Geum.ru

Метаболическая фармакотерапия эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом

Вид материалаДокументы
Подобный материал:

Метаболическая фармакотерапия эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом.

Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ, Медицинский центр «Андреевские больницы. Неболит»

Сахарный диабет - одно из самых распространенных заболеваний человечества, к охватившее концу XX века от 3 до 15% населения экономически развитых стран. Эректильную дисфункцию (ЭД) считают сегодня таким же типичным осложнением сахарного диабета (СД) как и диабетические микро- и макроангиопатии, полинейропатию, ретинопатию и др. По данным литературы ЭД встречается у половины больных СД. Показано, что ЭД значимо ухудшает качество жизни больного сахарным диабетом, инициирует и поддерживает депрессивное состояние пациента.

Для медикаментозного лечения ЭД традиционно используют вазоактивные препараты: блокатор альфа 2-адренорецепторов и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. В то же время патогенетический подход к терапии ЭД у больных СД предполагает, прежде всего, лечение диабетической нейропатии. Как показали результаты широкомасштабных многоцентровых многолетних исследований ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy, 1995) и DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie, 1997), Sydney (2003) одним из наиболее эффективных средств для лечении периферической полинейропатии является α-липоевая кислота, однако целенаправленных исследований о влияние этого препарата на эректильную функцию больных СД не проводилось.

В связи с этим целью данного исследования было определение эффективности альфа-липоевой кислоты в коррекции эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом I и II типов. Выборка материала составила 211 мужчин с компенсированным СД 1 и 2 типов (НbA1С не более 7,5%) в возрасте от 18 до 65 лет (табл.1), согласившихся на обследование и лечение, имеющих постоянную половую партнершу и доброжелательные отношения с ней. Из исследования были исключены пациенты с декомпенсацией углеводного обмена, операциями на органах малого таза в анамнезе, нарушениями функции щитовидной железы, гиперпролактинемией, гиперкортицизмом. Также были исключены больные получавшие препараты, негативно влияющие на половую функцию (диуретики тиазидного ряда, неселективные бета-адреноблокаторы), больные с приобретенным или врожденным андрогенодефицитом, патологией полового развития, анатомическими изменениями наружных половых органов, травмами позвоночника в анамнезе, психическими расстройствами, тяжелой декомпенсированной соматической патологией, ожирением III, IV степени, алкоголизмом.


Таблица №1. Общеклиническая характеристика больных СД

Показатели
СД 1 тип, n=89
СД 2 тип, n=122

Возраст (MSD), лет
399,2*
549,8

Длительность СД (MSD), лет
10,57,2*
58,3

ИМТ (MSD), кг/м 2
24,43,2
29,34,1*

Инсулинотерапия, %
100
9

Таблет. сахароснижающие препараты (ТСП), %
-
70,5

Инсулин + ТСП, %
-
14,8

Нефропатия, %
50,6
44,3

Ретинопатия, %
67,4
50,8

Макроангиопатия нижних конечностей, %
66,3
59

Артериальная гипертензия, %
75,3
71,3

ИБС, %
7,8
10,7

* - достоверные различия, p<0,05

В данной таблице №1 представлена общеклиническая характеристика больных СД; из них 1 типа – 89 пациентов, 2 типа-122 пациента. Средний возраст пациентов с СД 1 типа (n=89) составил 399,2 лет, средняя продолжительность заболевания составила 10,57,2 лет, индекс массы тела (ИМТ) 24,4+3,2 кг/м 2. Средний возраст пациентов с СД 2 типа (n=122) составил 549,8 лет, средняя продолжительность заболевания составила 58,3 лет, индекс массы тела - 29,3+4,1 кг/м 2. ИМТ пациентов при СД 1 типа соответствовал норме (<25 кг/м2), а при диабете 2 типа - избыточной массе тела (>25 кг/м2). Таким образом, пациенты с СД 1 типа были достоверно моложе, но при этом продолжительность заболевания у них была достоверно больше, по сравнению с пациентами с СД 2 типа. Различий по частоте встречаемости осложнений СД (нефропатия, ретинопатия, макроангиопатия) и наличию сопутствующих заболеваний у больных СД 1 и 2 типов выявлено не было.

