Синтез, химические превращения биологически активных функционализованных ( O, n )гетеро-1,3-диенов и их кольчатых аналогов 02. 00. 03 органическая химия
| Вид материала | Автореферат |
- 2,4-диарилбицикло 1]нон-2-ен-9-оны: синтез, строение и некоторые химические превращения, 300.55kb.
- Синтез и свойства биологически активных соединений, содержащих no-донорный фрагмент, 577.21kb.
- Синтез и химические свойства дикарбонильных соединений адамантанового ряда 02. 00., 667.04kb.
- Рабочая программа по дисциплине ен. Ф. 04 «Органическая химия», 422.49kb.
- Рабочая программа по дисциплине ен. Ф. 04 «Органическая химия», 320.1kb.
- Новые органические лиганды n 2 s 2 -типа и их комплексные соединения с ni(II), Co(II),, 232.86kb.
- Синтез и превращения новых гетарилкарбаматов с индольным, 1,3-бензотиазол-2(3 н )-оновым, 279.88kb.
- Образовательная программа 240100 Химическая технология и биотехнология Дисциплина Химия, 54.66kb.
- Синтез и модификация 3a,4,5,9b-тетрагидро-3 н -циклопента[ c ]хинолинов, 408.36kb.
- Рабочая программа дисциплины (модуля) «математический анализ», 424.74kb.
На правах рукописи
Гончаров Владимир Ильич
Синтез, химические превращения биологически активных функционализованных
(O,N)ГЕТЕРО-1,3-диенов
и их кольчатых аналогов
02.00.03 – органическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора химических наук
Астрахань - 2007
Работа выполнена в Ставропольской государственной медицинской академии
| Официальные оппоненты: | | доктор химических наук, профессор Юровская Марина Абрамовна доктор химических наук, профессор Пржевальский Николай Михайлович доктор химических наук, доцент Великородов Анатолий Валерьевич |
| Ведущая организация: | | Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева |
Защита диссертационной работы состоится «19» декабря 2007 года в 1400 часов на заседании объединенного диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций ДМ 307.001.04. при Астраханском государственном техническом университете (АГТУ) по адресу: 414025, г. Астрахань, ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус, ауд. 309
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус).
Автореферат разослан «__» ноября 2007 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
к
андидат химических наук, доцент Шинкарь Е. В.Общая характеристика работы
Актуальность проблемы. Активированные акцепторами (O,N) гетеро-1,3-диены представляют собой структурные звенья, которые входят в состав многих классов алифатических, алициклических и гетероциклических соединений, например:
Благодаря наличию общего фрагмента, их объединяет сходство методов получения и аналогия химических превращений. Разработка удобных препаративных методов синтеза биологически активных гетероциклических соединений, в первую очередь, азагетероциклов, на основе новых легко доступных линейных и циклических производных поликарбонильных синтонов, имеющих в своём составе активированные оксоалкеновые, азади(три)еновые и сочленённые (сближенные) α- и β-дикарбонильные фрагменты является актуальной.
Один из наиболее важных аспектов настоящего исследования – получение реакционноспособных синтетических карбонильных аналогов синтонов – ацилпируватов, тетракетонов, пентакарбонильных соединений и других поликетидов с алкильными, арильными, гетарильными, сложноэфирными и амидными фрагментами, изучение конденсации Клайзена алкил, (гет)арил(илиден) метилкетонов с оксалатами в присутствии оснований, а также синтез и исследование особенностей строения поликетидов с чередующимися сближенными дикарбонильными звеньями.
Не менее важным является исследование возможности стабилизации малоустойчивых полиоксо-структур в виде реакционноспособных азотистых производных, вступающих в химические превращения с промежуточным образованием самих поликетидов или их эквивалентов, а также поиск способов получения азотистых производных поликетидов через многокомпонентные системы (например, метилкетон – диалкилоксалат – NH-нуклеофил в присутствии основания).
