Лицензированная медсестра, Эрик Ван Вийнгаерден, доктор медицинских наук, Херман Боббаерс, доктор медицинских наук, и Роджер Боуиллон, доктор медицинских наук

Вид материала

Документы

Содержание Пациенты, проходившие лечение в ОИТ в течение ≥3 дней Вторичный исследовательский анализ смертности Рисунок 4. Кривые Каплан-Мейера выживаемости в больнице.

Подобный материал:

• «Дагестанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению, 546.66kb.
• В. О. Бернацкий доктор философских наук, профессор; > А. А. Головин доктор медицинских, 5903.36kb.
• «Российский научный центр восстановительной медицины и курортологии Росздрава», 372.3kb.
• Лазерная фотодинамическая терапия ожоговых ран (экспериментальное исследование) 14., 295.89kb.
• Демидчик Ю. Е. доктор медицинских наук, член-корр. Нанб, профессор, ректор Белмапо,, 970.61kb.
• Халиф Игорь Львович Доктор медицинских наук, профессор Бредихина Наталия Андреевна, 579.47kb.
• Рохлина Майя Леоновна доктор медицинских наук, профессор Игонин Андрей Леонидович доктор, 564.38kb.
• Рецензенты: доктор медицинских наук А. М. Иваницкий, доктор медицинских наук, 4659.36kb.
• Sante Bureau Regional de l'Europe Всемирная Организация Здравоохранения Европейское, 677.15kb.
• Бахметьев Владимир Иванович Ведущая организация : Государственное общеобразовательное, 587.63kb.

СМЕРТНОСТЬ

В результате анализа 1200 пациентов, включенных в исследование, не было выявлено статистически значимого снижения уровня смертности в отделении интенсивной терапии и в больнице при применении интенсивной инсулинотерапии (Таблица 2 и Рисунок 4). Разница для всех пациентов между двумя группами по уровню смертности в отделении интенсивной терапии в день 3 (2,8 процентов по сравнению с 3,9 процентов, P = 0,31) и по уровню смертности в больнице в день 3 (3,6 процентов по сравнению с 4,0 процентов, P = 0,72) не была статистически значимой. При продолжительности интенсивной терапии в течение более трех дней смертность была снижена с 52,5 до 43,0 процентов (Рисунок 4 и Таблица 2). По-видимому, произошло снижение смертности в отделении интенсивной терапии по любым причинам. В большинстве подгрупп, распределяемых в зависимости от диагностической категории, наблюдалось изменение показателей смертности среди пациентов, проходящих лечение в отделении интенсивной терапии в течение более трех дней, однако результат был менее выражен в верхних квартилях шкалы APACHE II (Таблица 2). Из 433 пациентов, продолжительность пребывания которых в отделении интенсивной терапии составила менее трех дней и данные которых были проверены после рандомизации, умерло 56 человек в группе интенсивной терапии и 42 человека в группе традиционной терапии, однако статистическая значимость полученных данных колеблется в зависимости от использованного аналитического метода (P = 0,05 при использовании критерия хи-квадрат; относительный риск, 1,09; доверительный интервал 95 процентов, от 0,90 до 1,32; P = 0,35 при использовании нескорректированного анализа пропорциональных рисков; относительный риск, 1,09; доверительный интервал 95 процентов, от 0,89 до 1,32; P = 0,41 после исправления исходных факторов риска, перечисленных в Таблице 2).

При применении интенсивной инсулинотерапии в течение более пяти дней смертность была снижена с 54,9 до 45,9 процента (P = 0,03), однако не было выявлено статистически значимого эффекта среди пациентов, продолжительность пребывания которых в отделении интенсивной терапии составила менее пяти дней (P = 0,50).

