Методическое пособие по фармацевтической химии Для студентов IV курса по теме «Производные пиридина и пиперидина»

Вид материала

Методическое пособие

Содержание Пиридоксина гидрохлорид Производные пиридина и пиперидина. Практическая значимость Практическая значимость Кислота никотиновая. Количественное определение. Соон coonh Химические свойства Количественное определение II. Производные пиперидина

Подобный материал:

• Методическое пособие для студентов для самостоятельной подготовки по теме: «сепсис, 865.32kb.
• Панасенко Александр Иванович, профессор кафедры органической и биологической химии, 259.01kb.
• Учебно-методическое пособие для иностранных студентов. Волгоград 2004, 415.65kb.
• В. А. Жернов апитерапия учебно-методическое пособие, 443.6kb.
• Учебно-методическое пособие для студентов 1 курса отделений «Преподавание в начальных, 262.24kb.
• Методическое пособие к лабораторным работам по физической и коллоидной химии для студентов, 4131.07kb.
• Методическое пособие по производственной практике студентов 4-го курса лечебного, 290.66kb.
• Учебно-методическое пособие по самоподготовке, самооценке и самоконтролю Личная гигиена, 876.79kb.
• Методическое пособие к практическим занятиям по лучевой диагностике для студентов, 820.06kb.
• Н. И. Пирогова учебно-методическое пособие, 990.75kb.

«Энгельсский медицинский колледж»


Методическое пособие

по фармацевтической химии

Для студентов IV курса

по теме

«Производные пиридина и пиперидина»


г.Энгельс

2009 год

После изучения темы студенты должны иметь:

представление:

1. Общая характеристика группы.

2. Способы получения ЛС.


знания:

1. Производные никотиновой кислоты: кислота никотиновая и её амид.

2. Производные изоникотиновой кислоты: изониазид.

3. Оксиметилпиридиновые витамины: пиридоксина гидрохлорид.

4. Производные пиперидина: промедол.


умения:

1. Решать ситуационные задачи.

2. Организовать рабочее место.

3. Владеть всеми видами внутриаптечного контроля.

4.Выполнять фармакопейный анализ лекарственных форм с лекарственными средствами группы.

5.Производить внутриаптечный контроль различных видов аптечной продукции, содержащих лекарственные средства группы.

6. Производить расчёты.

7. Делать заключение.

8. Вести отчётную документацию.


Вопросы для самоподготовки.

1. Какой гетероатом содержится в молекуле пиридина?

2. Применяется ли пиридин в медицине?

3. Каким образом можно снизить токсичность пиридина?

4. На какие группы можно разделить лекарственные вещества – производные пиридина по химическому строению?

5. Назовите исходное сырьё для получения лекарственных средств, производных пиридина.

6. Что представляет собой никотиновая кислота по описанию?

7. Чем объясняется амфотерный характер никотиновой кислоты?

8. Что происходит при нагревании никотиновой кислоты с безводным карбонатом натрия?

9. Каков эффект реакции взаимодействия никотиновой кислоты с раствором CuSO₄?

10. Как протекает реакция образования окрашенного дианилида?

11. Какими методами можно определить количественное содержание никотиновой кислоты?

12. Как применяется никотиновая кислота?

13. Что представляет собой никотинамид по описанию?

14. С помощью какой реакции можно отличить никотинамид от никотиновой кислоты?

15. Какой метод количественного определения никотинамида рекомендован ГФ Х?

16. Применение и хранение никотинамида.

17. Что представляет собой изониазид по описанию?

18. Чем объясняются восстановительные свойства изониазида?

19. Какие реакции подлинности изониазида вы можете привести?

20. Какой реакцией можно подтвердить пиридиновый цикл в молекуле изониазида?

21. Какими методами можно определить количественное содержание изониазида?

22. Как применяется изониазид?

23. Какой цикл лежит в основе молекулы витаминов группы В₆?

24. В чём заключается основная биологическая функция пиридоксиновых витаминов?

25. Что представляет собой пиридоксина гидрохлорид по описанию?

26. Чем обусловлены химические свойства пиридоксина гидрохлорида?

27. Какими реакциями можно подтвердить фенольный гидроксил в молекуле пиридоксина гидрохлорида?

28. Какими методами может быть проведено количественное определение пиридоксина гидрохлорида?

