Описторхозе у населения среднего приобья

Вид материала

Документы

Содержание Научные консультанты Официальные оппоненты Ведущая организация Общая характеристика работы Цель исследования Задачи исследования Научная новизна Практическая значимость Основные положения, выносимые на защиту Апробация работы. Внедрение результатов работы Объем и структура работы. Содержание работы 2 этап исследования 3 этап исследования Специальные методы исследования Оценка клинико-анамнестических, инструментальных и лабораторных параметров у жителей Приобья Клинико-инструментальное и специализированное исследование Таблица 1 Биохимические реакции для изучения структуры и функции мембран клеток Выявляемые соединения ... Полное содержание

Подобный материал:

• Хронобиологические аспекты работоспособности спортсменов в условиях Среднего Приобья, 79.46kb.
• Сборник статей и материалов, посвящённых традиционной культуре Новосибирского Приобья, 3550.79kb.
• Середовских Б. А., Рянский Ф. Н., Чибиряк, 149.44kb.
• Вопрос 1: Современное состояние страхового рынка России: проблемы, перспективы развития, 70.75kb.
• Авлена на создание эффективной конкурентной экономики, обеспечивающей повышение уровня, 79.39kb.
• Кредитование малого и среднего бизнеса в Украине, 87.31kb.
• Родов Среднего Урала раскрыто в литературе с точки зрения особенностей формирования, 255.03kb.
• Утвердить генеральный план сельского поселения Ваховск с расчетной численностью населения, 699.45kb.
• Экологические функции четвертичных покровных отложений верхнего приобья 25. 00., 2531.63kb.
• Патогенные микромицеты и оптимизация фитосанитарного состояния лука в лесостепи приобья, 536.05kb.

На правах рукописи


СОЛОВЬЕВА

ОЛЬГА ГЕОРГИЕВНА


КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ ПРИ СУПЕРИНВАЗИОННОМ

ОПИСТОРХОЗЕ У НАСЕЛЕНИЯ СРЕДНЕГО ПРИОБЬЯ


14.01.04 – внутренние болезни

03.02.11 – паразитология


Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук


Тюмень – 2011


Работа выполнена в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Научные консультанты:


член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Медведева Ирина Васильевна


ЗДН РФ, доктор медицинских

наук, профессор Бычков Виталий Григорьевич


Официальные оппоненты:


академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Московский государственный

медико-стоматологический

университет Мартынов Анатолий Иванович


академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор, Институт медицинской паразитологии

и тропической медицины им. Е.И. Марциновского

Первого Московского государственного медицинского

университета им. И.М. Сеченова Сергиев Владимир Петрович

доктор медицинских наук, профессор

Тюменская государственная

медицинская академия Болотнова Татьяна Викторовна


Ведущая организация: НИИ пульмонологии МЗ РФ

Защита состоится « » 2011 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России» по адресу: 625023 г. Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ТюмГМА.

Автореферат разослан « »_____________2011 г


Ученый секретарь диссертационного совета Фролова О.И.




Общая характеристика работы

Актуальность. Проблема легочной патологии у жителей северных территорий является одной из актуальных среди общей заболеваемости населения России. Болезни органов дыхания остаются одними из самых распространенных нозологических форм и традиционно относятся к категории актуальных в системе охраны здоровья и социальных сфер. Наряду с необычными, часто неблагоприятными климатогеографическими условиями северных регионов клиника многих заболеваний отягощается наслоением дополнительных факторов экосистемы – региональных, зачастую очаговых гельминтозов. Распространенность описторхозной инвазии у населения регионов Среднего Приобья до сих пор остается важным аспектом краевой патологии и является открытой темой для дальнейшего научного поиска. В Ханты-Мансийском округе – Югра ситуация по заболеваемости данным гельминтозом среди аборигенов и пришлого населения остается особенно напряженной: на 100000 населения случаи заражения описторхозом превышают среднефедеральный уровень в более, чем в 30 раз. Традиционное употребление в пищу сырой, вяленой и термически недостаточно обработанной рыбы семейства карповых среди аборигенов и пришлого населения в Ханты Мансийском округе-Югра чревато неизбежным заражением личинками трематоды Opisthorchis felineus. Частые, повторно возникающие инвазирования населения, формируют качественно новый вариант этого заболевания - суперинвазионный описторхоз (СО), отличающийся уникальностью течения патогенетического процесса, особенностями патоморфологии и клинической картины (В.Г. Бычков, 1992, 2007; Н.А. Зубов, Л.Г.Малышева, 1982).

