Клинико-патогенетические особенности сочетания артериальной гипертензии и сахарного диабета 2 типа и фармакологическая коррекция эндотелиальной дисфункции 14. 01. 04 внутренние болезни

Вид материала

Содержание

Общая характеристика работы
Цель работы
Научная новизна
Практическая значимость
Апробация работы
Внедрение результатов исследования в практику
Объем и структура диссертации
Содержание работы
Практические рекомендации
Список работ, опубликованных по теме диссертации
Список сокращений

Подобный материал:

1 2 3

На правах рукописи

Красюкова Виктория Александровна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СОЧЕТАНИЯ

АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ

ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

14.01.04 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Воронеж 2010

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» (ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России)

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор

Чернов Юрий Николаевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор

Кузнецов Сергей Иванович

доктор медицинских наук,

доцент

Великая Ольга Викторовна

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Смоленская государственная

медицинская академия Росздрава»

Защита состоится « 30 » ноября 2010 г. в 13⁰⁰ часов на заседании диссертационного совета Д 208.009.02 в ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «____» _______________ 2010 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета Будневский А.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Сахарный диабет (СД) – глобальная медико-социальная проблема, что обусловлено его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту заболеваемости и хроническим течением (Демидова Т.Ю., 2009). В настоящее время установлено, что в 50-80 % случаев СД 2 типа сочетается с артериальной гипертензией (АГ), способствуя развитию и прогрессированию кардиоваскулярной патологии (Stumvol M., 2005; Дедов И.И., Шестакова М.В., 2006).

В основе развития АГ и СД 2 типа лежит инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия, обуславливающие активацию симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с последующим развитием нейрокардиопатии (Соколов Е.И., 2002; Дедов И.И., Шестакова М.В., 2006).

Важным звеном патогенеза сердечно-сосудистой патологии является эндотелиальная дисфункция (ЭД), которая характеризуется нарушением эндотелий зависимой вазодилятации (ЭЗВД) (Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Смагина Л.В., 2004; Небиеридзе Д.В., 2004; Кобалава Ж.Д., 2009). Хроническая гиперактивация РААС играет ведущую роль в формировании ЭД (Бувальцев В.И., 2001; Williams B., 2001; Кобалава Ж.Д., 2009). В свою очередь, ЭД предшествует патологии сосудов и повышению жесткости сосудистой стенки, показатели которой ассоциированы со значениями артериального давления (Van Popele N.M. et al., 2001; Мартынов А.И., 2007; Кобалава Ж.Д., 2009).

Эндотелий является терапевтической мишенью лечения сердечно-сосудистых заболеваний (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2001; Адашева Т.В., Задионченко В.С., Сандомирская А.П., 2002), а необходимость коррекции ЭД рассматривается как важный показатель адекватности антигипертензивной терапии (Бувальцев В.И., 2001; Небиеридзе Д.В., 2006).

Поиск новых подходов к лечению больных АГ в сочетании с СД, предусматривающих направленную коррекцию функционального состояния эндотелия, имеет важное практическое значение. Для решения данной задачи в клинической практике предложено использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (Anderson T.J., 2000; Адашева Т.В., Задионченко В.С., Сандомирская А.П., 2002; Небиеридзе Д.В., 2004) и антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА) (Кобалава Ж.Д., 2009; Brillante D.G., 2009), метаболически нейтральных и специфически влияющих на РААС с коррекцией ЭД (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2007). Результаты исследований ELITE II и RESOLVD показали, что применение комбинации иАПФ и АРА в отношении нейрогуморальной регуляции сосудистого тонуса преимущества над монотерапией данными препаратами не имело (McKelvie R.S. et al., 1999; Houghton A.R. et al., 2000; Pitt B. et al., 2000). Создание нового класса лекарственных средств, представляющих собой сверхмалые дозы аффинно-очищенных антител к С-концевому фрагменту АТ₁-рецептора ангиотензина II (препарат кардостен, ООО «Материа Медика Холдинг», г. Москва) (Эпштейн О.И., 2008), открывает новые перспективы в коррекции состояния нейрогуморальной системы и ЭД.

Учитывая вышеизложенное, актуальное значение имеет повышение эффективности фармакотерапии ЭД у больных с сочетанием АГ и СД, что предполагает разработку новых эффективных схем терапии и методов контроля проводимого лечения.

Цель работы: повышение эффективности терапии эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительное исследование функционального состояния эндотелия, активности процессов перекисного окисления и антиоксидантной системы крови у больных АГ, СД 2 типа и при сочетании АГ и СД 2 типа.