Значительный интерес в теоретическом и практических отношениях представляют исследование химических превращений поликетидов при действии O-, S-, N-нуклеофильных реагентов, изучение циклизаций поли(три, тетра, пента, гекса)оксокарбоновых кислот и их производных при дегидратации и элиминировании легко уходящих групп, получение, изучение строения и исследование нуклеофильных реакций линейных азотистых и циклических карбонильных производных поликетидов, а также их фосфорсодержащих аналогов.
Большое значение для понимания реакционной способности исследуемых соединений представляет изучение разнообразия, прототропных и таутомерных превращений, устойчивости и направления химических реакций некоторых NH-хелатных поликарбонильных соединений, моно- и бис-NH-хелатных структур и ансамблей NH-хелатов, их сравнение с моделями, имеющими фиксированное енаминное звено по отношению к электроноакцепторной группе, а также применение енаминокарбонильных производных поликетидов как синтетических эквивалентов полиоксо-синтонов.
Цель работы: получение, исследование строения и свойств ациклических производных (O,N)гетеро-1,3-диенов и их кольчатых окса- и аза-аналогов, в том числе производных бис-гетероциклов, а также поиск биологически активных веществ и выявление наиболее эффективных и малотоксичных соединений среди систем с окса(аза)-1,3-диеновым звеном и продуктов их химических превращений. Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:
- Разработка новых и совершенствование известных методов синтеза разнообразных производных (O,N)гетеро-1,3-диенов, в первую очередь, поликарбонильных соединений с фрагментами окса-1,3-диенов, их кольчатых производных и азагетероциклических аналогов.
- Исследование особенностей строения производных и аналогов (O,N)гетеро-1,3-диенов с открытой цепью и циклической структурой.
- Изучение некоторых нуклеофильных превращений окса-1,3-диенов и, в целом, свойств ряда моно-, аннелированных и бис-азагетероциклических систем (например, пиразола, пиридазина, индола, хинолина, хиноксалина).
- Изучение и оценка биологической активности производных и аналогов (O,N)гетеро-1,3-диенов, некоторых продуктов их превращений и близких соединений, имеющих перспективные фармакофорные группы, ответственные за биологическое действие.
Научная новизна.
На основе реакции ацилирования, формилирования, олефинирования по Виттигу и др. разработаны удобные препаративные методы получения разнообразных ациклических и кольчатых систем, содержащих фрагменты активированных (O,N)гетеро-1,3-диенов, в том числе аннелированных и бис-гетероциклических производных с различными заместителями в линейном и циклическом звеньях молекул. Установлено, что реакции некоторых активированных акцепторами (O,N)гетеро-1,3-диенов (например, ацилметиленоксиндолов) с нуклеофильными реагентами: аминами, производными гидразина приводят к образованию разнообразных продуктов присоединения или гетероциклизации, причём атака нуклеофилов осуществляется по нескольким электрофильным центрам (до четырёх направлений атаки) в зависимости от строения субстрата, нуклеофильных свойств реагента и условий проведения реакций, а предсказать заранее направление нуклеофильного присоединения невозможно или затруднительно. Показано, что при орбитально контролируемых реакциях нуклеофил преимущественно атакует активированный центр электронодефицитного -ненасыщенного звена, удалённого от гетероатома (O,N)гетеро-1,3-диенов. На примере синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизводных показаны синтетические возможности процедуры Вильсмайера для создания различных связей в хинолиновых ядерах бисгетероциклической системы (С1-С2 и С2-С3, С2-C3 и С4-С4а, С3-C4 и С4-С4а). На основе чего, разработано 6 новых методов синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизводных. Впервые реакция Баилса-Хиллмана применена для синтеза гетероциклических соединений, на основании чего, разработан новый метод синтеза 1,2-дигидропроизводных 3-гетарилхинолинов. Определена региоселективность восстановления солей 2,3'-бихинолиния в зависимости от природы металла. Разработаны методы синтеза 2'-замещенных 2,3'-бихинолинов на основе ранее неизвестных реакций ацилирования хлорангидридами кислот и алкилирования(арилирования) металлоорганическими соединениями 1,1’-диалкил-3,3’-ди(3-хинолил)-1,1’,2,2’- тетрагидро-4,4’- бихинолинов. Изучена биологическая активность соединений, содержащих (O,N)гетеро-1,3-диеновое звено, их циклических аналогов и продуктов превращений, а также близких по структуре соединений, имеющих характеристические фармакофорные группы, определяющие биологический эффект.
