С. И. Михалевич д м. н., профессор, заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и репродуктивного здоровья Белмапо

Вид материала

Документы

Содержание Внутримышечное введение. Внутривенное введение опиоидов. Самым современным методом является контролируемая пациентом анальгезия (КПА). Эпидуральное введение опиоидов Трансдермальное применение. Ректальное введение опиоидов. Сублингвальное применение Нестероидные противовоспалительные препараты

Подобный материал:

• Кафедра акушерства и гинекологии, 373.09kb.
• А. Хальфина, Научным центром акушерства, гинекологии и перинатологии Российской академии, 5747.86kb.
• Пояснительная записка Акушерство и гинекология, 273.61kb.
• Пояснительная записка Акушерство и гинекология, 328.95kb.
• Пояснительная записка Акушерство и гинекология, 193.86kb.
• Номинация 8 «За верность профессии» Быстрицкая Тамара Сергеевна, 251kb.
• Тематический план лекций по акушерству для студентов IV курса педиатрического факультета, 34.21kb.
• Календарно-тематический план лекций по репродуктологии кафедра акушерства, гинекологии, 83.5kb.
• Программа и учебно-тематические планы дополнительного профессионального образования, 3331.61kb.
• Заведующий кафедрой акушерства и гинекологии, д м. н., профессор Н. А. Жаркин, 1276.27kb.

Способы введения препаратов:

1. Внутримышечное введение. Плюсы этого традиционного способа анальгезии: легкость применения, дешевизна метода, а также постепенное развитие побочных эффектов, что дает больше возможностей борьбы с ними. Однако эта методика часто приводит к неадекватному обезболиванию (более 60% пациентов отмечают неудовлетворительное качество послеоперационной анальгезии). Причины этого кроются в том, что вводятся фиксированные дозы, без учета фармакологической вариабельности; часто инъекции опиоидов производятся с большими перерывами, то есть тогда, когда уже произошел «прорыв» боли. Немаловажным моментом является также то, что при внутримышечном пути введения начало обезболивания - замедленное.
   
2. Внутривенное введение опиоидов. Болюсное введение - наиболее быстрый спо­соб достижения анальгезии. Этот метод применяется для анальгезии пациентов, находящихся на ИВЛ в условиях ОИТ.
   

Самым современным методом является контролируемая пациентом анальгезия (КПА). КПА в наибольшей степени ориентированная на индивидуальные потребности пациента в обезболивании. При необходимости, нажав на кнопку дистанционного устройства, пациент сам себе вводит дополнительный болюс анальгетика, что придает ему ощущение независимости и уверенности, а также облегчает работу среднего медперсонала.

Надо сказать, что высокотехнологичные методы послеоперационного обезболивания, такие как КПА и эпидуральная аналгезия, проводимая посредством непрерывной эпидуральной инфузии, в развитых странах в совокупности применяются у 35-50% пациентов, перенесших хирургические вмешательства. Данные методы характеризуются высокой эффективностью и сравнительной безопасностью. В уже упоминавшемся крупном британском исследовании (Dolin S., Cashman J., 2002) была проанализирована частота депрессии дыхания при использовании опиоидов посредством внутривенной КПА, а также при их внутримышечном и эпидуральном введении (табл. 4).

Таблица 4.

Частота угнетения дыхания при различных вариантах послеоперационной опиоидной анальгезии (по Dolin S., Cashman J., 2002)

Метод анальгезии	Гиповентиляция	Снижение насыщения капиллярной крови кислородом
Эпидуральное введение опиоидов	1,1%	15,1%
Внутримышечное введение опиоидов	0,8%	37% (!)
Контролируемая пациентом в/в опиоидная анальгезия	1,2%	11,5%

Полученные данные свидетельствуют о том, что стандартом мониторинга при опиоидной анальгезии должна быть пульсоксиметрия, лучше в сочетании с капнографией.

Широкое развитие контролируемой пациентом опиоидной анальгезии в нашей стране ограничено:

а) дефицитом инфузионных помп, имеющих модуль для КПА;

б) проблемами учета и списывания опиоидных анальгетиков.