К настоящему времени накоплено много фактов в пользу ведущей роли аллергического фактора в развитии описторхоза, основу которого составляют реакции немедленного и замедленного типов, являющиеся результатом сенсибилизации организма метаболитами и продуктами жизнедеятельности описторхисов (Е.С. Лейкина, 1981; В.Я. Глумова, 1984). По данным достаточно убедительного научного материала, накопленного клиницистами и патоморфологами с 1960-х годов, отмечается прямая корреляция между описторхозной инвазией и бронхолегочной патологией аллергического генеза: риносинусопатией, бронхита с астмоидным компонентом, бронхиальной астмой (БА) и летучими эозинофильными инфильтратами (Д.Д. Яблоков, 1979., В.Н. Дроздов, 1969; В.Т. Волков, 1985; А.К. Стрелис, 1987; Б.А. Павлов, 1974., Э.И. Белобородова, 1986 и др.). На современном этапе имеется ряд исследований, описывающих описторхозную инвазию как прогностически неблагоприятный фактор прогрессирования хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (И.А. Ратынская, 2004; M.V Vershinina et al., 2004). Одним из наиболее серьезных осложнений ХОБЛ является хроническая дыхательная недостаточность (ХДН), появляющаяся как результат газообменных нарушений в респираторных отделах легких при ХОБЛ (С.Н. Авдеев, 2004). Как и при ХОБЛ, воспалительная концепция патогенеза БА имеет существенно значимую роль в формировании структурных изменений дыхательных путей, обусловливая концепцию ремоделирования дыхательных путей (А.Г. Чучалин, 2009). Отличительной чертой воспалительной реакции в бронхах при БА является преобладание потенциала эозинофильного пула лейкоцитов (GINA., 2007), при ХОБЛ ведущую роль в воспалении играют нейтрофилы. Несмотря на многочисленные сведения о существенных различиях патогенеза и клиники этих двух самостоятельных заболеваний, встречаются ситуации, свидетельствующие о сходстве проявлений патоморфологических процессов при данных нозологиях (Фисенко В., 2008). В клинической практике нередко наблюдаются случаи сочетания БА и ХОБЛ у пациентов, страдающих никотиновой зависимостью и имеющие профессиональные и бытовые вредности, которые, в свою очередь, являются благоприятной нишей для возникновения и длительного персистирования внутрибронхиальной инфекции, в конечном итоге приводя к ХДН (Шмелев Е.И., 2008; Федосеев Г.Б., 2009). По мнению ряда авторов, при паразитарных инвазиях, в том числе при описторхозе, на фоне аллергических реакций немедленного (Ig E – зависимого воспаления) и замедленного типов, направленных на элиминацию паразита, клиническое течение БА приобретает тяжелый неустойчивый характер и трудно поддается базисной терапии (Можина Л.Н., Сидорова Л.Д. и соавт., 2005).