2. Определить особенности вегетативного статуса и чувствительности -адренорецепторов при АГ, СД 2 типа и при АГ в сочетании с СД 2 типа.

3. Проанализировать эффективность фармакотерапии при назначении иАПФ и сверхмалых доз антител к АТ₁-рецепторам (кардостен) с определением показателей вегетативной регуляции и эндотелий зависимой вазодилятации у пациентов, страдающих АГ в сочетании с СД 2 типа.

4. Оценить диагностические возможности пробы с дозированной физической нагрузкой для определения функционального состояния сосудистого эндотелия и выявления индивидуальной реакции на проводимую терапию.

5. Разработать метод контроля эффективности антигипертензивной фармакотерапии у больных, страдающих АГ и СД 2 типа, с использованием велоэргометрической пробы.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование, включавшее одновременную оценку состояния функции эндотелия, чувствительности β-адренорецепторов, показателей свободнорадикального окисления, вегетативной регуляции у пациентов при сочетании АГ и СД 2 типа, в сравнении с больными АГ и пациентами, страдающими СД 2 типа.

Впервые у больных с сочетанием АГ и СД 2 типа показана высокая эффективность комбинированной терапии с назначением иАПФ и сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ₁-рецептора ангиотензина II (препарат кардостен), по сравнению с монотерапией иАПФ, с учетом состояния функции эндотелия, показателей вегетативного баланса и адренореактивности рецепторов.

Впервые для больных АГ и СД разработан способ прогнозирования состояния функции эндотелия в зависимости от динамики показателей вариабельности сердечного ритма и адренореактивности рецепторов при назначении антигипертензивных средств (положительное решение о выдаче патента на изобретение по заявке № 2009134015/14 (047655) от 5.07.2010 г.).

Впервые представлена диагностическая ценность коэффициента физической работоспособности для контроля эффективности назначения антигипертензивных средств у больных АГ с СД (патент № 2257840 от 10.08.2005 г.).

Впервые проведена оценка функционального резерва эндотелия с учетом величины эндотелий зависимой вазодилятации до и после нагрузочной пробы у больных АГ и СД 2 типа с возможностью контроля индивидуальной реакции на проводимую антигипертензивную фармакотерапию.

Практическая значимость

Доказано повышение эффективности терапии ЭД у больных АГ в сочетании с СД 2 типа при комбинированном назначении сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ₁-рецептора ангиотензина II (кардостен) и иАПФ, по сравнению с монотерапией иАПФ.

Для прогноза эффективности терапии ЭД у больных АГ разработан способ, включающий оценку показателей вегетативного баланса и адренореактивности рецепторов мембран эритроцитов на фоне проводимой терапии (положительное решение о выдаче патента на изобретение по заявке № 2009134015/14 (047655) от 5.07.2010 г.).

У больных АГ и СД 2 типа предложено проведение пробы с дозированной физической нагрузкой с оценкой динамики эндотелий зависимой вазодилятации до и после нагрузочного теста для выявления функциональных возможностей эндотелия сосудистой стенки и определения индивидуальной реакции на проводимую фармакотерапию.

Показана диагностическая значимость определения коэффициента физической работоспособности при проведении пробы с физической нагрузкой для объективного контроля эффективности антигипертензивной терапии у больных с сочетанием АГ и СД 2 типа (патент № 2257840 от 10.08.2005 г.).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Сочетание АГ и СД 2 типа у пациентов сопровождается усилением вегетативной дисрегуляции, десенситизацией адренорецепторов, липопероксидацией и более выраженными проявлениями эндотелиальной дисфункции по сравнению с больными АГ и пациентами, страдающими СД 2 типа.

2. Комбинированное назначение иАПФ и сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ₁-рецептора (препарат кардостен) позволяет повысить эффективность фармакокоррекции эндотелиальной дисфункции при снижении активности симпатического звена регуляции.

3. Проба с дозированной физической нагрузкой с оценкой эндотелий зависимой вазодилятации и расчетом коэффициента физической работоспособности имеет диагностическое значение для определения эффективности антигипертензивной терапии.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на I Всероссийской конференции молодых ученых (Воронеж, 2007), XIV Российском национальном конгрессе ‹‹Человек и лекарство›› (Москва, 2007), XV Российском национальном конгрессе ‹‹Человек и лекарство›› (Москва, 2008), III Всероссийской конференции молодых ученых (Воронеж, 2009), научно-практической конференции с международным участием ‹‹Достижения клинической фармакологии в России›› (Москва, 2009), Российском национальном конгрессе кардиологов ‹‹Кардиология: реалии и перспективы›› (Москва, 2009), XVII Российском национальном конгрессе ‹‹Человек и лекарство›› (Москва, 2010).

