Geum.ru

Научные основы прогноза токсичности и опасности химических веществ с учетом механизма токсического действия. 14. 02. 01 Гигиена

Вид материалаАвтореферат

Содержание


Результаты сопоставления статистических показателей качества соотношений структура-биотрансформация-токсичность и соотношений ст
Научное обоснование возможности и ограничений логико-комбинаторного ДСМ-метода к гигиеническим исследованиям
Гипотезы (структурные фрагменты), определеляющие хроническую токсичность замещенных бензолов
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6

Развиваемый подход позволяет статистически корректно и надежно прогнозировать параметры токсикометрии в различных рядах, а также виды эффектов, включая неспецифическую, специфическую токсичность и отдаленные эффекты, что позволяет рассматривать его как универсальный.

В таблице 6 приведены результаты сравнения полученных уравнений с зависимостями, установленными в рамках стандартных методов КССА без учета биоактивации. Показано, что предлагаемый подход позволяет получить более достоверные зависимости с меньшим числом параметров.

Таблица 6. Результаты сопоставления статистических показателей качества соотношений структура-биотрансформация-токсичность и соотношений структура-токсичность

Cтруктурный ряд
Пока-

затель токси-чности

Модель структура-токсичность


Модель структура-биотранс-формация-токсичность

Ис-точ-ник
Коэф-фици-

ент кор-реля-ции


Число сое-дине-ний
Досто-вер-

ность

Число пара-мет-ров
Коэф-фици-

ент корре-ляции


Чис-ло сое-дине-ний
Досто-

верность

Чис-

ло па-рамет-

ров

Замещенные

бензолы

ЛД50

Жол-дако-ва, 1987
0,496

40

p <0,01

61

0,793

67

р<0,001
1

Dura D.,


1982

0,884

18

p <0,01

5

МНД

Жол-дако-ва, 1987

0,50

16

p<0,05

2

0,820

13

p<0,01
1

Его-


рова

1980

0,910

23

p <0,01

5

Алифатичес-кие амины

ЛД50

Жол-дако-ва, 1987

0,890

24

p <0,001

1

0,840

40

p<0,001
3

МНД

0,814

10

p <0,01

5

0,810

18

p<0,01
1

Спирты

МНД

0,820

13

p <0,01

3

0,860

28

p<0,001
2

Таким образом, теоретический подход к построению зависимостей структура-биотрансформация-токсичность на основе ключевой реакции механизма токсического действия с учетом возможности биотрансформации позволяет прогнозировать как общую, так и специфическую токсичность. По таким критериям, как теоретическая обоснованность, надежность, универсальность предлагаемый подход обладает преимуществом перед стандартным подходом «структура-активность».

Надо отметить, что построение моделей на основе регрессионного анализа имеет ряд ограничений. В связи с чрезвычайной сложностью процессов, определяющих хроническую токсичность, особенностей постановки эксперимента, в частности выбором доз, как правило, с шагом 10, регрессионные уравнения для прогноза показателей токсикометрии хронического эксперимента, таких как пороговые и безвредные уровни, чаще всего недостаточно статистически достоверны.


Кроме того, параметры хронической токсичности, в отличие от ЛД50 не являются статистически рассчитанными величинами и имеют дискретный характер распределения.

Не представляется возможным осуществлять прогноз токсичности соединений в неизученных структурных рядах. Построение соотношений структура-биотрансформация-токсичность предполагает строго гомогенную природу обучающей и тестовой выборок, т.е. схожесть структуры соединений, определяющую возможность одного механизма действия. В связи с недостаточной точностью регрессионных уравнений для прогноза токсикометрических показателей для млекопитающих, наиболее приемлемым является использование методов, позволяющих получать классификационные модели для прогноза токсичности веществ (Worth, 2003). Одним из таких методов является логико-комбинаторный метод ДСМ. Прогноз класса опасности соединений может быть выполнен для любых неизученных в токсикологическом отношении соединений. Выборка может быть гетерогенной, т.е. в общем случае содержать соединения разных структурных рядов, однако для дальнейшего изучения более правомерен подбор соединений одного структурного ряда. Такой прогноз может быть ориентировочным при выделении веществ, которые должны быть изучены экспериментально.

Научное обоснование возможности и ограничений логико-комбинаторного ДСМ-метода к гигиеническим исследованиям

С использованием интеллектуальной ДСМ-системы проведены компьютерные эксперименты по прогнозу классов опасности по хронической токсичности в рядах замещенных бензолов и галогензамещенных алифатических углеводородов, острой и хронической токсичности в ряду спиртов, канцерогенной активности в ряду полиароматических углеводородов.

При прогнозе хронической токсичности соединения, относящиеся к первым двум классам по классификации Методических указаний по обоснованию ПДК веществ в воде (МУ, 1998), были объединены в один из-за малочисленности чрезвычайно опасных соединений в выборке. Таким образом, к I классу относили чрезвычайно и высоко опасные вещества, ко II классу – умеренно опасные, к III классу – малоопасные по классификации, принятой в Методических указаниях по обоснованию безопасных уровней веществ в воде.

В результате работы ДСМ-системы сформированы гипотезы – структурные фрагменты, определяющие принадлежность соединения к первому, второму или третьему классам по хронической токсичности.

В таблице 7 приведены сгенерированные в результате ДСМ-эксперимента по прогнозу хронической токсичности замещенных бензолов гипотезы-структурные фрагменты, определяющие проявление высокой, умеренной и слабой хронической токсичности. С использованием этих гипотез были определены как принадлежащие к определенному классу по хронической токсичности 9 соединений тестовой выборки.

Согласно этим результатам 3,5-диметилфенол и пирокатехол должны быть отнесены к малоопасным веществам по хронической токсичности, 2- и 3-нитрозамещенные анилины, 1,3,5-тринитробензол, 2,4,6-тринитротолуол, 2,6-динитрофенол – к высоко опасным веществам. 2-Метиланилин отнесен к классу умеренно опасных соединений по хронической токсичности, однако это соединение является известным канцерогеном (группа 2А по МАИР).

Таблица 7. Гипотезы (структурные фрагменты), определеляющие хроническую токсичность замещенных бензолов

Положительные гипотезы

(структурные фрагменты), ответственные за проявление выскокой хронической токсичности
Отрицательные гипотезы (структурные фрагменты), определяющие снижение токсического эффекта













Положительные гипотезы (структурные фрагменты), определяющие принадлежность соединения к умеренно опасным по хронической токсичности



Положительные гипотезы (структурные фрагменты), определяющие принадлежность соединения к классу малоопасных соединений по хронической токсичности