Внимание ученых, посвященное изучению гиперэозинофильного синдрома и аллергических заболеваний дыхательных путей, так называемых легочных эозинофилий (простая легочная эозинофилия - синдром Löffler, синдром Черджа – Стросса, проявлением которого является ANCA-ассоциированный васкулит и др.), экзогенного аллергического альвеолита, идиопатического фиброзирующего альвеолита (ИФА) нашло свое отражение во многих литературных источниках (Löffler W., 1932; Churg J., Strauss L., 1951; Weller P.F., 2002., Ando M., 1997; Мухин Н.А., 2001, 2007; Насонов Е.Л., 1999., Илькович М.М., 2005; Чучалин А.Г., 2001, 2003). Однако проблемность данных нозологий при описторхозной инвазии у населения большей части России в современной отечественной литературе раскрыта недостаточно. Важным составляющим компонентом патогенеза в развитии ЛЭ, БА и ХОБЛ является дисбаланс системы оксиданты-антиоксиданты в бронхиальном дереве с выбросом активных форм кислорода (GINA,2007; Соодаева С.К., 2006; Федосеева Н.М., 2008; Sadovska A.M., 2005). Установлено, что описторхозная инвазия несет в себе потенциал мембранодестабилизирующих процессов, запуская воспалительные процессы в организме (Бычков В.Г., 1988). О стратегической роли эритроцита в газообменных нарушениях с развитием компенсаторного эритроцитоза и усиления агрегационной активности тромбоцитов в гемореологических нарушениях известно (Шмелев Е.И., 2003; Skalak R., 1989; Данилов И.П., 1981). Полицитемия, возникающая в результате длительно существующей хронической артериальной гипоксемии при ХОБЛ, традиционно, рассматривалась как одна из причин тромбоэмболии и усиления легочной вазоконстрикции с развитием легочной гипертензии. Однако за последние годы появились работы (John M., 2005; Chambellan A., et al., 2005) в пользу нередко встречающейся анемии при ХОБЛ в результате длительно протекающего системного воспаления с нарушением этапов гемопоэза при участии сывороточных цитокинов и хемокинов (Авдеев С.Н., 2008).

Таким образом, интенсивность процессов пероксидации с развитием деструктивных изменений в мембранах эритроцитов и тромбоцитов, способность их менять форму за счет деформируемости и трансформации мембран являются одними из ведущих патофизиологических механизмов, влияющих на функциональную активность этих клеток. Вопросы изучения состояния и потенциальных свойств эритроцитов и тромбоцитов при заболеваниях легких на фоне СО остаются для научного исследования не исчерпанными. Ведущим звеном в патогенезе заболеваний легких при СО являются структурно-функциональные нарушения в бронхо-альвеолярной пограничной зоне, ацинусе, аэрогематическом барьере. Все выше упомянутое привело к убеждению в необходимости параллельного исследования особенностей клинического течения и патоморфологии хронических заболеваний легких при СО.

Цель исследования

Установить особенности клинического течения заболеваний легких и патогенетических механизмов поражения бронхолегочной системы при суперинвазионном описторхозе у населения гиперэндемичного очага с привлечением экспериментальных моделей, а также оценить эффективность комплексной терапии.

Задачи исследования

1. Установить морфологические особенности и функциональный статус эритроцитов и тромбоцитов у больных с бронхиальной астмой как отдельной нозологии и в сочетании с ХОБЛ, а также легочными эозинофилиями и интерстициальными заболеваниями на фоне суперинвазионного описторхоза.

2. Изучить активность мембранопатологических процессов и оценить роль структурно-функциональной активности эритроцитов и тромбоцитов у больных с заболеваниями легких на фоне суперинвазионного описторхоза.

3. Проанализировать влияние комплексной терапии на клинико-функциональные проявления и патогенетические аспекты заболеваний легких при суперинвазионной форме описторхоза.

4. Выявить этиопатогенетические механизмы поражений бронхо-легочной системы при описторхозе у населения гиперэндемичного очага и в экспериментальных моделях.

Научная новизна

На основании использования комплекса современных клинико-инструментальных и лабораторных методов исследования установлено влияние суперинвазионной формы описторхоза на возникновение и прогрессирование сочетанной патологии бронхообструктивного синдрома – бронхиальной астмы и ХОБЛ, впоследствии не осложненными и осложненными ХДН. Показано неблагоприятное воздействие суперинвазионной формы описторхоза на выраженность клинических проявлений и усугубление тяжести течения заболеваний легких.

Впервые выявлены и описаны у больных с суперинвазионным описторхозом синдром Черджа-Стросса, идиопатический фиброзирующий альвеолит с последующим развитием синдрома Гудпасчера, экзогенный аллергический альвеолит.