Например, для проведения КПА промедолом шприц инфузионной помпы (50-60 мл) должен быть заполнен 100-110 мг препарата. При списывании 5 ампул промедола на одного больного в сутки могут возникнуть вопросы как у администрации клиники, так и у представителей структур, контролирующих расход наркотических анальгетиков в медицинских учреждениях.

4. Эпидуральное введение опиоидов, широко применяемое в США, представляет собой либо болюсное введение таких препаратов, как морфин, диаморфин, петидин или продолжающуюся инфузию липофильных опиоидов, таких как фентанил и суфентанил. Однако методика болюсного введения опиоидов не используется в ЛПУ Беларуси, а липофильные опиоиды не зарегистрированы в республике.
   
5. Трансдермальное применение. Фентанил, будучи высоколипофильным веществом, легко проникает через кожу. Наклейки с фентанилом позволяют поддерживать постоянную концентрацию препарата в крови с помощью системы, которую заменяют каждые 3 сут. Трансдермальная система высвобождает препарат со скоростью 25-100 мкг/ч. Максимальный болеутоляющий эффект после наложения наклейки развивается в течение 24-72 час. Ввиду широкой фармакологической вариабельности действия препарата у разных пациентов, этот метод мало пригоден для контроля острой боли. Метод более применим для устранения хронической боли при злокачественных новообразованиях в терминальной стадии.
   
6. Ректальное введение опиоидов. Этот путь введения не используется широко. Из прямой кишки опиоиды быстро всасываются и попадают в систему нижней полой вены, а затем, минуя печень, в системный кровоток. Однако при этом отмечается значительная вариабельность достигаемой плазменной концентрации препарата. Считается, что лучшим показанием к ректальному введению опиоидов служит трудно контролируемая хроническая боль, сопровождающаяся дисфагией.
   
7. Сублингвальное применение бупренорфина позволяет достичь хорошего уровня анальгезии. Сочетание этого метода с введением агонистов опиоидных рецепторов может привести к развитию дисфории и возоб­новлению болевого синдрома. Поэтому при выборе этого способа анальгезии является адекватным использование бупренорфина в качестве единственного опиоида в период подготовки и проведения операции, а также в послеоперационном периоде.
   

Препараты опиоидной группы активируют эндогенную антиноцицептивную систему (центральная анальгезия), однако не влияют на периферические и сегментарные неопиоидные механизмы ноцицепции и не предотвращают центральную сенситизацию и гиперальгезию. Следовательно, необходимо воздействие и на неопиоидные механизмы развития боли.

Надо отметить, что в абдоминальной хирургии все отрицательные эффекты опиоидов проявляются в большей степени, чем в иных областях хирургии. В первую очередь это связано с их негативным влиянием на моторику желудочно-кишечного тракта, которое имеет место (хотя и в меньшей степени) и при эпидуральном введении малых доз морфина. Вообще популярность послеоперационной эпидуральной анальгезии с использованием гидрофильных опиоидов в последние годы существенно снизилась. Причин тому несколько, однако основным является тот парадоксальный факт, что достигнутая подобным образом адекватная анальгезия, как уже упоминалось, не сочетается со снижением частоты витальных послеоперационных осложнений. Впрочем и такое, не опасное для жизни, но достаточно распространенное осложнение эпидурального введения морфина, как интенсивный кожный зуд, может существенно ухудшить качество жизни пациентов в раннем послеоперационном периоде. Следует помнить, что опиоидная эпидуральная анальгезия может маскировать проявления послеоперационных хирургических осложнений (несостоятельность анастомозов, перитонит и т.д.). (Овечкин А.М., Карпов И.А., Люосев С.В. 2003г.).

В заключение данного раздела приведем некоторые постулаты доказательной медицины, касающиеся послеоперационного назначения опиоидных анальгетиков (Acute Pain Management: Scientific Evidence, 2-nd edition, 2005):

1. Частота клинически значимых побочных эффектов опиоидов имеет дозозависимый характер (доказательства II уровня).
   
2. У взрослых пациентов возраст в большей степени, чем масса тела, определяет требуемую дозу опиоидов (доказательства IV уровня).
   
3. Нарастание уровня седации является более ранним признаком угнетения дыхания опиоидами, чем снижение частоты дыхания.
   