Практическая значимость. Разработаны удобные препаративные методы синтеза (O,N)гетеро-1,3-диенов, являющихся структурными блоками, позволяющими за счёт карбонильных или имино-фрагментов (в ряде случаев и соседнего метиленового звена) создавать цепные молекулы и гетероциклические системы, обладающие биологической активностью. В ходе работы разработаны и усовершенствованы более 60 методов синтеза соединений различного типа, которые были ранее труднодоступными или не могли быть синтезированы иными способами. Среди синтезированных соединений обнаружен ряд веществ, обладающих противомикробной, противовоспалительной, анальгетической и другими видами биологической активности. Активность ряда синтезированных соединений (диапазон МИК от 0.125 до 1000 мкг/мл) находится на уровне современных препаратов, применяющихся в медицинской практике, что может быть использовано в поиске эффективных субстанций и лекарственных препаратов.
Автор защищает новое перспективное научное направление в области химии (O,N)-гетеро-1,3-диенов, в основе которого лежит создание новых методов синтеза гетеродиеновых структур с открытой цепью их кольчатых аналогов, в том числе аннелированных и бис-гетероциклических систем. Обосновано представление об общности синтеза гетеро-1,3-диенов для получения разнообразных гетероциклов и модификации их структуры введением активированного окса(аза)-1,3-диенового звена.
Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсуждались на VIII и IX региональных научно-технических конференциях "Вузовская наука – Северо-Кавказскому региону" (Ставрополь, Северо-Кавказский государственный технический университет, 2004, 2005), международной конференции по химии гетероциклических соединений "Кост-2005", посвящённой 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, МГУ, 2005), VIII молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), VIII международном семинаре по магнитному резонансу "Спектроскопия, томография и экология" (Ростов-на-Дону, 2006), международной конференции "Advanced Science in Organic Chemistry" (Судак, 2006), межвузовской научно-практической конференции преподавателей вузов, учёных, специалистов "Интеграционные процессы в развитии химии, экологии, экономики и образования сегодня" (Нижний Новгород, Нижегородский филиал Московского государственного университета технологий и управления, 2006), международной научной конференции "Фундаментальные и прикладные аспекты в исследованиях молодых учёных" (Астрахань, 2006), V международной научно-практической конференции "Фундаментальные и прикладные исследования в системе образования" (Тамбов, Тамбовский университет, 2007), II-ом Российско-Японском семинаре "Molecular and Biophysical Magnetoscience". (Оренбург, Оренбургский государственный университет, 2007), и других.
По материалам работы защищено 2 кандидатские диссертации.
Публикации1. Основное содержание работы опубликовано в главе монографии, 36 статьях и 25 тезисах докладов конференций.
Личный вклад автора. Определение цели исследований, постановка задач и разработка методов их решения, непосредственное участие во всех этапах выполнения исследований. Описание и интерпритация результатов, формулировка основных выводов работы.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, шести глав, выводов, списка литературы и приложений. Работа изложена на 340 страницах, иллюстрирована 115 схемами, 12 таблицами и 14 рисунками. Библиография содержит 512 литературных источников.
В первой главе (литературный обзор) рассмотрена литература по синтезу (конденсация Клайзена), строению, физико-химическим свойствам и биологической активности поликарбонильных соединений – типичных представителей (O,N)гетеро-1,3-диенов и 3-гетарилхинолинам. В главе 2 описаны синтез и особенности строения поликарбонильных систем со сближенными 1,2- и 1,3-дикарбонильными звеньями на основе активированных акцепторами окса-1,3-диенов. Глава 3 посвящена синтезу и исследованию некоторых реакций моно- и полиядерных азагетероциклов на основе (O,N)гетеро-1,3-диенов и их производных. В главе 4 описан синтез и приведены некоторые свойства бис-гетероциклов – кольчатых производных аза-1,3-диенов. В главе 5 приводятся результаты испытаний острой токсичности и биологической активности рядов синтезированных соединений. Глава 6 – экспериментальная часть.