Установлено, что у больных с легочными эозинофилиями, интерстициальными заболеваниями легких, а также при прогрессировании тяжести бронхиальной обструкции у больных с бронхообструктивным синдромом на фоне суперинвазионного описторхоза отмечается снижение уровня деформируемости эритроцитов, усиление агрегационной активности тромбоцитов, рост числа агрегатообразующих клеток и падение количества интактных форм тромбоцитов, что сопряжено с накоплением в мембранах эритроцитов и тромбоцитов агрессивных продуктов пероксидации липидов, угнетением неферментативного звена антиоксидантной защиты α-токоферола, транслокацией липидного бислоя с избыточным синтезом лизофракций и фосфолипидов с тромбопластической активностью.

Показано, что в неконтролируемый период заболеваний легких на фоне суперинвазионного описторхоза выраженность газообменных и вентиляционных нарушений ассоциирована с изменениями функциональной активности эритроцитов и тромбоцитов, усилением деструктивных процессов в мембранах эритроцитов и тромбоцитов.

Исследовано влияние фенспирида на структурно-функциональные параметры эритроцитов и тромбоцитов у больных с бронхиальной астмой как обособленного заболевания, так и при сочетании с ХОБЛ без ХДН на фоне супеинвазионного описторхоза, дополнительно расширив представления о роли мембранопатологических процессов в прогрессировании бронхообструктивного синдрома при описторхозной инвазии.

Впервые получены новые данные, свидетельствующие об эффективности курсовой терапии альмитрином у больных с сочетанием бронхиальной астмы и ХОБЛ, осложненной ХДН, на фоне суперинвазионного описторхоза: выявлено позитивное воздействие на особенности морфофункционального статуса эритроцитов и тромбоцитов при параллельном улучшении показателей газового состава крови, что определяет целесообразность использования альмитрина как средства патогенетической терапии ХДН.

Впервые в эксперименте продемонстрировано внутрилегочная локализация метаболитов гельминта при суперинвазионной форме описторхоза. Показано, что пигментосодержащие метаболиты инфекта являются инициирующим фактором формирования гранулем и очагов фиброзирующего альвеолита. Впервые представлены морфологические проявления, соответствующие картине шокового легкого с признаками ДВС-синдрома. Показано, что описторхозная инвазия у лабораторных животных вследствие биологических свойств паразита несет мембранодестабилизирующие потенции, заключенные в фосфолипидном составе описторхисов: в клетках гельминта выявлено до 24,5% лизофосфатидилхолина - существенного фактора агрессии на цитомембраны. Показано, что при описторхозной инвазии закономерно отмечается повышение уровня пероксидации липидов и снижение показателей антиоксидантной системы в гомогенатах легочной ткани. Также выявлено, что описторхозная инвазия вызывает резкое повышение гликозаминогликанов и катепсина Д в сыворотке крови. Скорость деградации и биосинтеза коллагена в структурах мезенхимального генеза при описторхозной инвазии значительно повышается. Показано, что при суперинвазионном описторхозе происходит разрушение альвеолярной стенки, деструкция альвеолоцитов и эндотелиоцитов микрососудов, выявляются признаки неоваскулогенеза и усложнение пространственной организации микрососудов, уменьшается проницаемость аэрогематического барьера, нарушается функция сурфактантного компонента и дренажно-детоксикационная функция бронхиол. Активизация фибробластов приводит к последующей коллагенизации стенок альвеол и бронхиол. Установлено что, инициирующим агентом морфологических преобразований в легочной системе при СО являются пигментсодержащие метаболиты гельминта. Метаболиты описторхисов выполняют роль локальных и дистантных регуляторных факторов, действие которых реализуются на органном (ткани легкого) и организменном (геном) уровнях.

Практическая значимость

Получены новые сведения о появлении и генерализации клинических синдромов в организме на фоне описторхозной суперинвазии. Целесообразность обследования пациентов с заболеваниями легких на наличие описторхозной инвазии обосновано с целью достижения контроля над течением патологического процесса и объективной оценки эффективности комплекса лечебно-профилактических мероприятий.