29. Применение и хранение пиридоксина гидрохлорида.

30. Что представляет собой пиперидин по химическому строению?

31. Что представляет собой промедол по описанию?

32. Какими реакциями подтверждается подлинность промедола?

33. Какими методами определяется количественное содержание промедола?

34. Применение и недостатки промедола?

35. Хранение промедола.


Тема: «Производные пиридина и пиперидина».

Оборудование и реактивы.

1. Кислота никотиновая.

Кислота никотиновая 100 мл 1% р-ра, Роданбромидный реактив – 30 мл, анилиновая вода – 30 мл, р-р NaOH 0,1н 3 фл × 100 мл, индикатор – фенолфталеин.

Пробирки - штатив, глазные пипетки, бюреточные установки-3, воронки-3, стаканы для слива-3, белая бумага. Вода (очищенная ) – 500 мл.


2. Пиридоксина гидрохлорид.

3 упаковки порошков состава: пиридоксина гидрохлорид 0,005

сахара 0,2 № 10

раствор FeCl₃ – 30 мл, вода (очищенная) – 500 мл, раствор ванадата аммония в H₂SO₄ (концентрированный) – 30 мл, нитрат кобальта – 30 мл, р-р NaOH 0,2н 3 фл ×100 мл, индикатор – бромтимоловый синий, HCl разведённая – 30 мл, резорцин (порошок) – 20 г.

Пробирки - штатив, бюреточные установки, воронки, белая бумага, стаканы для слива, пипетки глазные, спиртовки, держатели для пробирок.


Производные пиридина и пиперидина.

Работа №1.

Внутриаптечный контроль кислоты никотиновой 1%.

Цель работы: Провести внутриаптечный контроль кислоты никотиновой 100 мл. Стерильно!

Практическая значимость: Проведение внутриаптечного контроля лекарственной формы.


Методика проведения полного химического анализа.

1. Качественный анализ.

к 5-6 к раствора прибавляют 5-6 к роданбромидного реактива и 0,5 мл анилиновой воды. Появляется жёлтое окрашивание.


2. Количественное определение.

Титруют 2 мл раствора 0,1н раствором едкого натра до розового окрашивания. Индикатор – фенолфталеин.


3. Содержание кислоты никотиновой в % вычислить по формуле:

V•K•T•100

Х= a

V – объём NaOH, пошедшего на титрование, мл

K – поправочный коэффициент

T – 0,01231 г/мл

a – объём препарата, взятый для исследования, мл

Доп.отклон. + 5%.

4. Сделать вывод.


Работа №2.

Внутриаптечный контроль порошков пиридоксина гидрохлорида.

Пиридоксина гидрохлорида 0,005

Сахара 0,2 №10

Цель работы: Провести внутриаптечный контроль пиридоксина гидрохлорида.

Практическая значимость: Проведение внутриаптечного контроля лекарственной формы.

1. Качественный анализ.

Пиридоксина гидрохлорид

а) Растворяют 0,01 г порошка в 2-3 каплях воды и прибавляют 1-2 к раствора FeCl₃. Появляется красное окрашивание.

б) К 0,01 г порошка прибавляют 1-2 к раствора ванадата аммония в H₂SO₄ (конц). Появляется сине-фиолетовое окрашивание.

Сахар

а) к 0,01 г порошка прибавлют по 1-2 к воды, растворов NaOH и нитрата кобальта. Появляется сине-фиолетовое окрашивание.

б) к 0,005 г порошка прибавляют 1-2 мл разв. HCl, несколько кристаллов резорцина и кипятят в течение 1 минуты. Появляется красное окрашивание.


2. Количественное определение.

Растворяют 0,2 г порошка в 2 мл Н₂О и титруют 0,02н р-ром NaOH до голубого окрашивания (индикатор – бромтимоловый синимй).

3. Содержание пиридоксина гидрохлорида рассчитать по формуле:

V•K•T•b

Х= a

V – объём NaOH, пошедшего на титрование (1,2 мл)

K – поправочный коэффициент

T = 0,004113 г/мл

b – асса одного порошка, гр

a – масса навески порошка, взятого для титрования, гр

Доп.отклон. + 20%.

4. Сделать вывод.


Тема: «Производные пиридина и пиперидина».