Всем пациентам проводили Всем больным были проведены: общеклиническое и клинико-неврологическое обследование, клинический анализ крови, общий анализ мочи, оценка суточной глюкозурии, биохимическое исследование крови (гликемический профиль, HbА1С, липиды сыворотки – холестерин, триглицериды, -липопротеиды), ПСА, исследование гормонального статуса (ТТГ, ЛГ, ИРИ, тестостерон, лептин, пролактин), инструментальные исследования (УЗИ сердца, ЭКГ, УЗДГ артерий полового члена, нижних конечностей), консультации окулиста и уролога. Для оценки эректильной функции использовали анкетирование по шкале МИЭФ (Международный индекс эректильной функции, Rosen R.C. et al., 1997). При анализе ответов на вопросы теста количество баллов суммировали, и, на основании полученной суммы, состояние расценивали как отсутствие нарушений эрекции – если сумма составляла более 20 баллов; ЭД легкой степени – при сумме 16-20 баллов; средней степени – 11-15 баллов; тяжелая – 10 и менее баллов.

Неврологическое тестирование соматической периферической нервной системы включало использование оценочных шкал: НДСм (NISLL, модифицированной шкалы Нейропатического Дисфункционального счёта) и диагностической шкалы TSS (Общего счёта симптомов нейропатии). Для оценки объективного состояния периферических нервов проводили стимуляционную электронейромиографию. Сенсорное проведение оценивали с помощью стимуляции икроножного нерва (n.suralis dextr.) на основании определения параметров потенциала действия (ПД) и скорости распространения возбуждения (СРВ). Оценку состояния двигательного нерва осуществляли, анализируя амплитуду М-ответа, скорость распространения возбуждения и резидуальную латентность при стимуляции малоберцового нерва (n. peroneus dextr.).

Исследование состояния вегетативной нервной системы проводилась с помощью стандартизированных кардиоваскулярных тестов по J.Ewing, а так же с помощью анализа вариабельности ритма сердца (ВРС), позволяющего количественно оценить вклад симпатической и парасимпатической активности в вегетативный баланс. Частотный анализ ВРС выполняли с помощью аппаратного комплекса ВНС-Спектр (программа анализа «Поли-Спектр», Нейрософт, 1995-2003). При анализе пятиминутных отрезков записей интервалов R-R определялись следующие показатели: 1) среднеквадратическое отклонение длины нормальных кардиоинтервалов (SDNN), характеризующее общую ВРС, 2) плотности спектральной мощности составляющих ВРС в частотных диапазонах: 0,003-0,04 Hz - very low frequency (σ-VLF), 0,04-0,15 Hz - low frequency (σ-LF), 0,15-0,4 Hz - high frequency (σ-HF), 3) относительная вариабельность (ОВ) - процентный вклад VLF, LF, HF спектральных составляющих в общую ВРС, 4) отношение σ-LF/σ-HF. Исследование проводили после предварительной 15-минутной адаптации в состоянии расслабленного бодрствования (лежа) в течение 7-ми минут. Принято считать, что HF- составляющая спектра связана с дыхательной аритмией и отражает эфферентную парасимпатическую активность в ССС, LF-составляющая характеризует преимущественно симпатическую, барорефлекторную активность вегетативных механизмов регуляции РС. Соотношение LF/HF отражает симпатико-парасимпатический баланс в ССС.

Исследование состояло из двух фаз. Первая фаза включала общеклиническое, клинико-неврологическое и нейрофизиологическое обследование всех больных. В результате обследования больные были разделены на пациентов без эректильной дисфункции и с ЭД и было проведено сравнение показателей данных групп. После этого пациенты с ЭД были разделены на 2 группы по 60 человек в каждой. Отличий по возрасту, длительности СД, выраженности сенсомоторных и вегетативных проявлений, по степени тяжести ЭД, представленности сопутствующих заболеваний между пациентами этих групп не было.

Во второй фазе проводилась фармакотерапия ЭД. Все больные наряду со стандартным лечением сахароснижающими препаратами получали бенфотиамин («Мильгамма»), а больные I группы получали дополнительно альфа-липоевую кислоту («Тиогамма»). Тиогамму вводили внутривенно в дозе 600 мг в 150 мл 0,9% раствора хлорида натрия один раз в сутки в течение 10 дней, затем перорально в дозе 600 мг (1 таблетка) утром за полчаса до завтрака в течение 3 месяцев. Мильгамму получали перорально в дозе 100 мг (1таблетка) 3 раза в сутки в течение 1,5 месяцев.

После трех месяцев терапии проводилось повторное обследование пациентов обеих групп, и результаты сравнивались. Далее для больных 1-ой группы следовали повторные трехмесячные курсы перорального приёма тиогаммы с месячным перерывом между ними. Все пациенты получали повторный курс мильгаммы в течение 1,5 месяцев, через 5 месяцев после предыдущего курса. Общая продолжительность терапии составила 12 месяцев, после чего проводилось третье полное обследование пациентов обеих групп, полученные результаты сравнивались.