У пациентов с бронхообструктивным синдромом, легочными эозинофилиями и интерстициальными заболеваниями легких, помимо общеклинического обследования, показана необходимость исследования морфофункциональных свойств эритроцитов и тромбоцитов с целью включения в базисную терапию средств, обладающих антиагрегантным эффектом и направленных на мембраностабилизацию и сохранение эластичности мембран клеток, являющейся необходимым условием для адекватной деформации при прохождении через капиллярное русло,

В ходе проспективного исследования больных с бронхообструктивным синдромом при суперинвазионном описторхозе, осложненным ХДН, в период обострения заболеваний продемонстрирована целесообразность назначения кислородотерапии, а при необходимости, по определенным показаниям, при развитии тяжелой острой дыхательной недостаточности на фоне ХДН метод респираторной поддержки в виде неинвазивной вентиляции легких в режиме BiPAP с использованием лицевой маски без интубации трахеи. Медикаментозная коррекция альмитрином в период ремиссии заболеваний, как и комплексная терапия, направленная на купирование обострения заболеваний, доказывает необходимость проведения своевременного исследования параметров газового состава крови, функции внешнего дыхания, бодиплетизмографии и структурно-функционального статуса эритроцитов и тромбоцитов. При лечении заболеваний легкого на фоне СО патогенетически будет оправданным назначение пациентам кортикостероидных препаратов, которые вызывают эозинопению, а, следовательно, купируют миграцию эозинофилов крови, а с другой стороны замедляют фибриллогенез в интерстиции легкого. Оба эти процесса могут оптимизировать клинику течения болезни и улучшить качество жизни пациентов.

Предложен эффективный способ контроля над течением бронхиальной астмы и ХОБЛ без ХДН с различной степенью выраженности клинических проявлений, мембранопатологических и потенциальных нарушений эритроцитов и тромбоцитов с использованием фенспирида.

Результаты клинических наблюдений и анализ историй болезни пациентов, страдающих заболеваниями легких на фоне описторхозной инвазии, служат реальной оценкой адаптационных возможностей респираторного тракта и всего организма на продукты жизнедеятельности гельминта и определяют, в дальнейшем, тактику лечебных мероприятий.


Основные положения, выносимые на защиту

1. Суперинвазионный описторхоз существенно влияет на клиническое течение заболеваний легких, способствует формированию сочетанной патологии - бронхиальной астмы и ХОБЛ, возникновению легочных эозинофилий и интерстициальных заболеваний легких.
   
2. Заболевания легких при суперинвазионном описторхозе характеризуются снижением уровня деформируемости эритроцитов, усилением агрегационной активности тромбоцитов, дезорганизацией мембран эритроцитов и тромбоцитов при обострении бронхообструктивного синдрома.
   
3. Коррекция воспалительных изменений в бронхолегочной системе и показателей газового состава крови комплексной медикаментозной терапией позволяет улучшить потенциальный статус эритроцитов и тромбоцитов, а также снизить интенсивность мембранопатологических процессов в этих клетках.
   
4. При СО в клинике и эксперименте нарушается структура компонентов аэрогематического барьера, развивается полиморфная патология: в острой фазе - шоковое легкое с предпосылками возникновения ДВС-синдрома. В хронической стадии - интерстициальный фиброз и сложный процесс ремоделирования легочной ткани.
   