Таблица 2. Смертность в исследовательской группе.*
Параметр	Группа пациентов в соответствии с назначенным лечением			^ Пациенты, проходившие лечение в ОИТ в течение ≥3 дней
	Традиционная терапия (N = 605)	Интенсивная терапия (N = 595)	P-значе-ние	Традиционная терапия (N = 381)	Интенсивная терапия (N = 386)	P-значе-ние†
Общее количество смертельных случаев в течение интенсивной терапии – кол-во (%) Причины смерти в течение интенсивной терапии – кол-во (% пациентов в данной категории) Многочисленный отказ органов в результате септического шока или шока, вызванного синдромом системной воспалительной реакции Дыхательная недостаточность Септический шок, не поддающийся лечению Сердечно-сосудистая недостаточность Тяжелое повреждение головного мозга Смерть в больнице – кол-во (%) Категория опасности (доверительный интервал 95%) Смерть в больнице, в соответствии с диагностической категорией – кол-во (% пациентов в данной категории) Заболевания органов дыхания Заболевания желудочно-кишечного тракта или печени Гематологические или онкологические заболевания Другой сепсис Заболевания сердечно-сосудистой системы Неврологические заболевания Заболевания почек Болезни обмена веществ Прочие заболевания Смерть в больнице, в соответствии с квартилями шкалы APACHE II – кол-во (% пациентов в данной категории) <17 От 17 до 22 От 23 до 29 >29 Смерть в больнице, в соответствии с историей диабета – кол-во (% пациентов в данной категории) Нет истории диабета История диабета Смерть в течение 28 дней – кол-во (%) Смерть в течение 90 дней – кол-во (%) Смерть в ОИТ на день 3 – кол-во (%) Смерть в больнице на день 3 – кол-во (%)	162 (26,8) 59 (51,3) 50 (54,3) 21 (50,0) 18 (54,5) 14 (58,3) 242 (40,0) 115 (44,1) 49 (32,2) 33 (64,7) 13 (28,9) 8 (33,3) 9 (29,0) 8 (40,0) 4 (36,4) 3 (30,0) 25 (19,5) 63 (37,1) 74 (44,6) 79 (58,1) 208 (40,9) 34 (35,0) 182 (30,0) 228 (37,7) 17 (2,8) 22 (3,6)	144 (24,2) 56 (48,7) 42 (45,7) 21 (50,0) 15 (45,5) 10 (41,7) 222 (37,3) 0,94(0,84–1.06) 98 (39,0) 41 (45,6) 28 (60,9) 19 (42,2) 14 (53,8) 9 (30,0) 6 (25,0) 2 (22,2) 5 (50,0) 28 (19,7) 54 (32,1) 66 (44,0) 73 (55,3) 180 (36,8) 42 (39,6) 178 (29,9) 214 (35,9) 23 (3,9) 24 (4,0)	0,31 0,90 0,33 0,31 0,95 0,53 0,31 0,72	145 (38,1) 55 (51,4) 49 (55,7) 14 (53,8) 16 (66,7) 11 (52,4) 200 (52,5) 100 (58,1) 39 (43,8) 26 (70,3) 11 (36,7) 6 (40,0) 6 (42,8) 7 (63,6) 4 (40,0) 1 (33,3) 25 (34,7) 51 (51,5) 63 (55,8) 61 (62,9) 173 (53,4) 27 (47,4) 149 (39,1) 187 (49,1)	121 (31,3) 52 (48,6) 39 (44,3) 12 (46,2) 8 (33,3) 10 (47,6) 166 (43,0) 0,84 (0,73–0,97) 78 (41,7) 23 (32,4) 23 (58,9) 16 (47,0) 11 (61,1) 5 (35,7) 4 (30,8) 2 (40,0) 4 (80,0) 20 (24,1) 38 (38,8) 51 (47,7) 57 (58,2) 137 (41,9) 29 (49,2) 133 (34,5) 163 (42,2)	0,05 0,70 0,009 0,02† 0,18 0,06
* ОИТ означает отделение интенсивной терапии. P-значения были подсчитаны с использованием критерия хи-квадрат, не откорректированы в соответствии с общим коэффициентом смертности и откорректированы в соответствии с исходными факторами риска на относительный риск смерти в больнице, данные получены с использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков. Клинически обоснованные исходные факторы риска смерти включали в себя значения по серьезности заболевания (по шкалам APACHE II и Системе оценки агрессивности терапевтических вмешательств), историю диабета, рак и почечную недостаточность, до принятия в отделение интенсивной терапии, зависимость от диализа, признаки некроза печени (уровень аланин-аминотрансферазы >150 IU на литр), исходный уровень мочевины в плазме > 150 мг на децилитр, а также гипервоспаление (уровень С-реактивного протеина > 150 мг на децилитр). † P-значения были откорректированы с учетом факторов риска