Нестероидные противовоспалительные препараты

Важнейшая роль тканевого воспаления в механизмах центральной сенситизации, а следовательно, и в формировании боли является показанием для обязательного включения в схему лечения послеоперационной боли НПВП. За счет подавления воспалительного ответа на хирургическую травму НПВП препятствуют развитию сенситизации периферических ноцицепторов. Можно утверждать, что НПВП являются средствами патогенетической терапии боли (Осипова Н. А., 1998; Овечкин А. М., 2000).

Из препаратов, имеющих форму для парентерального введения и подавляющих активность циклооксигеназы как 1-го, так и 2-го типа, наибольшее применение находят диклофенак, кеторолак и кетопрофен, включенные во все европейские рекомендации и протоколы послеоперационного обезболивания.

С точки зрения патофизиологии острой боли оптимальным считается введение 1-й дозы НПВП за 30-40 минут до кожного разреза (принцип предупреждающей анальгезии). Такая методика позволяет существенно снизить интенсивность боли и потребность в послеоперационном назначении опиоидных анальгетиков (Осипова Н. А. и др., 1999; Овечкин А. М., 2000).

Не так давно были получены данные о положительном влиянии НПВП на выживаемость пациентов, перенесших обширные хирургические вмешательства, в том числе и осложненные абдоминальной хирургической инфекцией. Простагландин Е₂ способствует белковому распаду, причем этот эффект усиливается на фоне лихорадки и сепсиса. НПВП способны уменьшить потерю мышечной массы за счет подавления синтеза PGE₂ и снижения деградации протеина. Оценивая потери азота в послеоперационном периоде у пациентов, которым проводилась длительная эпидуральная анальгезия (ЭА), установили, что комбинирование ЭА с НПВП позволяет снизить потери азота на 75-80% в первые трое суток после операции по сравнению с контрольной группой, получавшей только ЭА (Asoh Т., 1987).

Не оправдались опасения того, что НПВП повышают опасность образования эпидуральных гематом у пациентов с длительной ЭА. Исследование, включившее 2290 пациентов, которые получали в послеоперационном периоде максимальные дозы кеторолака (25% от общего количества пациентов) и кетопрофена (85%) на фоне длительной эпидуральной инфузии местных анестетиков, не выявило ни одного подобного осложнения (Bolivar M., 1999).

На протяжении длительного времени НПВП использовались для обезболивания преимущественно после внеполостных вмешательств (ортопедия и т. п.), поскольку их применение в абдоминальной хирургии считалось опасным в отношении развития геморрагических осложнений. Активное включение НПВП в схемы мультимодальной анальгезии после полостных операций стало возможным благодаря появлению новых безопасных препаратов.

Большие надежды были связаны с внедрением в клиническую практику селективных ингибиторов ЦОГ-2. На сегодняшний день из препаратов данной группы доступны мелоксикам, нимесулид, целекоксиб, эторикоксиб и парекоксиб. Теоретически селективные ингибиторы циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ-2) должны иметь клиническое преимущество перед другими НПВП. Сохраняя сопоставимый с ними анальгетический эффект, они не подавляют физиологической продукции простагландинов тканями, что должно сопровождаться снижением числа присущих НПВП побочных эффектов (ульцерогенное влияние на ЖКТ, нарушения тромбоцитарного звена гемостаза, нефротоксический эффект).

Тромбоциты продуцируют только ЦОГ-1, cледовательно, селективные ингибиторы ЦОГ-2 не оказывают влияния на их функцию. Данный факт подтвержден клинически снижением кровопотери в интра- и раннем послеоперационном периоде по сравнению с использованием неселективных НПВП. При этом в большинстве контролируемых исследований не выявлено достоверного влияния неселективных НПВП на увеличение интраоперационной кровопотери. В связи с этим отсутствие антитромбоцитарного эффекта ингибиторов ЦОГ-2, очевидно, является основанием для их преимущественного использования у пациентов с геморрагическими диатезами, параллельным назначением антикоагулянтов, нейроаксиальной анестезией, предполагаемой большой кровопотерей.