Апробация работы. Основные результаты исследований доложены и обсуждены на 37 Всероссийской научной конференции молодых ученых Тюмень,2003; Всероссийской научной конференции посвященной памяти профессора А.А. Никифоровой (100 лет со дня рождения), Омск, 2004; Международной научной конференции «Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека на Севере», Сургут, 2004; Научно-практической конференции, посвященной 10-летию ЗАО МЧС «Нефтяник», 2005; Юбилейной Российской научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина, Санкт-Петербург, 2007; Всероссийской научной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины», Тюмень, 2007; Научно-практических конференциях «Медицина и охрана здоровья», Тюмень 2003, 2004, 2005; IX конгрессе международной ассоциации морфологов, г. Бухара, республика Узбекистан, 2008; Всероссийской научной конференции «нейробиологические аспекты морфогенеза и регенерации» посвященной памяти члена-корреспондента АМН СССР профессора Ф.М. Лазаренко, Оренбург, 2008; Международной гистологической конференции «морфогенезы в эволюции, индивидуальном развитии и эксперименте» посвященной 80-летию со дня рождения ЗДН РФ профессора П.В. Дунаева, Тюмень, 2008; Х конгресс МАМ, Ярославль, 2010, III Ежегодный Всероссийский Конгресс по инфекционным болезням, Москва, 2011.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в работу пульмонологического отделения МУЗ Нефтеюганской городской больницы и отделения терапии Ханты-Мансийской окружной клинической больницы, используются в учебно-методической работе кафедры госпитальной терапии ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия и кафедры терапии факультета повышения квалификации ГОУ ВПО Ханты-Мансийской государственной медицинской академии.

Публикации. Результаты диссертации отражены в 29 печатных работах, из них 21 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 310 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, главу материалы и методы, 4 главы собственных исследований, выводы, практические рекомендации и библиографический список цитированной литературы. Работа иллюстрирована 65 рисунками и содержит 68 таблиц. В библиографическом списке приведено 352 источника (202 отечественных и 150 зарубежных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Характеристика контингента обследованных лиц и дизайн исследования. В настоящей работе численность исследуемой выборки составила 324 наблюдения, из них 264 пациента, страдающих заболеваниями легких на фоне суперинвазионного описторхоза. Контрольная группа включала 60 практически здоровых лица. Весь контингент проводимого исследования включал жителей Приобья со стажем постоянного пребывания на территории ХМАО-Югра от 1 до 62 лет. Медицинское обследование пациентов проводились на базе пульмонологического отделения, дневного стационара, отделений рентгендиагностики, функциональной диагностики, клинико-диагностических лабораторий, поликлиник №1 и №2 МУЗ Нефтеюганской городской больницы Ханты-Мансийского автономного округа – Югра в течение 2003-2010 гг (глав. врач С.И. Лысак, зам. глав. врача А.В.Ковалева). Специальные методы исследования проводились на базе кафедр госпитальной терапии и технологии лекарств ГОУ ВПО ТГМА, а также биологической химии ГОУ ВПО ХМГМА (г. Ханты-Мансийск). Распределение основного контингента больных с заболеваниями легких на фоне описторхозной суперинвазии было произведено на 5 групп:

1 группа: пациенты с бронхиальной астмой (БА) легкой и средней степени тяжести (n=50); 2 группа: пациенты с сочетанием БА средней степени тяжести и ХОБЛ II стадии без ХДН (n=85); 3 группа: пациенты с сочетанием БА тяжелой степени и ХОБЛ III-IV стадии, осложненным ХДН I степени (n=62); 4 группа: пациенты с сочетанием БА тяжелой степени и ХОБЛ III-IV стадии, осложненным ХДН II степени (n=50); 5 группа: пациенты с легочными эозинофилиями (ЛЭ) и интерстициальными заболеваниями легких (ИЗЛ) (n=17). Подгруппу ЛЭ составляли: 1 пациентка с синдромом Черджа-Стросса и 3 пациента с «летучими» эозинофильными инфильтратами в легких (синдром Леффлера). В подгруппу ИЗЛ вошли: 3 пациента с ИФА (у одного из них впоследствие развитие синдрома Гудпасчера с летальным исходом) и 10 пациентов с экзогенным аллергическим альвеолитом (ЭАА). Для решения поставленных задач и достижения цели настоящее исследование включало в себя несколько этапов работы.