^ Вторичный исследовательский анализ смертности

Среди 1200 человек, входящих в общую исследовательскую группу, из вторичного исследовательского анализа смертности были исключены данные 65 пациентов, которые прошли неполный курс интенсивной терапии или для которых интенсивная терапия была отменена в течение 72 часов после поступления в отделение интенсивной терапии, (26 пациентов в группе традиционной терапии и 39 пациентов в группе интенсивной терапии). Из этих 65 пациентов, 29 человек проходили лечение в отделении интенсивной терапии в течение продолжительного периода времени (16 пациентов в группе традиционной терапии и 13 пациентов в группе интенсивной терапии), а у 36 человек, продолжительность пребывания в отделении была недолгой (10 и 26 пациентов, соответственно). После исключения данных уровень смертности в больнице среди пациентов, включенных в исследование, составлял 37,8 в группе традиционной терапии, по сравнению с 33,5 процентов в группе интенсивной терапии (P = 0,1); среди пациентов, проходивших лечение в отделении интенсивной терапии в течение продолжительного периода времени, уровень смертности в больнице составлял 50,9 процентов и 41,5 процентов (P = 0,01); а среди пациентов, продолжительность пребывания которых в отделении была недолгой, этот показатель составил 15,4 процента и 16,9 процента (P = 0,7).



Группа всех включенных пациентов (N=1200)

Подгруппа в ОИТ ≥ 3 дня (N=767)

Интенсивная терапия

Интенсивная терапия

Традиционная терапия

Традиционная терапия

Первые 30 дней

Первые 30 дней

Дней

Дней

^ Рисунок 4. Кривые Каплан-Мейера выживаемости в больнице. Влияние интенсивной инсулинотерапии за время с поступления в отделение интенсивной терапии до смерти показана для группы всех включенных пациентов (Колонка A) и подгруппы пациентов, пребывание которых в отделении интенсивной терапии составило три дня и более (Колонка B). Пациенты, выписанные из больницы, считались выжившими. P-значения, подсчитанные для логарифмического рангового критерия, составляли 0,40 для группы всех включенных пациентов и 0,02 для подгруппы пациентов, пребывание которых в отделении интенсивной терапии составило три дня и более. P-значения, подсчитанные с использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков, составили 0,30 и 0,02, соответственно.

ОБСУЖДЕНИЕ


Интенсивная инсулинотерапия, являющаяся частью интенсивной терапии, ведет к снижению уровня заболеваемости, однако снижение риска смерти среди всех пациентов отделения интенсивной терапии, включенных в исследование, не является статистически значимым. Однако у пациентов, продолжительность пребывания которых в отделении интенсивной терапии составляла три дня и более, интенсивная инсулинотерапия привела к снижению уровня заболеваемости и смертности.

Снижение уровня заболеваемости привело к предотвращению развития поражения почек, более раннему отучению от искусственной вентиляции легких и более ранней выписке из отделения интенсивной терапии и из больницы пациентов, которым была назначена интенсивная инсулинотерапия, по сравнению с пациентами, которым она не была назначена. Однако, в отличие от пациентов отделения интенсивной хирургии,⁵ у пациентов отделения интенсивной терапии не наблюдалось очевидного сокращения случаев бактериемии, что может объясняться тем фактом, что терапевтические пациенты часто направляются в отделение интенсивной терапии, независимо от заболевания, по причине которого больной был госпитализирован. Хотя в рамках нашего исследования не проводился анализ других инфекций, кроме бактериемии, и поэтому могли и не учитываться, противовоспалительный эффект⁸ и защита функций органов,⁹ по-видимому, не зависят от мер по предотвращению инфекций. Возможно, механизм действия включает в себя предотвращение клеточной гипоксии¹¹ путем снижения эндотелиальной дисфункции¹⁰ и предотвращения цитопатической гипоксии.¹¹

Анализ подгруппы пациентов, проходивших лечение в отделении интенсивной терапии в течение трех и более дней, показал не только положительное влияние на уровень заболеваемости, но также и снижение смертности, которое отсутствовало при анализе всех пациентов, вошедших в исследование.