Работа апробирована на совместном заседании кафедры клинической фармакологии, факультетской терапии, пропедевтики внутренних болезней, эндокринологии, биохимии, нормальной физиологии, физиотерапии, курортологии и восстановительной медицины ИПМО ВГМА им. Н.Н. Бурденко, кафедры фармакологии фармацевтического факультета ГОУ ВПО «Воронежский государственный университет».

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в работу терапевтического отделения НУЗ “Дорожная клиническая больница на ст. Воронеж-1” ОАО РЖД и кафедры клинической фармакологии ВГМА им. Н.Н. Бурденко. Материалы исследования включены в учебное пособие ‹‹Организация лекарственного обеспечения в лечебном учреждении››, глава ‹‹Особенности назначения противодиабетических препаратов. Коррекция эндотелиальной дисфункции›› (Воронеж: издательство ‹‹Истоки››, 2010).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 3 статьи – в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Получен 1 патент на изобретение ‹‹Способ оценки эффективности фармакотерапии при артериальной гипертонии›› (патент № 2257840 от 10.08.2005 г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, клинической характеристики пациентов, собственных результатов и их обсуждений, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 19 таблицами, 20 рисунками. Список литературы включает 216 источников, из них 106 отечественных и 110 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа основана на результатах обследования 123 пациентов, включая больных СД 2 типа, пациентов с АГ, больных с сочетанием АГ и СД 2 типа. В исследовании участвовали 70 мужчин и 53 женщины, находившихся на лечении в НУЗ “Дорожная клиническая больница на ст. Воронеж-1” ОАО РЖД с 2006 по 2010 годы. Пациенты были ознакомлены со структурой исследования, целью, задачами, информированы о проведении диагностических процедур.

Критерии включения в исследование: возраст от 30 до 75 лет; АГ 1-2 стадии; СД 2 типа среднетяжелого течения; базисная антигипертензивная терапия иАПФ.

Критерии исключения из исследования: СД 1 типа; СД 2 типа легкого и тяжелого течения; АГ 3 стадии; симптоматическая АГ; острый коронарный синдром в течение 3 месяцев до рандомизации; AV-блокада I-III степени; феохромоцитома; инсулинома; злокачественные новообразования; беременность; лактация; нарушение функции печени (АлАТ, АсАТ выше нормы в 2 раза) и почек (креатинин ≥ 220 мкмоль/л); повышенная чувствительность к применяемому препарату; участие пациентов в других исследованиях.

В соответствии с диагностическими критерями СД (ВОЗ, 1999) и Российскими рекомендациями 3-его пересмотра ‹‹Диагностика и лечение АГ›› (Комитет экспертов Российского медицинского общества по АГ и ВНОК, 2008) пациенты были разделены на три группы: в 1 группу вошли больные СД 2 типа (n=20), во 2 группу – больные АГ (n=25), в 3 группу – больные АГ в сочетании с СД 2 типа (n=78). Контрольную группу составили 14 здоровых лиц. Общая характеристика обследованных лиц приведена в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика обследованных лиц

Показатель	Здоровые (n=14)	1 группа СД (n=20)	2 группа АГ (n=25)	3 группа АГ+СД (n=78)
Возраст, лет	36,3±1,3	52,3±2,7	49,1±2,4	53,7±1,1
мужчины/женщины	6/8	11/9	17/8	42/36
ИМТ, кг/м²	22,3±0,7	28,2±1,1^Δ	27,9±1^Δ	32,4±0,7^Δ
САД мм рт ст	118,9±3,2	119,9±1,87	153,3±2,7^Δ	152,2±1,6^Δ
ДАД мм рт ст	66,1±3,1	76±1,2*	95,5±1,7*	94,9±0,96^Δ
Анамнез АГ, годы	-	-	8+0,95	7,52+0,62
АГ 1 стадии	-	-	1 (4 %)	11 (14 %)
АГ 2 стадии	-	-	24 (84 %)	67 (86%)
Анамнез СД 2 типа, годы	-	4,2±0,9	-	4,7+0,6
Полинейропатия	-	10 (50 %)	-	41 (56 %)
Непролиферативная ангиоретинопатия	-	6 (30 %)	-	26 (33 %)
Нефропатия	-	4 (20 %)	-	12 (15 %)
Поражение сосудов нижних конечностей	-	2 (10 %)	-	8 (10 %)
ИМТ < 25 кг/м²	-	4 (20 %)	7 (28 %)	6 (8 %)
ИМТ = 25-29,9 кг/м²	-	9 (45 %)	10 (40 %)	21 (27 %)
ИМТ = 30-34,9 кг/м²	-	6 (30 %)	6 (24 %)	33 (42 %)
ИМТ = 35-39,9 кг/м²	-	1 (5 %)	2 (8 %)	11 (14 %)
ИМТ > 40 кг/м²	-	-	-	7 (9 %)