1. этап исследования – выделение основного контингента больных с заболеваниями легких и формирование основных групп проводимого исследования при поступлении в стационар. Клинико-инструментальное обследование и специализированное исследование пациентов проводилось в 2 периода (дизайн исследования представлен на рис. 1.): Неконтролируемый период, при котором наблюдались выраженность легочной симптоматики и ухудшение степени тяжести состояния: для пациентов с БА, БА в сочетании с ХОБЛ (БА+ХОБЛ) без ХДН и осложненной ХДН 1 степени - в первые 2 дня пребывания в стационаре с клиникой обострения заболевания и для пациентов с ЛЭ и ИЗЛ - во время предварительной постановки диагноза, подтвержденной к 3-му дню госпитализации, причем двое пациентов с ИФА и одна пациентка с синдромом Черджа-Стросса с подозрением на данные диагнозы направлялись на госпитализацию в специализированные отделения окружных больниц для проведения гормональной пульс-терапии, а все пациенты с ЭАА, эозинофильными инфильтратами легких и больной с синдромом Гудпасчера получали гормональную терапию на базе пульмонологического отделения МУЗ Нефтеюганской городской больницы. Пациенты с сочетанием БА и ХОБЛ, осложненным ХДН II степени в период обострения, в исследование не включались. После купирования обострения у больных с БА как отдельного заболевания и в сочетании с ХОБЛ без ХДН, при уменьшении выраженности клинических проявлений легочных симптомов у пациентов с ЛЭ и ИЗЛ наступал контролируемый период, а для пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ, осложненным ХДН 1 степени, контролируемый период – 1.
   

2 этап исследования – медикаментозная коррекция показателей клинического обследования и специальных методов в группах сравнения пациентов при СО на фоне базисной терапии заболеваний:

1. Пациентам с БА и БА в сочетании с ХОБЛ без ХДН (группы 1 и 2) проводилось лечение фенспиридом (Эреспал, производства фирмы «Servier», Франция) в дозировке 80 мг х 2 раза в сутки ежедневно в течение 8 недель (общее количество больных, принимающих фенспирид, составило 135 больных).

2. Пациентам с БА в сочетании с ХОБЛ на фоне ХДН I-II степени (3 и 4 группа) назначался альмитрин бисмесилат (Арманор, также производства фирмы «Servier», Франция) в дозировке 50 мг в сутки ежедневно в течение 12 недель (общее количество больных, принимающих альмитрин, составило112 пациентов).

3. Пациенты 5-й группы с ИЗЛ (13 человек) и пациентка с синдромом Черджа-Стросса, относящийся к группе ЛЭ, принимали системные ГКС (СГКС) per os в дозе 25-30 мг в сутки в течение 4-х недель. 3 пациента с эозинофильными инфильтратами, получающие ГКС-терапию в течение нескольких дней в стационаре, после разрешения процесса в легких принимали витамин Е в течение месяца без ГКС.

Сразу после выписки из стационара пациентам 1-й и 2-й групп в контролируемый период был рекомендован амбулаторный прием фенспирида в вышеуказанной дозировке. Пациентам 3-й и 4-й групп назначение препарата альмитрин проводилось не ранее пяти недель после купирования обострения: старт терапии для пациентов 3-й группы соответствовал контролируемому периоду-2, для пациентов 4-й группы - контролируемому периоду. Критериями включения в исследование пациентов 3-й и 4-й групп (БА тяжелой степени в сочетании с ХОБЛ III-IV стадии с ХДН 1-2 степени на фоне СО) являлись: ОФВ1 < 60%, ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%, прирост ОФВ1 < 12% от должных значений (после теста с бронходилататорами для всех показателей); РаО₂ > 55 мм рт.ст. и Sat O₂ > 85% в стабильном состоянии.