Задание для самоподготовки.

1. Конспект лекций.

2. Учебник, стр. 269-279.

3. Составление кроссворда.

4. Составление ситуационных задач.


Тема: «Производные пиридина и пиперидина».

Использованная литература:

1. Н.Н. Глущенко, Т.В. Плетенева, В.А. Попков «Фармацевтическая химия», Москва, Асаdemia, 2004г.

2. Справочник «Анализ лекарственных форм в аптеке» под редакцией М.И. Кулешовой. Москва – медицина, 1989 г.

3. ГФ Х.

4. Г.А. Мелентьева, Л.А. Антонова «Фармацевтическая химия».


Теоретическое обоснование темы

Производные пиридина и пиперидина.

I. Производные пиридина.

Общая характеристика.










N

Пиридин относится к шестичленным гетероциклам с одним гетероатомом в кольце – азотом. Пиридин не применяется в медицине в силу своей высокой токсичности, хотя и обладает сильным бактерицидным действием.

Введение в пиримидиновое кольцо ряда функциональных групп снижает его токсичность, и поэтому некоторые производные его применяются в качестве лекарственных средств с различным физиологическим действием.

По химическому строению лекарственные вещества рассматриваемой группы можно разделить на следующие группы:

1) производные пиридин-3-карбоновой (никотиновой) кислоты. К ним относятся кислота никотиновая, никотинамид, кордиамин, пикамилон;

2) производные пиридин-4-карбоновой (изоникотиновой) кислоты. В эту группу входят изониазид, фтивазид, ниаламид;

3) производные пиридинметанола. К ним относятся пиридоксина гидрохлорид (В₆), пиридоксаль фосфат, пиридитол, пармидин, эмоксипин;

4) производные дигидропиридина. К ним относится нифедипин (коринфар).

СООН




СООН





N N N H₃C N CH₃

Пиридин Никотиновая Изоникотиновая 2,6-диметилпиридин

кислота кислота


Получение. некоторые производные пиридина являются природными веществами. Например, никотинамид, входит в состав НАДФ, а пиридоксин представляет собой витамин В₆. Исходным сырьём для получения лекарственных средств, производных пиридина, является каменноугольная смола, содержащая метилпиридины – пиколины. Эти гомологи пиридина легко окисляются в соответствующие карбоновые кислоты. Например, при окислении 3-метилпиридина образуется никотиновая кислота.


Кислота никотиновая.

Acidum nicotinicum.

Пиридин-3-карбоновая кислота


СООН




C₆H₅NO₂ М.м. 123,11

N

Описание. Никотиновая кислота – белый кристаллический порошок без запаха, слабо-кислого вкуса. Трудно растворима в воде и спирте, но растворима в горячей воде. Т плавления 234-237^оС.

Никотиновая кислота обладает амфотерным характером и поэтому растворяется в кислотах (за счёт гетероциклического азота), и в щелочах (за счёт карбоксильной группы).

Подлинность. Являясь β-пиридинкарбоновой кислотой, она легко декарбоксилирует при нагревании с безводным карбонатом натрия, при этом ощущается запах пиридина.

СООН

t^o

+ CO₂↑


N N

При взаимодействии с CuSO₄ протекает обменная реакция, сопровождающаяся образованием синего осадеа соли:

СООН COO^-

CuSO₄

2 Сu + H₂SO<sub>4

2</sub>

N

Никотинат меди


С раствором CuSO₄ в присутствии роданида аммония никотиновая кислота образует растворимый комплекс зелёного цвета.

Для подтверждения подлинности никотиновой кислоты можно использовать и другие её свойства, например, способность к образованию алифатического карбоксиглутаконового альдегида, который при взаимодействии с ароматическими аминами образует окрашенный дианилид. Реакция идёт через цианбромидное производное никотиновой кислоты, которое легко превращается в карбоксиглутаконовый альдегид:


СООН СООН COOH

OH^-

+ BrCN CH HC

-HBr;-NH₂CN O O

N N⁺ Br^-

CN

COOH COOH



R-NH₂

CH CH H⁺ CH CH

HO O R – NH N – R окрашен


Количественное определение.

Вышеназванная реакция может быть использована и для количественного определения никотиновой кислоты фотоколориметрическим методом, т.к. окрашивание стойкое.