В последние годы неоднократно поднимался вопрос о крайне нежелательном тромбогенном потенциале селективных ингибиторов ЦОГ-2. Препараты этого типа угнетают продукцию эндотелиального простациклина, сохраняя при этом синтез тромбоксана тромбоцитами, а также их способность к агрегации. В ряде исследований был выявлен повышенный риск развития инфаркта миокарда у пациентов, получавших селективные НПВП.

В настоящее время селективные ингибиторы ЦОГ-2 являются предметом пристальных международных исследований, направленных на изучение безопасности их применения у пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы (перенесших острый инфаркт миокарда, страдающих стенокардией, гипертонией и т. д.). Рофекоксиб был отозван компанией-производителем с рынка, использование вальдекоксиба временно приостановлено до получения дополнительных данных о частоте кардиоваскулярных осложнений, а также побочных воздействий препарата на кожу и слизистые оболочки. Парекоксиб, инъекционный селективный ингибитор ЦОГ-2, в настоящее время доступен в клинике и рекомендован для кратковременного применения с целью послеоперационного обезболивания. Все НПВП у пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы должны использоваться с осторожностью.

Нежелательные (побочные) эффекты НПВП включают в основном реакции со стороны ЖКТ (диспепсия, тошнота, боли в животе, эрозивно-язвенные поражения, кровотечения, понос), ЦНС (головная боль, головокру­жение, сонливость, нарушение внимания, депрессивная симптоматика и психические расстройства), аллергические реакции (кожная сыпь, бронхоспазм). Возможны также нарушения зрения, слуха, функции печени и почек, а также эритродермия, синдром Лайелла. Эти отрицательные эффекты характерны в основном для длительного применения указанных препаратов. При парентеральном применении коротким курсом для послеоперационного обезболивания побочные эффекты не наблюдаются или встречаются крайне редко.

Среди неселективных НПВП особый интерес представляет кетопрофен (Кетонал, LEK - Словения) - 2-(3-Бензоил-фенил) пропионовая кислота, клинически привле­кательный вследствие целого ряда преимуществ. Кетонал (в суточной дозе 200-300 мг) по противовоспалительной и жаропонижающей активности не уступает, а по анальгетической превосходит большинство стандартных НПВП. Сравнительное исследование вводимых внутримышечно НПВП в послеоперационном обезболивании показало пре­имущества кетопрофена перед диклофенаком и кеторолаком при послеоперационном обезболивании после экстренных оперативных вмешательств. При использовании кетопрофена отмечен очень хороший уровень анальгезии.

Кетопрофен подавляет провоспалительные факторы, снижает агрегацию тромбоцитов, уменьшает проницаемость капилляров, стабилизирует лизосомальные мембраны, тормозит синтез или инактивирует медиаторы воспаления (простагландины, гистамин, брадикинин, лимфокины, факторы комплемента и другие неспецифические эндогенные повреждаю­щие факторы). Он блокирует взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, восстанавливает нарушенную микроциркуляцию и снижает болевую чувствительность в очаге воспаления. Кетопрофен, благодаря исключительной жирорастворимое, быстро проникает через гематоэнцефалический барьер, влияет на таламические центры болевой чувствительности, блокируя синтез простагландинов в таламусе. Препарат способен оказывать центральное воздействие на уровне задних столбов спинного мозга (блокада NMDA-рецепторов).

С практической точки зрения важно, что кетопрофен (Кетонал) выпускается в разнообразных формах - инъекционной (в/м и в/в), таблетированной, в форме капсул, крема и в виде свечей. Кетопрофен отличается коротким периодом полувыведения (1,6-1,9 часа), исключающим кумуляцию. Препарат не оказывает угнетающего воздействия на кроветворение. В специальных исследованиях была отмечена хорошая переносимость и не было выявлено выраженных фармакокинетических раз­личий при назначении препарата больным молодого и пожилого возраста.

Кетопрофен не вступает в значимые лекарственные взаимодействия с антацидами и блокаторами Н2-рецепторов, непрямыми антикоагулянтами, антидиабетическими препаратами. Недавно опубликованы данные, свидетельствующие о кардиопротективном эффекте кетопрофена: у препарата отсутствует ингибирующее действие на аспиринзависимое подавление агрегации тромбоцитов.