Однако, так как предсказать продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии конкретного пациента невозможно, и, следовательно, для проведения анализа, основанного на продолжительности госпитализации, обязательно требуется распределение после рандомизации, то существует риск статистических ошибок. Неизвестно, наносит ли вред интенсивная инсулинотерапия, применяемая в течение менее трех дней, какой вывод можно сделать из повышенного количества смертей среди пациентов, продолжительность пребывания которых в отделении интенсивной терапии составляет менее трех дней. Вторичный исследовательский анализ, с учетом неотъемлемых ограничений, доказывает, что явное отличие в показателях смертности у пациентов, проходящих лечение в отделении интенсивной терапии в течение более короткого промежутка времени, можно объяснить тем, что в группу интенсивной терапии было включено большее количество пациентов, которые прошли неполный курс интенсивной терапии или для которых интенсивная терапия была отменена в течение 72 часов после поступления в отделение интенсивной терапии, по той причине, что данный вид лечения оказался бесполезным. В нашем предыдущем исследовании было заявлено, что применение инсулинотерапии в течение непродолжительного периода времени не имеет статистически значимого эффекта на риск смерти.⁵ Неясно, почему применение инсулинотерапии в течение 48 часов или менее наносит вред, в то время как продолжительный курс лечения является благотворным.

Альтернативным и более вероятным объяснением различного влияния интенсивной инсулинотерапии на пациентов, включенных в исследование, по сравнению с пациентами, продолжительность пребывания которых в отделении интенсивной терапии составляла не менее трех дней, является тот факт, что положительное влияние интенсивной инсулинотерапии наступает через некоторое время. Действительно, ее воздействие направлено не на лечение заболевания, а на предотвращение осложнений, которые возникают во время и, возможно, частично в результате интенсивной терапии.

Возможно, предотвращения осложнений не происходит в случае, когда высока степень риска смерти от заболевания, по которому пациент поступил в отделение интенсивной терапии, и когда воздействие применяется в течение относительно короткого промежутка времени. Однако для пациентов, у которых осложнения в результате интенсивной терапии привели к неблагоприятным последствиям, такая методика предупреждающих мер, при достаточной продолжительности, по-видимому, является эффективной. Это объясняет, почему более длительное пребывание в отделении интенсивной терапии имеет более благоприятное действие, чем непродолжительное пребывание, как это показано на примере отделений интенсивной хирургии.⁵

Среди пациентов, продолжительность пребывания которых в отделении интенсивной терапии составила не менее трех дней, абсолютное снижение смертности в больнице, связанной с инсулинотерапией, было близко по значению с показателями смертности, указанными в нашем предыдущем исследовании,⁵ и превысило показатели влияния на смертность в отделении интенсивной терапии, что указывает на переходящий эффект интенсивной инсулинотерапии во время лечения. Такой более продолжительный эффект подтверждает данные, полученные нами ранее, о более продолжительном периоде восстановления с травмами головного мозга, которым в ходе лечения назначалась интенсивная инсулинотерапия.²⁴ По-видимому, интенсивная инсулинотерапия не влияет на смертность в подгруппе пациентов с диабетом, хотя количество случаев невелико. Данное открытие может частично объясняться тем фактом, что в данной подгруппе заданный уровень глюкозы в крови не был достигнут. Действительно, решающим моментом для положительного эффекта интенсивной инсулинотерапии является достижение нормального содержания глюкозы в крови.⁶

В настоящем исследовании нормогликемия была достигнута с помощью титрования дозы инсулина в отделении интенсивной терапии. Несмотря на следования указаниям, схожим с указаниями, которые применялись в исследовании пациентов отделения интенсивной хирургии,⁵ у пациентов отделения интенсивной терапии чаще случались приступы биохимической гипогликемии. Данное объяснение частично наблюдается наличием печеночной и почечной недостаточности, повышающих подверженность гипогликемии. Однако логистический регрессионный анализ определил гипогликемию как независимый фактор риска смерти. Следовательно, существует вероятность того, что гипогликемия, вызванная интенсивной инсулинотерапией, может снижать возможный положительный эффект.