Таблица № 2. Общеклинические показатели больных с и без ЭД.

Клинические показатели
Больные без ЭД
Больные с ЭД

Общее количество больных, чел.(%)
91 (43%)
120 (57%)

СД 1 тип, чел.(%)
55 (61,8%)
34 (38,2%)

СД 2 тип, чел.(%)
36 (29,5%)
86 (70,5%)*

Длительность СД (MSD), лет
9,07,8
18,08,1*

Возраст(MSD), лет
49,09,2
55,04,3

* - достоверные различия, p<0,05

Среди всех обследованных больных СД эректильная дисфукция по шкале МИЭФ была выявлена в 57% случаев (см.табл.№2). Средний возраст больных с ЭД и без ЭД не различался, однако длительность СД у больных с ЭД была достоверно больше (18,0±8,1 лет), чем у пациентов без ЭД (9,0±7,8 лет), р<0,05. В два раза чаще ЭД была представлена у больных СД 2 типа -70,5%, по сравнению с пациентами с СД 1 типа (38,2%), р<0,01.

Полученные данные свидетельствуют, что выраженность ЭД у больных СД 1 и 2 типов имеет прямую корреляцию с длительностью заболевания, а у больных СД 2 типа также и с возрастом пациентов. По шкале МИЭФ эректильная дисфункция лёгкой степени (16-20 бал.) определялась у 24,2% больных, средней степени (11-15 бал.) – у 25%, тяжёлой степени (10 и менее бал.) встречалась наиболее часто и наблюдалась у половины больных СД – у 50,8%, р<0,05.

По результатам нейрофизиологического тестирования больные с ЭД и без ЭД не имели различий в выраженности сенсомоторных нарушений. У пациентов с и без эректильной дисфункции в одинаковой степени наблюдалось снижение показателей нейрональной проводимости по сенсорным и моторным волокнам (см.табл. №3).


Таблица №3. Результаты нейрофизиологического тестирования больных СД с и без ЭД

Показатели
Пациенты без ЭД
Пациенты с ЭД

Ампл.М-ответа, мВ (n. peroneus)
3,30,7
3,70,4

СРВ м/с (n. peroneus)
46,30,8
43,30,6

РЛ м/с (n. peroneus)
2,50,24
2,60,14

ПД мкВ (n. suralis)
10,91,2
9,91,3

СРВ м/с (n. suralis)
48,01,8
44,01,28

RRNN, мс
859±10,9
675,3±12,8*

SDNN, мс
49,3±1,2
28,1±1,1*

ТP, мс2
1466±10,1
620,2±9,2*

LF, мс2
870±16,2
285,3±14,1*

НF, мс2
175±20,3
74,4±22,2*

VLF, мс2
565±10,4
260,4±8,2*

LF/НF
1,5 ±0,41
3,83±0,11*

Патологические КВТ
3,5%
50%*

* - достоверные различия, p<0,05

Представленность патологических значений вегетативных кардиоваскулярных тестов в группе больных СД с эректильной была достоверно выше, чем у больных СД без ЭД (50% и3,5% соответственно, р<0,05). Это указывает на тесную связь ЭД у больных СД с выраженностью синдрома периферической вегетативной недостаточности. Достоверное повышение показателя симпато-паросимпатического баланса (LF/HF) у больных с ЭД (в 2,5 раза) по сравнению с пациентами без ЭД свидетельствовало о резком снижении вегетативных парасимпатических влияний у больных с ЭД. С учетом патологических изменений кардиоваскулярных тестов, указывающих на поражение периферического отдела вегетативной нервной системы, следует говорить о наличии вегетативной нейропатии у данных больных, с преимущественным вовлечением парасимпатических вегетативных волокон.

Во 2-ой фазе исследования была проведена оценка эффективности курсового лечения альфа-липоевой кислотой ЭД через 3 и 12 месяцев соответственно.


Таблица №4. Представленность ЭД по степени выраженности до и на фоне лечения.

Степень

выраженности

эректильной

дисфункции
Группа I
Группа II

До лечения, n=60
Через 3 месяца, n=60
Через 12 месяцев, n=57
До лечения, n=60
Через 3 месяца, n=60
Через 12 месяцев, n=56