ГФ Х рекомендует для количественного определения никотиновой кислоты метод нейтрализации – её растворяют в свежепрокипячёной горячей воде и по охлаждении титруют щёлочью по фенолфталеину.

Количественное содержание никотиновой кислоты можно определить и йодометрически по никотинату меди:


COOH COONa COO^-

NaOH CuSO₄

по инд 10% p-p Cu²⁺ +Na₂SO<sub>4

2</sub>

N N N

2CuSO₄ + 4KJ →2CuJ + J₂+2K₂SO₄

J₂ + 2Na₂S₂O₃ → 2NaJ + Na₂S₄O₆

При титровании выпадает осадок, который фильтруют и в фильтре определяют CuSO₄. Одновременно ставят контрольный опыт с тем же количеством сульфата меди.

Применение. Никотиновая кислота и её амид термостабильны. Это наиболее устойчивые витамины, не изменяющиеся под действием кислорода воздуха. При автоклавировании не разрушаются, что даёт возможность готовить из них стерильные растворы. Применяют для восполнения дефицита витамина РР, для предупреждения и лечения пеллагры (авитаминоз РР), используют при спазмах сосудов конечностей, головного мозга, при вяло заживающих ранах, язвах, невритах лицевого нерва, инфекционных заболеваниях, гастритах с пониженной кислотностью, хронических колитах, гепатитах, циррозе печени.

Обычно принимают внутрь по 0,1 г, а также подкожно и внутривенно. При подкожном введении она может вызвать раздражение. Во избежание этого применяют раствор натриевой соли никотиновой кислоты. При приёме внутрь у лиц с повышенной чувствительностью могут возникнуть покраснение лица, головокружение, крапивная сыпь. Эти явления проходят самостоятельно.

Выпускается: в порошке, таблетках по 0,05 г; 0,1% раствор в ампулах по 1 мл.

Хранение: Список Б.Порошок – в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света; таблетки и ампулы – в защищённом от света месте.


Никотинамид

Nicotinamidum

3-пиридинкарбоксамин

С₆H₆N₂O CONH₂ М.м 122,13


N

Получение.

1) из нитрила никотиновой кислоты, полученного при окислительном аммонолизе хинолина;

2) из сложных эфиров никотиновой кислоты;

3) из никотиновой кислоты путём пропускания через неё аммиака при нагревании до 182-184^оС; этот метод даёт 65-70% выхода чистого продукта и является промышленным методом.


СООН COONH₄ CONH₂

NH₃ 230^o

182-184^o -H₂O


N N N

Примеси. Технический никотинамид может содержать примеси никотиновой кислоты, никотинокислого аммония и минеральные примеси, от которых освобождаются с помощью ионообменной хроматографии.

Описание. Никотинамид – белый мелкокристаллический порошок с очень слабым запахом, горьковатого вкуса. Легко растворим в воде и спирте, трудно растворим в эфире и хлороформе.

Подлинность. Даёт все реакции, характерные для пиридинового ряда. В отличие от никотиновой кислоты при нагревании со щёлочью выделяет аммиак ( амидная группа ).


СОNH₂ COONa


+ NaOH +NH₃↑


N N


Количественное определение

Реакция взаимодействия никотинамида с щёлочью может быть использована для количественного определения никотинамида в препарате. Выделяющийся аммиак отгоняют в приемник, содержащий определённый объём титрованного раствора кислоты. Избыток кислоты оттитровывают щёлочью:

NH₃ + H₂SO₄ → (NH₄)₂SO₄

H₂SO₄ + 2NaOH → Na₂SO₄ + 2H₂O

ГФ Х рекомендует для количественного определения никотинамида метод кислотно-основного титрования в неводных средах в присутствии ледяной уксусной кислоты по индикатору кристаллическому фиолетовому. Этот метод по сравнению с первым более точен и требует значительно меньше времени для определения.


СONH₂ CONH₂


+CH₃COOH + CH₃COO^-


N N⁺

H

HClO₄ + CH₃COOH → CH₃COOH₂ + ClO₄^-

CH₃COOH₂⁺ + CH₃COO^- → 2CH₃COOH




CONH₂ CONH₂

+ ClO₄ ^- →

ClO₄^-




₊NH ₊NH

Применение. Показания такие же, как для никотиновой кислоты. Однако, как сосудорасширяющее средство не применяется.

