние тонуса нейрогуморальных систем определяет желчесекреторную функцию, моторную функцию кишечника.

Желчесекреторный процесс зависит не только от состояния печеночных клеток, но и от состония тонуса нейрогуморальных систем. Нервные центры среднего отдела преимущественно оказывают стимулирующее, а заднего в основном тормозные влияния.

В работах Макарченка А.Ф. (1975) показано различие с типах сахарных кривых и состояние инсулярного аппарата в зависимости от состояния активности гипоталамических структур. В частности он указывая, что при гипертоническом состоянии гипоталамуса не наблюдается истощение инсулярного аппарата, а при гипотоническим при угнетении гипоталамических структур наблюдается торпидный тип сахарных кривых, истощение инсулярного аппарата, снижение использовании глюкозы.

Таким образом, гипоталамус, являясь центром интеграции вегетативных функций и формирования нейрогормональных систем, накладывает свой отпечаток на проявление гормональных и обменных функций на периферии. Поражение гипоталамуса сопровождается глубокими однонаправленными нарушениями этих функций. При этом особое значение приобретает состояние тонуса нейрогормональных систем, определяющих доминирование симпатической и парасимпатической направленности вегетативных реакций и соответствующую однонаправленность обменных сдвигов в сторону превалирования активации или угнетения.

Так, хронические воспалительные процессы в печени через обратные нервные и гуморальные связи могут вызвать развитие гипоталамического синдрома, и наоборот, гипоталамический синдром может вызвать через прямые и гуморальные связи нарушение функции печени, проявляющееся в обменных сдвигах. Создается порочный круг.

Аналогичную картину можно наблюдать и при других заболеваниях. При этом картина клинических проявлений поражения внутренних органов и обменных процессов зависит от исходного состояния тонуса нейрогормональных систем.

При гипотоническом состоянии нейрогуморальных систем гипоталамуса по сравнению с гипертоническим наблюдаются более выраженные отклонения липидного обмена, значительные нарушения кислородного режима организма .

В результате снижения функции задней части гипоталамуса, вызывающего уменьшение тонуса симпатических центров или стимуляции функций нервных центров передней части гипоталамуса, вызывающей повышение тонуса парасимпатической нервной системы у больных может развиться гипоталамическое ожирение.

В гипоталамусе заложены и главные звенья гомеостаза минерального обмена.

Адреналин, синтезируемый в мозговом слое надпочечников, а также норадреналин нервной системы усиливают ток крови и давление в сосудистой системе. Эти и многие другие примеры физиологических регуляторных процессов свидетельствуют о тесной взаимозависимости названной выше «трой­ки» интегрирующих систем при координации разнообразных пере­мещений и перестроек молекул в организме.

^ ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ УГЛЕВОДАМИ, ЖИРАМИ И БЕЛКАМИ

Между превращениями этих трех групп соединений в процессе обмена веществ должны существовать целесообразные взаимосвя­зи, подобно тому как должны функционировать в согласии друг с другом три основные интегрирующие системы. Существует несколь­ко различных путей взаимодействия этих классов метаболитов. Так, они могут образоваться в результате процессов, имеющих сходное энергетическое обеспечение, общие предшественники и промежуточные продукты, общие конечные пути окисления углеро­да и водорода при образовании подлежащих выведению из организ­ма конечных продуктов обмена (рис. В.2). Как будет указано в сле­дующих разделах, важнейшую роль в установлении равновесия процессов обмена играет соотношение между поступлением в орга­низм каждого из соединений и активностью реакций его потребле­ния. При рассмотрении в самой общей форме факторов обеспечения и потребления следует учитывать роль интегрирующих систем, осуществляющих тонкую регуляцию метаболизма в норме и патоло­гии.

^ ОБЩЕЕ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ

При биосинтезе самых разнообразных простых и сложных орга­нических соединении или макромолекул используются в качестве общих источников энергии либо АТФ, обеспечивающий энергию фосфорилирования, либо НАД•Н или НАДФ•Н, поставляющие вос­становительную энергию. Один из этих подвижных источников хи­мической энергии совершенно необходим для обеспечения процессов анаболизма. Следовательно, если в клетке преимущественно осу­ществляется синтез определенного класса соединений, это должно происходить за счет катаболизма другого вещества. Поэтому общий энергетический фонд клетки можно рассматривать как определен­ный запас движущей силы, за который должны конкурировать все анаболические и другие эндергонические процессы.

Например, когда от печени требуется увеличение выработки глюкозы за счет обращения процесса гликолиза, она не может од­новременно синтезировать белки и жиры; напротив, возникнет необходимость осуществить гидролиз части имеющихся белков и жиров и частично окислить образующиеся аминокислоты или жир­ные кислоты для обеспечения синтеза НАД•Н и АТФ для нужд глюконеогенеза. Как и при индукции глюкокортикоидами некото­рых ферментов, необходимых для поддержания максимальной ско­рости глюконеогенеза, возможно, что при усиленном синтезе опре­деленного белка происходит одновременное усиление катаболизма целого ряда других белков, для того чтобы удовлетворить возрос­шую потребность в энергии. Подобно этому, в любой клетке, где усилены процессы образования мембран, потребуется ускорить рас­пад углеводов для обеспечения биосинтеза необходимых белков и липидов. В клетках печени и жировой клетчатки процесс липогенеза особенно зависит от утилизации глюкозы для генерации НАДФ•Н и АТФ, необходимых при превращении ацетил-КоА в жирные кис­лоты. Для реакций полимеризации при гликогенезе, дупликации ДНК и РНК, удлинении полипептидной цепи во всех случаях тре­буется поступление энергии, которую обеспечивает параллельно протекающий распад других органических соединений.