Настоящее исследование имеет определенные ограничения. Так же, как и наше предыдущее исследование пациентов отделения интенсивной хирургии,⁵ настоящее исследование является одноцентровым, и, так же, как и наше предыдущее исследование пациентов с сахарным диабетом^{25, 26}, настоящее исследование не является полностью слепым, так как для безопасного титрования инсулина необходимо отслеживать уровень глюкозы в крови. Однако статистические ошибки при анализе эффекта терапии на продолжительность пребывания в больнице и при анализе уровня больничной смертности удалось предотвратить, благодаря тому, что врачи, наблюдающие за пациентами после перемещения их в обычные палаты, не были ознакомлены с задачами лечения пациентов, которым назначалась интенсивная инсулинотерапия, и не имели доступа к результатам тестирования уровня глюкозы в крови. Кроме того, целесообразность применения интенсивной инсулинотерапии для всех пациентов отделения интенсивной терапии, включая пациентов, продолжительность пребывания которых в отделении составляет менее трех дней, может быть поставлена под сомнение в силу того, что в группе всех включенных пациентов не наблюдалось положительного эффекта по смертности, по сравнению с подгруппой пациентов, продолжительность пребывания которых в отделении интенсивной терапии составило три дня и более. Так как при поступлении пациентов в отделение интенсивной терапии невозможно точно определить, насколько продолжительным будет их пребывание в отделении, для решения этой важной проблемы необходимо проведение соответствующих исследований. На основании имеющихся на сегодняшний день данных можно заключить, что в таком исследовании должны принять участие, как минимум, 5000 пациентов отделений интенсивной хирургии.

Таким образом, снижение содержания глюкозы в крови до уровня ниже 110 мг на децилитр с применением интенсивной инсулинотерапии привело к снижению уровня заболеваемости, однако снижение смертности среди всех пациентов нашего отделения интенсивной терапии не было статистически значимым. Однако среди пациентов, которым назначалась интенсивная инсулинотерапия и продолжительность пребывания которых в отделении интенсивной терапии составила 3 дня и более, наблюдалось снижение уровня заболеваемости и смертности. Для подтверждения данных предварительных результатов необходимо проведение крупных многоцентровых исследований.


Получены гранты от Бельгийского фонда научных исследований (G.0278.03 и G.3C05.95N), Научного совета Университета г. Лувен (OT/03/56) и Бельгийского исследовательского фонда врожденного порока сердца (доктор Ван ден Бергхе). Доктор Ван ден Бергхе сообщает о получении неограниченного гранта на исследования от компании Novo Nordisk, а доктор Боуиллон – получении неограниченного гранта на исследования от компании Servier. О других возможных конфликтах интересов по отношению к настоящей статье не сообщалось.

Мы выражаем глубокую признательность г-же Моне Еердекенс, магистру наук, и Пегги Клаес, лицензированной медсестре, за помощь, оказанную при работе с образцами крови и сборе данных, нашим коллегам по отделению интенсивной терапии за оценку данных по шкале APACHE II, а также медсестрам за ежедневную оценку данных по шкале TISS-28 и за точное следование протоколу, профессору Эммануэль Лесаффре, за проведение обсуждений по статистическому анализу, а также компании HemoCue, Ангелхольм, Швеция, за предоставленные предоставленное оборудование и реагенты для определения уровня глюкозы в крови с использованием метода диагностики РОС («point-of-care blood» – диагностика на месте наблюдения больного).