Никотинамид не даёт тех побочных явлений, которые наблюдаются при применении никотиновой кислоты.

Выпускается: в порошке, таблетках по 0,015 г (в профилактических целях); и по 0,005 и 0,025 г (в лечебных целях); 1% раствор в ампулах по 1 мл и 2 мл.

Хранение: по списку Б. В плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света; ампулы – в защищённом от света месте.


Изониазид

Isoniazidum

Гидразид-4-пиридинкарбоновый кислоты


CONH – NH₂





C₆H₇N₃O М.м. 137,14

N

Описание. По физическим свойствам изониазид представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. легко растворяется в воде, трудно в 95% спирте, очень мало растворим в хлороформе, не растворим в эфире.

Подлинность. Вследствие наличия в молекуле изониазида остатка гидразина, обладает восстановительными свойствами, которые используются в реакциях, подтверждающих подлинность препарата.

Так, при действии аммиачного раствора AgNO₃ и нагревании восстанавливается металлическое серебро, образующее на стенках сосуда серебряное зеркало:

СONH-NH₂







+ 4 Ag(NH₃)₂ NO₃ + H₂O


N


COOH


+ 4NH₃ ↑+ 4NH₄NO₃ + 4Ag↓ + N₂↑


При действии на препарат раствора CuSO₄ при нагревании восстанавливается закись меди. При этом вначале образуется медная соль изониазида голубого цвета, затем происходит гидролиз и окислительно – восстановительная ре –

акция между гидразидом (восстановитель) и солью 2^х-валентной меди (окислитель), что сопровождается изменением окраски от голубой до изумрудно-зелёной и грязно-жёлтой. При этом выделяются пузырьки газа (N₂): OH O^-



CONH-NH₂ C C=N-NH₂



CuSO₄

Cu²⁺

H₂O

²

N N N

COOH







+ N₂↑ + Cu₂O


N

Пиридиновый цикл в препарате подтверждается реакцией с 2,4-динитро –

хлорбензолом, при этом раствор окрашивается в жёлтый цвет. После охлаждения и добавления едкого натра появляется фиолетовое окрашивание, которое при дальнейшем добавлении щёлочи постепенно переходит в буровато-красное.

В качестве нефармакопейных реакций можно привести: реакцию с нитропруссидом натрия в щелочной среде ( появляется интенсивно – оранжевое окрашивание, переходящее при добавлении соляной кислоты в вишнёвое, а затем в жёлтое), цветные осадки с комплексными кислотами – фосфорномолибденовой, фосфорновольфрамовой.

После щелочного гидролиза изониазида и последующего подкисления, образовавшийся гидразин можно обнаружить с n-диметиламинобензальдегидом. При этом возникает окраска от жёлтой до оранжевой.

Можно непосредственно подвергать действию подкисленного раствора n- диметиламинобензальдегида нейтральный или слабый раствор изониазида. И в том, и в другом случае происходит конденсация альдегида с гидразином с образованием альдазина (I), который, растворяясь в кислоте, образует хиноидный катион (II):





NH₂ O N=CH N(CH₃)₂

+ 2 C N(CH₃)₂ H⁺

NH₂ H N=CH N(CH₃)₂

I

N CH= N(CH₃)₂



N CH– N(CH₃)₂

II

Примеси. Допускаются ГФ Х в пределах эталонов примеси сульфатов, хлоридов, тяжёлых металлов. Мышьяк является недопустимой примесью.

Методы количественного определения разнообразны, но чаще используют объёмные окислительно-восстановительные методы, поскольку изониазид легко окисляется и сам проявляет восстановительные свойства.