С точки зрения патофизиологии острой боли оптимальным считается введение 1-й дозы НПВП (100 мг кетопрофена) внутримышечно за 30-40 минут до кожного разреза, затем после операции в 1 сутки еще дважды, а на 2-е и 3-й сутки перорально в суточной дозе 300 мг.

Монотерапия кетоналом (100 мг 2-3 раза в сутки) в 94,3% случаев обеспечивает оптимальное обезболивание после оперативных вмешательств малой травматичности (секторальная резекция молочной железы, лапароскопическая цистэктомия или лапароскопические операции на маточных трубах, сальпингэктомия из минилапаратомного доступа и др. При обезболивании после оперативных вмешательств средней травматичности (открытая гистерэктомия, экстирпация матки с придатками) только в 20% случаев на фоне анальгезии кетоналом отмечалась необходимость дополнительного применения трамадола. При оперативных вмешательствах высокой травматичности (гистерэктомия с лимфаденэктомией и др.) применение кетопрофена позволяет уменьшить дозу наркотических анальгетиков.

Кетопрофен при внутривенном введении в стандартных дозировках не уступает по эффективности морфину и позволяет снизить потребность в фентаниле после протезирования суставов.

Введение кетопрофена 200 мг/сут внутривенно позволяет на 40% снизить потребность в опиоидах после операции кесарева сечения.

Безопасность кетопрофена подтверждена данными Комитета по контролю за безопасностью препаратов в Великобритании и в США. Среди НПВП он занимает второе место по наименьшей частоте смертельных побочных эффектов и поражений ЖКТ. Монотерапия препаратом не влияет на функцию дыхания. При сочетании морфина с кетопрофеном респираторная депрессия менее выражена, чем при моноанальгезии морфином. Кетопрофен не изменяет функцию мочеиспускания в отличие от опиоидов, вызывающих задержку дыхания и оказывающих влияние на сокращение детрузора.

За последние десятилетия накоплен достаточно большой опыт использования кетопрофена, который благодаря своим уникальным свойствам и способности оказывать центральный анальгетический эффект, является более эффективным болеутоляющим и противовоспалительным средством, чем многие другие НПВП.

Таким образом, применение безопасного НПВП кетопрофена для предупреждающей анальгезии и послеоперационного обезболивания позволяет вне зависимости от вида анестезиологического пособия значитель­но уменьшить интенсивность послеоперационных болевых ощущений и снизить потребность в опиоидах, что, в свою очередь, способствует ранней активации больных и улучшению течения послеоперационного периода в целом.


Парацетамол

Из всех неопиоидных анальгетиков парацетамол является наиболее безопасным и характеризуется наилучшим соотношением цена - качество. Механизм действия парацетамола отличается от НПВП. По сравнению с опиоидами и НПВП соответственно, парацетамол не имеет эндогенных рецепторов и практически не подавляет активность циклооксигеназы на периферии. Появляется все больше доказательств центрального антиноцицептивного эффекта парацетамола.

Вероятные механизмы его включают:

а) подавление активности ЦОГ-2 в ЦНС (профилактика развития вторичной гиперальгезии);

б) подавление активности ЦОГ-3 (существование которой предполагается и которая, видимо, обладает селективной чувствительностью к парацетамолу);

в) усиление активности нисходящих тормозных серотонинергических путей.

Парацетамол препятствует продукции простагландина на уровне клеточной транскрипции, т. е. независимо от уровня активности ЦОГ; является эффективным анальгетиком, потенциал которого лишь несколько уступает стандартным дозам морфина или НПВП.

Появление внутривенной формы парацетамола - ПЕРФАЛГАН, новое для Республики Беларусь лекарственное средство, существенно повысило ценность и расширило показания к применению препарата в качестве базисного компонента мультимодальной послеоперационной анальгезии. Результаты многоцентровых рандомизированных исследований показали высокую эффективность парацетамола для внутривенного введения в разных областях хирургии: травматологии, гинекологии, стоматологии.