^ ОБЩИЕ ПРЕДШЕСТВЕННИКИ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ОБМЕНА

Существование общих предшественников и промежуточных про­дуктов обмена веществ является предпосылкой возникновения еще одного уровня взаимосвязей метаболических путей и возможного осуществления конкурентных взаимодействий. Общий фонд угле­рода, особенно в виде углеводов, влияет на процессы синтеза липидов и белков. Например, предшественники трехуглеродных скеле­тов глицерина при липогенезе, а также аланина или серина при син­тезе белка ведут свое происхождение непосредственно от триоз, воз­никающих при гликолитическом процессе обмена углеводов.

По-видимому, наиболее важным общим промежуточным продук­том обмена веществ, участвующим во всех метаболических процес­сах и потому представляющим решающее связующее звено, являет­ся ацетил-КоА. Этот двухуглеродный фрагмент может образоваться при катаболизме алкильных цепей и стероидов в ходе обмена липи­дов из некоторых ароматических и алифатических аминокислот или из глюкозы и других углеводов. Вспомним также жизненно важную регуляторную роль ацетил-КоА как положительного эффектора пируваткарбоксилазы, обеспечивающего поступление оксалоацетата либо для глюконеогенеза, для образования аспартата, либо для поддержания потока веществ через цикл лимонной кислоты.

Важно отметить однонаправленность потока веществ в сторону липогенеза от углеводных или белковых источников через ацетил-КоА. Поскольку в организме человека не существует механизма, обеспечивающего превращение этого двухуглеродного фрагмента в трехуглеродные соединения, необходимые для глюконеогенеза или для образования таких заменимых аминокислот, как аланин, обратный переход углерода жирных кислот в глюкозу или белки невозможен. При катаболизме липидов происходит регенерация небольших количеств трехуглеродных промежуточных продуктов за счет остатков глицерина, но в сопоставлении с большими запаса­ми углерода в боковых цепях триацилглицеридов, например, они не имеют существенного значения.

^ ОБЩИЙ КОНЕЧНЫЙ ПУТЬ

Общим конечным путем для всех систем метаболизма являются, безусловно, цикл лимонной кислоты и реакции дыхательной цепи. Эти протекающие в митохондриях процессы используются для коор­динации целого ряда метаболических реакций на различных уров­нях. Цикл лимонной кислоты является в клетке главным источни­ком двуокиси углерода для реакций карбоксилирования, с которых начинается синтез жирных кислот и глюконеогенез; та же двуокись углерода поставляет углерод для мочевины и некоторых звеньев пуриновых и пиримидиновых колец. Взаимосвязи между процессами углеводного и азотистого обмена также достигаются посредством промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты (-кетоглутарат и глутамат, оксалоацетат и аспартат, сукцинат и гем). Участие ас­партата в цепи метаболических реакций от цитруллина до аргинина и в образовании фумарата обеспечивает непосредственную связь между участком цикла Кребса от фумарата до оксалоацетата и цик­лом мочевины.

Существует несколько путей, по которым промежуточные про­дукты цикла лимонной кислоты включаются в процесс липогенеза. Расщепление цитрата приводит к образованию ацетил-КоА, играю­щего роль предшественника при биосинтезе жирных кислот; цит­рат является также положительным модификатором первичной ацетил-КоА-карбоксилазной реакции. В присутствии НАДФ-зависимых декарбоксилирующих ферментов изоцитрат и малат обеспе­чивают образование НАДФ•Н, который расходуется в последующих восстановительных этапах синтеза жиров.

Продукты распада углеводов и жиров поступают в цикл в виде ацетил-КоА; большая часть продуктов катаболизма аминокислот поступает в цикл в виде (-кетокислот. В любом случае при полном окислительном распаде этих соединений в митохондриях происходит перенос водорода от указанных веществ на фиксированные в мембра­нах флавопротеиды или на подвижные молекулы НАД. Образую­щийся ФАДН а должен быть вновь окислен in situ при участии систе­мы цитохромов; НАД•Н либо переносит свои восстановительные эквиваленты на дыхательную цепь, либо используется для обеспе­чения восстановительных синтезов в других частях клетки после его переноса из митохондрий посредством одного из челночных суб­стратных переносчиков. Роль ключевого фактора, определяющего пути превращения НАД•Н, играет состояние адениннуклеотидов. Высокое содержание АДФ и низкое содержание АТФ свидетель­ствуют о малом запасе энергии; при этом НАД•Н вовлекается в ре­акции дыхательной цепи, усиливая сопряженные с запасанием энер­гии процессы окислительного фосфорилирования. Обратное явле­ние наблюдается при низком содержании АДФ и высоком содержа­нии АТФ; ограничивая работу системы переноса электронов, они способствуют использованию НАД•Н в других восстановительных реакциях — таких, как синтез глутамата или глюконеогенез.

^ ВЗАИМОСВЯЗИ ТКАНЕЙ И ОРГАНОВ

В первых главах этой книги была попытка показать, какие метаболи­ческие функции выполняют различные ткани. В некоторых случаях биохимические процессы в клетках узкоспециализированы и функ­ции клеток весьма ограничены; таким примером могут служить эритроциты, где происходит только анаэробный катаболизм глю­козы. В других случаях клетки проявляют себя как мультипотентные, т. е. обладают способностью осуществлять самые разнообразные ферментативные превращения. Так, гепатоциты участвуют в процессах анаболизма, катаболизма, во взаимопревращениях углево­дов, жиров и белков, а также выполняют другие метаболические функции.



Рис. В.3. Процессы обмена веществ, осуществляемые в первую очередь печенью.