Лёгкая ст. (%)
25
28,3
40,4*
23,3
23,3
26,8

Средняя ст. (%)
23,3
23,3
19,3
26,7
28,3
28,6

Тяжелая ст. (%)
51,7
48,3
40,4*
50
48,3
44,6

* - достоверные различия, p<0,05

В первой группе на фоне лечения альфа-липоевой кислотой через 12 месяцев ЭД лёгкой степени стало соответствовать 40,4% пациентов, а количество пациентов с ЭД средней и тяжелой степени уменьшились в 1,2 и 1,3 раза до19,3% и 40,4% соответственно, р<0,05. Во 2-ой группе распределение по степени выраженности ЭД остались прежним, что отражало отсутствие существенной положительной динамики в отношении ЭД у данных больных. На фоне лечения больные первой группы отмечали улучшение субъективного состояния не только в отношение ЭД, но и жалоб, связанных с сенсомоторными и вегетативными нарушениями. На фоне терапии в обеих группах отмечалась положительная динамика симптомов диабетической сенсомоторной нейропатии с уменьшением неврологического дефицита по данным электронейромиографического исследования, объективно отражающего состояние нейрональной проводимости (см.табл.№5).

Полученные результаты во II группе связаны с улучшением функции двигательных и чувствительных аксонов на фоне лечения бенфотиамином. Однако выраженной положительной динамики в отношении вегетативных расстройств в этой группе получено не было. Лечение только бенфотиамином способствовало в большей степени редукции сенсомоторных расстройств при диабетической периферической нейропатии. Однако следует отметить, что достоверные положительные результаты в отношении сенсомоторных нарушений были также получены в I группе на фоне терапии альфа-липоевой кислотой.


Таблица №5. Показатели электронейромиографии до и на фоне лечения.

Параметры ЭНМГ
Группа I
Группа II

До лечения n=60
Через 3 месяца, n=60
Через 12 месяцев, n=57
До лечения n=60
Через 3 месяца, n=60
Через 12 месяцев, n=56

Ам.М-отв.(n. рer.),мВ
3,70,44
3,70,38
3,80,28
3,90,41
3,70,31
3,60,4

СРВ м/с (n. peroneus)
43,30,8
44,50,86
44,90,6
42,30,7
42,30,7
41,90,6

РЛ м/с (n. peroneus)
2,60,14
2,30,1
2,20,14
2,70,11
2,90,16
3,00,8

ПД мкВ (n. suralis)
10,91,2
9,61,18
9,31,17
9,91,8
11,91,3
12,11,4

СРВ м/с (n. suralis)
44,01,2
47,30,9 *
48,10,3 *
43,01,38
40,01,11
38,91,5

* - достоверные различия, p<0,05

В первой группе наблюдалась существенная положительная динамика по данным вегетативных кардиоваскулярных тестов: через 12 мес. терапии уменьшилась доля больных с грубыми и несомненными поражениями, и возросла относительная представленность начальных поражений. Полученные данные свидетельствуют об эффективности альфа-липоевой кислоты даже при выраженных проявлениях периферической вегетативной недостаточности, но для их устранения требуются длительные курсы терапии. Во II группе больных, не получавших лечение альфа-липоевой кислотой, тяжесть нарушений по данным кардиоваскулярного тестирования не имела существенной положительной динамики (см.табл.№.6).


Таблица №6. Показатели кардиоваскулярных тестов (КВТ) до и на фоне лечения.

Представленность

изменений КВТ
Группа I
Группа II

До лечения n=60
Через 3 месяца, n=60
Через 12 месяцев, n=57
До лечения n=60
Через 3 месяца, n=60
Через 12 месяцев, n=56

Начальные, %
16,7
33,3*
42,1*
20
21,7
25

Несомненные, %
66,7
50
45,6*
66,7
65
62,5

Грубые, %
16,7
16,7
13,3
13,3
13,3
12,5

* - достоверные различия, p<0,05

На фоне лечения в первой группе получена достоверная положительная динамика всех показателей временного и частотного анализа вариабельности ритма сердца: увеличился интервал R-R (RRNN), повысилась собственно вариабельность ритма сердца (SDNN), что указывает на повышение парасимпатических влияний, а также наросла мощность во всех трех частотных диапазонах НF, LF, VLF, р<0,01 (см.табл. №7).


Таблица №7. Результаты состояния вегетативной нервной системы до и на фоне лечения

Показатели

ВРС
Группа I (n=60)
Группа II (n=60)

