Geum.ru

Программа фундаментальных исследований Президиума ран

Вид материалаПрограмма

Содержание


Н.Н. Шестакова и Н.П. Ванчакова
Современные проблемы радиобиологии РАЗРАБОТКА ПОДХОДОВ К МОДИФИКАЦИИ ИНДУЦИРОВАННОЙ
Управления канцерогенным риском
Институт биохимической физики им. Н.М.Эмануэля РАН, Москва Медицинский радиологический научный центр РАМН, Обнинск
Подобный материал:
1   ...   43   44   45   46   47   48   49   50   ...   72

СОЗДАНИЕ ОПТИМИЗИРОВАННОЙ ПРОТИВОБОЛЕВОЙ И ПРОТИВОЗУДОВОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, ПОЛУЧАЮЩИХ ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕМОДИАЛИЗ, И БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ I




^

Н.Н. Шестакова1) и Н.П. Ванчакова2)



1)Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова РАН, 2)Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им.академика И.П.Павлова


Благодаря современному медико-техническому уровню процедур гемодиализа и достижениям фармакологии значительно увеличилась продолжительность жизни больных хронической почечной недостаточностью (ХПН) и больных сахарным диабетом (СД). Однако сформировался новый круг проблем, обусловленных поздними осложнениями этих основных заболеваний. Согласно клиническим исследованиям более половины больных, ХПН, а так же больные СД испытывают скелетно-мышечные боли и зуд. Психическое состояние таких больных часто осложнено депрессией, чувством тревоги, что в свою очередь негативно отражается на эффективности их лечения. Согласно современной концепции такие больные нуждаются в корректирующей психотропной терапии. Известно, что некоторые антидепрессанты обладают противоболевой эффективностью. Природа зуда до конца неизвестна, однако есть основания полагать, что зуд – это проявление особого типа боли.

Нами разработана технология выявления и отбора среди антидепрессантов препаратов, обладающих способностью управлять синдромом зуда у больных ХПН. Используя методы теоретического конформационного анализа пространственных структур препаратов и клинические данные, мы показали, что эффективность препарата для управления синдромом зуда зависит от наличия в его структуре специфически организованной пространственной группировки: двух взаимоцентрированных ароматических колец, расположенных под углом 1200. Был сформулирован, клинически проверен и запатентован структурный критерий отбора in silico противозудных препаратов среди антидепрессантов. Моделирование in silicо позволило определить, что выявленная пространственная группировка способна образовывать комплексы с ионами натрия. Было выдвинуто предположение о роли описанной пространственной группировки в структуре молекулы антидепрессанта как способе приобретения ею новых дополнительных химических и физических свойств за счет положительного заряда, следовательно, и дополнительной физиологической активности. Условиям критерия удовлетворяли следующие антидепрессанты: миансерин, тианептин, амитриптилин, миртазапин, имипрамин, мапротилин, тразодон.

Нами впервые была клинически подтверждена эффективность миансерина и тианептина для управления синдромами боли и зуда у больных ХПН и СД 1 типа. Отмечено, что для мужчин наиболее эффективен миансерин, а для женщин – тианептин. Напротив циталопрам, в структуре которого ароматические кольца расположены в иной ориентации, не проявил значимой эффективности для управления синдромами боли и зуда.

Отобранные эффективные препараты в настоящее время используются при лечении больных ХПН и СД 1 типа в клиниках СПГМУ. Разработанная комплексная терапия позволяет без увеличения количества назначаемых препаратов значительно улучшить качество жизни больных ПН и СД 1 типа.