1. ГФ Х рекомендует йодометрический метод определения изониазида. Навеску препарата окисляют йодом в слабо-щелочной среде. Избыток йода оттитровывают раствором тиосульфата натрия:

CONH-NH₂ COONa







+2J₂ + 5NaHCO₃ → + N₂ ↑+ 4NaJ ↓ + 5CO₂↑ + 4H₂O




N N

J₂ + 2Na₂S₂O₃ → 2NaJ + Na₂S₄O₆


2. Международная фармакопея предлагает броматометрический метод определения изониазида. Навеску препарата обрабатывают избытком титрованного раствора KBrO₃ в присутствии Лик в кислой среде:

KBrO₃ + 5KBr + 6HCl → 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O


СONH-NH₂ COOH




2Br₂ + N₂ ↑ + 4HBr

HOH




N N

изб. Br₂ + 2KJ → J₂ + 2KBr

J₂ + 2Na₂S₂O₃ → 2NaJ + Na₂S₄O₆


3. Метод кислотно-основного титрования в неводных средах, используются основные свойства пиридина. Навеску препарата титруют кислотой в среде ледяной уксусной кислоты:

СONH-NH₂ CONH-NH₂




HClO₄




CH₃COOH ClO₄^-

N N⁺

H

4. Фотоколориметрический метод, используются цветные реакции на изониазид.

Применение. Противотуберкулёзное средство. Применяют для для лечения всех форм и локализаций активного туберкулёза у взрослых и детей.

Выпускается: в порошке, таблетках по 0,1 , 0,2 и 0,3 г; 10% раствор в ампулах по 5 мл.

Хранение: по списку Б. Порошок – в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла; таблетки – в защищённом от света месте; при температуре не выше 10^оС.


Производные оксиметилпиридина

(витамины группы В₆)

В основе молекулы этой группы витаминов лежит пиридиновый цикл

Основной представитель – витамин В₆, который объединяет собой группу трёх родственных соединений, которые широко распространены в природе: пиридоксин, пиридоксамин, пиридоксаль. Эти вещества близки между собой по химической структуре и могут взаимно превращаться одно в другое:

H O

CH₂OH C CH₂NH₂




HO CH₂OH HO CH₂OH HO CH₂OH




H₃C H₃C H₃C

N N N

Основная биологическая функция пиридоксиновых витаминов в животном организме – они в составе коферментов выполняют роль катализаторов важнейших процессов азотного обмена.

При участии витамина В₆ в организме осуществляются различные превращения аминокислот. Установлено, что в организме главным образом действуют продукты превращения пиридоксола: пиридоксаль и пиридоксамин, поэтому пиридоксол является провитамином витамина В₆.

Витамин В₆ был получен впервые в кристаллическом виде из дрожжей в 1937 году.

Витамины группы В₆ термостабильны и устойчивы к кислотам и щелочам, но неустойчивы к окислителям. Свет способствует процессам окисления, что следует учитывать при их хранении.

Фармакопейным препаратом витамина В₆ является пиридоксина гидрохлорид.


Пиридоксина гидрохлорид

Pyridoxini hydrochloridum

2-метил-3-окси-4,5-ди-(оксиметил)-пиридоксина гидрохлорид


CH₂OH




HO CH₂OH • HCl


C₈H₁₁NO₃•HCl М.м. 205,64

H₃C

N

Получение. Пиридоксина гидрохлорид получают синтетически.

Описание. По физическим свойствам – это белый мелкокристаллический порошок горьковато-кислого вкуса. Легко растворяется в воде, трудно в спирте и практически нерастворим в эфире. Водные 1% растворы имеют рН 3,0-3,2.

Химические свойства витамина обусловлены, с одной стороны, свойствами пиридинового цикла, с другой – свойствами имеющихся в пиридиновом ядре заместителей. Так, третичный азот в молекуле обусловливает реакции осаждения пиридоксина гидрохлорида комплексными кислотами – фосфорновольфрамовой и кремневольфрамовой кислотами, реактивом Драгендорфа и другими общеалкалоидными реактивами.


Фенольный гидроксил подтверждается реакциями :

1) с раствором FeCl₃ (красное окрашивание, исчезающее при добавлении нескольких капель разведённой серной кислоты).

2) с 2,6-дихлорхинонхлоримидом (образуется индофеноловый краситель голубого цвета). Этот реактив реагирует лишь с теми фенолами, у которых n-положение является незамещённым.

Две последние реакции являются фармакопейными.


Количественное определение. ГФ Х рекомендует 2 метода:

1) метод кислотно-основного титрования в неводных средах.


СH₂OH

HO CH₂OH•HCl

2 + 2HClO₄ + Hg(CH₃COO)₂ CH₃COOH

безводная

H₃C CH₂OH

N

HO CH₂OH

→ HgCl₂ + 2 ClO₄^- + 2CH₃COOH

H₃C

N

H

2) метод нейтрализации по связанной хлороводородной кислоте. Навеску препарата титруют щёлочью с индикатором бромтимоловым синим до появления голубой окраски.