^Δp<0,01,*p<0,05 – достоверность отличий от показателей здоровых лиц

С целью изучения влияния фармакотерапии на показатели периферической гемодинамики и состояние регуляторных систем среди обследованных пациентов с сочетанием АГ и СД было выделено две группы: 1 группу (n=26) составили больные, принимавшие иАПФ (эналаприл 10-20 мг/сут), 2 группу (n=27) – пациенты, которые наряду с иАПФ (эналаприл 10-20 мг/сут) получали сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту АТ₁-рецептора ангиотензина II – кардостен (ООО «Материа Медика Холдинг», Россия) – по 2 таблетки 2 раза в день (утром и вечером), сублингвально (до полного растворения в полости рта), вне зависимости от приема пищи. Базисная сахароснижающая терапия у 52 % всех больных включала препараты сульфонилмочевины (диабетон МВ 30-120 мг/сут или манинил 7-20 мг/сут). В 48 % случаев, при ИМТ ≥ 30-34,9 кг/м², схема лечения включала препарат группы бигуанидов (метформин 500-2000 мг/сут).

Лабораторные методы исследования включали определение показателей глюкозы крови натощак и постпрандиальной, гликированного гемоглобина (HbA1c), общего холестерина (ОХС), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с помощью автоанализатора Hitachi (Япония), С-пептида – с использованием автоматического электрохемилюминисцентного анализатора ELECSYS 2010 F.Hoffman-La-Roshe (Швейцария); уровня адренореактивности рецепторов мембран эритроцитов (β-АРМ) (Длусская И.Г., Стрюк Р.И., 2000). Процессы ПОЛ исследовались лабораторным методом с определением диеновых коньюгатов (ДК) (Казаков К.С и соавт., 1985), малонового диальдегида (МДА) (Saton K., 1978), гидроперекисей липидов (ГПЛ) (Гаврилова В.Б., Мишкорудный М.И., 1983). Антиокислительную общую активность плазмы крови (АОА) определяли люминолзависимым биохемилюминесцентным методом по степени торможения образования активных форм кислорода в реакции Фентона с использованием биохемилюминометра ПХЛ-01.

Оценка параметров периферической гемодинамики проводилась на основе метода объемной компрессионной артериальной осциллографии с использованием аппарата АЦПКО (Дегтярев В.А., 1997). Исследование вариабельности сердечного ритма (ВСР) производилось при помощи компьютерного комплекса «Варикард» (ООО «Рамена», Россия) с регистрацией пятиминутной записи ЭКГ. При оценке вегетативного статуса использовались показатель SDNN, Мо, АМо, стресс-индекс (Si) и спектральные показатели TP, LF, HF, VLF, отражавшие распределение колебаний по мощности и частоте (Баевский Р.М., 2002).

Велоэргометрическая проба (ВЭМ-проба) проводилась на велоэргометре ВЕ-2 по ступенчато-возрастающей методике. Двойное произведение (ДП) вычислялось как САДЧСС/100. Коэффициент физической работоспособности (КФР) рассчитывался с учетом величины пороговой мощности нагрузки (W) и общей продолжительности нагрузочной пробы (t) (патент № 2257840).

Измерение артериальной ригидности проводилось на основе контурного анализа пульсовой волны объёма (Парфенов А.С., 2007) при помощи прибора «Ангиоскан» (Россия) с программным обеспечением Powergraph 3,3 с определением индекса жесткости (SI), индекса отражения (RI). Для оценки эндотелий зависимой вазодилятации (ЭЗВД) проводилась 5-ти минутная окклюзионная проба с использованием прибора «Ангиоскан».

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием компьютерной программы статистического анализа BioStat [AnalystSoft Inc., версия 2009]. Расчету подлежали описательные статистики, оценка которых показала преобладание асимметричных распределений изученных выборок. Это определило целесообразность применения непараметрических критериев значимости Манна-Уитни с оценкой вероятности нулевой гипотезы (Р_U) и Уилкоксона при сравнении выборок. Корреляционную зависимость рассчитывали по методу Spearman с помощью программы ‹‹SPSS 9.0››.

Blog

Содержание