До лечения
Через 3 месяца

терапии
Через 12 месяцев

терапии
До лечения
Через 3 месяца

терапии
Через 12 месяцев

Терапии

RRNN, мс
675,3±12,82
782,2±5,7*
820,2±8,7*#
680,4±14,9
685,7±8,2
698,7±8,1

SDNN, мс
28,1±1,11
31,1±0,83*
37,1±0,95*#
27,2±0,92
28,4±0,7
30,4±0,3

ТP, мс2
620,2±9,2
890,1±8,67*
987,1±8,7*#
580,3±10,22
590,1±7,1
607,1±4,7

LF, мс2
285,3±14,1
382,7±9,42*
482,7±8,2*#
267,4±9,35
277±8,93
296±4,93

НF, мс2
74,4±22,2
160,2±12,4*
198,2±16,4*#
69,6±7,77
78,4±4,1
97,1±5,07

VLF, мс2
260,4±8,2
301,2±7,83*
347,1±8,8*#
243,6±5,31
255,1±6,1
267,1±5,7

LF/НF
3,83±0,25
2,39±0,23*
2,19±0,24*#
3,83±0,23
3,75±0,31
3,67±0,32

* - различия между показателями до и на фоне лечения - p<0,01

# - различия между показателями через 3 и 12 мес. лечения - p<0,01

Достоверные положительные изменения были выявлены уже после трех первых месяцев лечения, в результате длительной терапии в течение года происходило дальнейшее улучшение показателей вегетативной регуляции. В результате терапии в течение 12-ти месяцев с применением альфа-липоевой кислоты повысились уровни высокочастного НF (в 2,6 раз) и низкочастотного LF (в 1,6 раз) компонентов спектра вариабельности ритма сердца по сравнению с состоянием до лечения. То есть на фоне терапии альфа-липоевой кислотой наблюдался более выраженный относительный прирост парасимпатической активности, характеризующейся мощностью НF-диапазона. Важно отметить, что у пациентов 1-ой терапевтической группы на фоне лечения существенно снизился показатель соотношения низкочастотного и высокочастотного компонентов спектра LF/НF (на 42%); это также свидетельствует об выраженном усилении парасимпатической активности. Во 2-ой группе также отмечалась положительная динамика показателей ВРС, но изменения не соответствовали критерию достоверности (р>0,05).

Таким образом, на фоне лечения альфа-липоевой кислотой возросла общая мощность спектра ВРС, повысились уровни вагальных, симпатических и гуморально-метаболических влияний в модуляции сердечного ритма. В симпатико-парасимпатическом балансе значительно возросло влияние парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, что по нашему мнению является причиной существенного улучшения эректильной функции у пациентов, получавших альфа-липоевую кислоту. Положительное воздействие альфа-липоевой кислоты на состояние парасимпатической вегетативной иннервации, возможно, связано с влиянием на обмен миелина преганглионарных парасимпатических волокон, которые наиболее чувствительны к оксидантному стрессу.

В заключении следует отметить, что эректильная дисфункция может быть наиболее ранним проявлением синдрома периферической вегетативной недостаточности на фоне диабетической вегетативной нейропатии. Она связана с поражением преимущественно парасимпатических периферических волокон и, следовательно, указывает на потенциальную возможность развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, таких как нарушения ритма сердца, внезапная смерть. Наличие эректильной дисфункции у больного сахарным диабетом является сигналом к «агрессивной» метаболической терапии, направленной на восстановление проводимости по периферическим вегетативным волокнам. Метаболическая терапия обязательно должна включать длительные курсы альфа-липоевой кислоты, что значительно повышает терапевтический эффект, улучшая состояние периферических вегетативных волокон парасимпатического отдела ВНС. В результате терапии с использованием альфа-липоевой кислоты регрессируют проявления эректильной дисфункции, что само по себе является важной терапевтической целью, но также снижается вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений, связанных с парасимпатической недостаточностью (нарушения ритма сердца, внезапная смерть).

Литература


Анисимова Е.И. Клинико-физиологический анализ болевого синдрома при полиневропатиях. Дисс. канд. мед. наук. - М., 2002. – 197 с.

Болезни нервной системы: Руководство для врачей. Том 1, Том 2. Под ред. Яхно Н.Н., Штульмана Д.Р., М., 2001 г.

Вегетативные расстройства: Клиника, лечение диагностика. Под ред. Вейна А.М.- М., 1998.- 752 с.

Голубев В.Л., Вейн А.М. Неврологические синдромы. М., 2002.- 832 с.

Ковражкина Е.А., Айриян Н.Ю., Серкин Г.В. и др. Возможности и перспективы применения берлитиона для лечения алкогольной полиневропатии // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2004; 104 (2): 33-37.

Bradley W, Daroff R. Neurology in Clinical Practice. – Boston.- 2000.- V1, V2.

Dyck PJ, Thomas PK. Peripheral neuropathy. W.B.Saunders Company. 1984; Vol II: P. 1912–31.

Harrison’s Neurology in Clinical Medicine. Edit. Hauser S.L.et al.- 2006.- 692 p.

Mumenthaler M., Mattle H. Neurology.- Stuttgart, New York. 2004.- 992 p.