Внутривенный парацетамол превосходит таблетированные формы по безопасности, поскольку характеризуется более предсказуемой плазменной концентрацией в раннем послеоперационном периоде. При пероральном назначении выявлены значительные колебания концентрации парацетамола в плазме в раннем послеоперационном периоде, в том числе достижение опасно высоких уровней, по сравнению с внутривенным применением (Petterson P., 2004).

Парацетамол является мощным анальгетиком, эффективность которого сопоставима со стандартными терапевтическими дозам морфина и НПВП (Аналгетический эффект 1 г перфалгана сопоставим с эффективностью 10 мг морфина, 30 мг кеторолака, 75 мг диклофенака и 2,5 мг метамизола).

В настоящее время в Европе парацетамол в послеоперационном периоде получают 90-95% пациентов. Обычно препарат вводят внутривенно во время операции, примерно за 30 минут до ее окончания, что обеспечивает спокойное, безболезненное пробуждение. Как мы уже упоминали, отсутствие боли в течение первых 4-5 часов после операции положительно влияет на последующую динамику болевого синдрома. Повторно 1 г. парацетамола вводят через 4 часа, а затем каждые 6 часов (максимальная доза - 4 г. в сутки). Через 1-3 дня применения внутривенного парацетамола пациентов переводят на его пероральную форму, которая является основным анальгетиком, назначаемым при выписке из клиники.

В связи с вероятностью возникновения побочных эффектов при назначении как традиционных НПВП, так и селективных ингибиторов ЦОГ-2 пациентам с патологией сердечно-сосудистой системы можно полагать, что парацетамол в ближайшее время будет играть все большую роль в послеоперационном обезболивании (Hillis W., 2002).

С позиций доказательной медицины сделаны следующие выводы, касающиеся эффективности и целесообразности применения НПВП и парацетамола:

1. Парацетамол является эффективным препаратом для лечения острой боли (доказательства I уровня, Кокрановская база данных).
   
2. Сочетание НПВП с парацетамолом повышает эффективность обезболивания (доказательства I уровня).
   
3. НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 являются эквипотенциальными эффективными анальгетиками для лечения острой боли (доказательства I уровня, Кокрановская база данных).
   
4. Ингибиторы ЦОГ-2 и НПВП оказывают равное побочное действие на функцию почек (доказательства I уровня).
   
5. Парацетамол, НПВП и ингибиторы ЦОГ-2 являются важнейшими компонентами мультимодальной анальгезии (доказательства II уровня).
   
6. Риск негативного влияния НПВП и ингибиторов ЦОГ-2 повышается у пациентов с исходной почечной недостаточностью различной степени, гиповолемией, гипотензией, параллельным назначением прочих нефротоксичных препаратов.
   

Некоторые специалисты рассматривают парацетамол в качестве альтернативы НПВП, поскольку препарат сопоставим с ними по анальгетическому эффекту, но лишен многих побочных эффектов НПВП. Безопасность парацетамола может быть иллюстрирована рекомендациями применения внутривенной формы препарата при анестезии в акушерстве, а также у кормящих грудью женщин или беременных, которым проводятся хирургические вмешательства.

Потенциально опасным побочным свойством парацетамола является гепатотоксическое действие, которое может проявляться при превышении дозы 4 г/сут, особенно при наличии у пациента исходного нарушения функции печени. В дозе, непревышающей 4 г/сут, парацетамол безопасен для почек, поэтому некоторые считают его анальгетиком первой линии у пациентов с заболеваниями почек, которым НПВП и метамизол противопоказаны.

По данным исследований, парацетамол, назначенный в дозе 3 г/сут в течение недели, не вызывает изменений лабораторных показателей даже у пожилых пациентов, получающих другую сочетанную медикаментозную терапию. Препарат не оказывает влияния на гемодинамику.

Ограничения к применению парацетамола можно суммировать следующим образом: печеночно-клеточная недостаточность с лабораторными проявлениями (повышение уровня трансаминаз), тяжелая почечная недостаточность, алкоголизм, алиментарная недостаточность, дегидратация.

Риск негативного влияния НПВП повышается у пациентов с исходной почечной недостаточностью различной степени, гиповолемией, гипотензией, при одновременном назначении других нефротоксичных препаратов.