  1. ^

    Современные проблемы радиобиологии




РАЗРАБОТКА ПОДХОДОВ К МОДИФИКАЦИИ ИНДУЦИРОВАННОЙ

РАДИАЦИЕЙ ХРОМОСОМНОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТИ ДЛЯ ЦЕЛЕЙ

^ УПРАВЛЕНИЯ КАНЦЕРОГЕННЫМ РИСКОМ




С.Г.Андреев1), Ю.А.Эйдельман1), А.В.Алещенко1), И.В.Сальников1), Л.П.Семенова1), А.В.Севанькаев2), И.К.Хвостунов2), В.С.Пятенко2), О.Н.Коровчук2), Е.А.Красавин3), Р.Д.Говорун3), О.В.Комова3), Е.А.Насонова3), Н.Л.Шмакова3), Л.А.Мельникова3), А.В.Борейко3), В.Н.Чаусов3), Н.Н.Вейко4), А.В.Ермаков4), Е.С.Ершова4), С.В.Костюк4)

^
1) Институт биохимической физики им. Н.М.Эмануэля РАН, Москва
2) Медицинский радиологический научный центр РАМН, Обнинск
3) Объединенный институт ядерных исследований, Дубна
4) Медико-генетический научный центр РАМН, Москва


Целью проекта является поиск возможностей модификации радиационно-индуцированной хромосомной нестабильности (РИХН) путем воздействия на системы поддержания стабильности генома (репарации повреждений ДНК, синтеза ДНК, окислительно-восстановительного гомеостаза). Известно, что двойные разрывы (ДР) ДНК, индуцированные ионизирующим излучением, приводят к образованию хромосомных аберраций (ХА) как непосредственно после облучения, так и в потомках облученных клеток, фенотип РИХН. Для γ-излучения основной вклад в образование ДР вносят продукты радиолиза воды, в т.ч. активные формы кислорода (АФК). Однако вклад в повреждения ДНК могут вносить и эндогенные АФК, не образованные непосредственно в треках электронов. Для оценки вклада эндогенных АФК в индукцию ХА получены данные о модификации зависимости доза-эффект в диапазоне доз γ-облучения 1сГр-2 Гр для ХА в первом митозе в клетках карциномы молочной железы cal51 в условиях действия ингибиторов АФК: DMSO, перехватчика свободных радикалов ОН, и PD 98059, ингибитора erk1-протеинкиназы (белка, предотвращающего радиационно-индуцированный окислительный стресс).

В качестве потенциальных модификаторов РИХН изучалось влияние ингибиторов репликативного и репаративного синтеза ДНК, арабинозидцитозина (Ара-Ц) и оксимочевины, на динамику ХА в ряду клеточных поколений. Для клеток СНО-К1 проведен анализ всех типов хромосомных и хроматидных аберраций, идентифицируемых без кариотипирования, одновременно с измерением кинетических кривых роста, митотического индекса и выживаемости клеток при введении ингибитора. Обнаружено влияние ингибиторов на выход аберраций хромосомного типа в клетках 2-3 митоза, а также существенное увеличение выхода хроматидных аберраций, в особенности в клетках 1 митоза. Показано повышение уровня ХА в первые циклы деления после облучения (1-3) по сравнению с ожидаемым на основе элиминации клеток за счет нестабильных ХА. Для выяснения причин повышенной частоты ХА во 2-3 митозе были проведены эксперименты по изучению ключевых факторов, вовлеченных в образование ХА: репарации ДР ДНК (визуализация ДР ДНК в клетках с помощью антител к гистону Н2АХ, определение кинетики репарации ДР ДНК методом «ДНК-комет») и пространственного расположения хромосом в интерфазных ядрах (FISH-мечение локуса 1q12 хромосомы 1) в различные сроки после облучения. Полученные данные свидетельствуют о повышенном уровне ДР по сравнению с контролем в клетках 2-3 и большего числа генераций. Высокий уровень ХА по сравнению с контрольным также обнаружен на временах, много больших 3 генераций (порядка 30), после облучения клеток как в стационарной, так и логарифмической фазах. Введение Ара-Ц и оксимочевины в первом цикле деления не влияет на динамику ХА после облучения в стационарной фазе, однако приводит к увеличению частот ХА в отдаленные сроки после облучения в логарифмической фазе. Результаты экспериментов интерпретируются в рамках развиваемых теоретических представлений о механизмах РИХН, основанных на индукции и трансмиссии повреждений ДНК в ряду клеточных поколений.