СH₂OH CH₂OH




HO CH₂OH • HCl HO CH₂OH

+ NaOH + NaCl + H₂O



H₃C H₂C

N N

Применение. В лечебных целях пиридоксина гидрохлорид применяют при различных заболеваниях: при токсикозе беременности, пеллагре ( совместно с никотиновой кислотой), различных видах паркинсонизма, острых и хронических гепатитах и др. заболеваниях.

Назначают препарат внутрь, подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Выпускается: в порошке, таблетках по 0,002 г; 0,005; 0,01 г; 1% и 5% растворы в ампулах по 1 мл.

Хранение: в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла в прохладном месте; таблетки и ампулы – в защищённом от света месте.


II. Производные пиперидина.

Общая характеристика.




N

H

Пиперидин является гидрированным пиридином и относится к шестичленным гетероциклам.

Цикл пиперидина входит в молекулы многих лекарственных средств как синтетических, так и природных. Одним из синтетических производных является препарат промедол, который был создан в поисках аналогов по действию морфина.

Промедол нашёл широкое применение в медицине как болеутоляющее средство, заменяющее морфин. Он является фармакопейным препаратом.


Промелол

Promedolum

1,2,5-триметил-4-пропионилокси-4-фенилпиперидина гидрохлорид


H₅C₆ OCOC₂H₅



H₃C

• HCl

CH₃


N

CH₃

C₁₇H₂₅NO₂•H₂O М.м 311,85


Получение. В химическом отношении промедол является сложным эфиром – фенил-триметилпиперидола с пропионовой кислотой.

Синтез промедола осуществили по следующей схеме: метилвинилаллилкетон (I) конденсируется с метиламином с образованием триметилпиперидона (II). С помощью фенилмагнийгалогенида с последующим омылением полученного соединения образуется 1,2,5-триметил-4-фенилпиперидол (III), который этерифицируется хлорангидридом пропионовой кислоты с образованием промедола:


O O

NH₂

H₃C H₃C C₆H₅MgCl

+

H₂C C=CH CH₃ CH₃

I N II


C₆H₅ OMgCl C₆H₅ OH C₆H₅ OCOC₂H₅

H₃C H₂O H₃C C₂H₅COCl H₃C




CH₃ CH₃ CH₃

N N N

CH₃ CH₃ III CH₃

Описание. Промедол – белый кристаллический порошок горького вкуса. Легко растворим в воде и хлороформе, растворим в спирте, нерастворим в эфире и бензоле.

Подлинность. Для подтверждения подлинности препарата ГФ Х рекомендует:

1) реакцию с формальдегидом и концентрированной серной кислотой в хлороформе; при этом на границе двух сред образуется кольцо красного цвета (реакция на фенильный радикал).

2) реакцию образования пикрата жёлтого цвета (промедол как основание за счёт третичного азота образует соли с кислотами, в данном случае пикриновой кислотой, тринитрофенолом).

H₅C₆ OCOCH₂CH₃ NO₂




H₃C

•

CH₃ O₂N NO₂

N

CH₃ OH

Количественно препарат определяется методом титрования в среде ледяной уксусной кислоты, титрант – хлорная кислота, индикатор – кристаллический фиолетовый.

H₅C₆ OCOCH₂CH₃

H₃C

• HCl + HClO₄ + (CH₃COO)₂Hg + 2CH₃COOH

CH₃ безводная

N

CH₃


H₅C₆ OCOCH₂CH₃




2 H₃C

ClO₄^- + HgCl₂ + 4CH₃COOH

H₃C CH₃

N

H

Применение. По характеру болеутоляющего действия промедол близок к морфину. Переносится лучше, чем морфин и омнопон, не вызывает рвоты, запора, одновременно обладает и спазмолитическим действием. Однако промедол сохраняет те же недостатки, что и морфин – при длительном применении он вызывает привыкание.

Выпускается: в порошке, таблетках по 0,025 г; ампулах по 1 мл 1% и 2% раствора.

Хранение: под замком в хорошо закупоренных банках и запаянных ампулах. Список А.