Контрольный осмотр пациентов 1-й и 2-й групп проводился через 2 месяца после назначения фенспирида, 3-й и 4-й групп – через 3 месяца лечения альмитрином, 5-й группы - через 1 месяц приема системных ГКС (СГКС) per os (больные с ИЗЛ и пациентка с синдромом Черджа-Стросса) и витамина Е (пациенты с эозинофильными инфильтратами). В этот период оценивалась клиническая эффективность исследуемых препаратов по динамике выраженности одышки, интенсивности кашля и отхождения мокроты по бальной шкале, данных физикального исследования, показателей функции внешнего дыхания. Пациентам 3-й и 4-й групп, принимающим альмитрин, проводилась оценка выраженности одышки с использованием специальной шкалы Борга по 10-ти бальной системе исходно и после пробы с 6-минутной ходьбой. По вышеуказанному принципу у пациентов этих групп также исследовались уровни газов крови: парциальное напряжение кислорода (РаО₂), углекислого газа (РаСО₂), сатурация (Sat O₂)) и толерантность к физической нагрузке с измерением пройденного расстояния по коридору отделения. Забор крови для проведения специальных методов исследования у всего контингента пациентов осуществлялся по окончании курса лечения данными препаратами. Таким образом, на 2-ом этапе проводилась окончательная оценка клинико-инструментального обследования и специальных методов исследования у пациентов с заболеваниями легких при СО, проводимых на 1-ом этапе.

3 этап исследования - экспериментальная часть: моделирование СО на сирийских хомяках. Гистологические, электронно-микроскопические и молекулярно-генетические исследования экспериментального и клинического материала.

Оценка выраженности клинических симптомов: кашля, одышки, отхождение и характер мокроты в неконтролируемый и контролируемый периоды проводилась при помощи шкал в бальной системе: - одышка: 0 баллов – нет одышки, 1 балл – при быстрой ходьбе по ровной местности, 2 балла–умеренная одышка, ограничивающая активность, 3 балла –значительная одышка, ограничивающая активность, 4 балла – одышка в покое,

усиливающаяся при малейшей физической нагрузке; - кашель: 0 баллов – отсутствие кашля, 1 балл – непостоянный утренний кашель, 2 балла – постоянный утренний кашель, 3 балла – кашель в течение дня с эпизодами приступообразного кашля ночью, 4 балла – приступообразный кашель круглые сутки; - мокрота: 0 баллов – нет мокроты, 1 балл – слизистая, 2 балла – слизисто-гнойная, 3 балла – гнойная. Оценка показателей функции внешнего дыхания до и после бронходилатационного теста с β2-агонистом и М-холинолитиком проводилась методом спирометрии с исследованием объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), жизненной емкости легких (ЖЕЛ) и форсированной ЖЕЛ (ФЖЕЛ), отношения ОФВ1/ФЖЕЛ, пиковой объемной скорости ПОС) и бодиплетизмография с определением остаточного объема (ОО) легких, общей емкости легких (ОЕЛ), бронхиального сопротивления (Raw), ОО/ОЕЛ проводились с использованием аппаратуры системы MasterScreen/Jaeger (Германия). Исследование газового состава артериальной крови с определением РаО₂, РаСО₂ и Sat O2 проводилось на анализаторе ABL-850 (Radiometеr, Дания).

Специальные методы исследования

1. Выделение и отмывка цельных эритроцитов для опытов in vitro проводилась согласно описаниям Ашкинази И.Я. (1977), приготовление взвеси тромбоцитов осуществлялась по методу Чурина К.В. (1991).
   
2. Приготовление липидных экстрактов из отмытых эритроцитов и взвеси тромбоцитов согласно методике Folch J. et al. (1974).
   
3. Определение первичных (диеновые конъюгаты, ДК), вторичных (малоновый диальдегид, МДА) продуктов перекисного окисления липидов и показателей антиоксидантной защиты (α-токоферол, α-ТФ) в мембранах эритроцитов и тромбоцитов проводилось с использованием спектрофотометра согласно методикам: для ДК - Стальной И.Д. (1979), для МДА - Стальной И.Д., Гаришвили Г.Г.(1977), для α-ТФ Рудаковой-Шилиной Н.К., Матюковой И.П. (1982).
   
4. Определение содержания общих фосфолипидов (ОФЛ) и их фракций (лизофосфатидилхолин (ЛФХ), фосфатидилсерин (ФС), сфингомиелин (СФМ), фосфатидилэтаноламин (ФЭА), фосфатидилхолин (ФХ)) в мембранах эритроцитов и тромбоцитов проводилось методом тонкослойной хроматографии с использованием пластин Silufol (Lachema,Чехия) (Крылов В.И. с соавт., 1975; Кейтс М, 1975).