Пятая революция в медицине: о роли инфекций в патогенезе старения и хронических болезней человека

Вид материала

Документы

Содержание Роль микроорганизмов в развитии хронических патологий, являющихся спутниками (признаками) ускоренного старения Нейродегенаритивные и цереброваскулярные заболевания. Онкологические заболевания. Снижение чувствительности тканей к инсулину и сахарный диабет 2-го типа. Кальцификация тканей. Инволюция вилочковой железы и старение иммуннои системы Роль инфекций в атрофии вилочкой железы. Цитомегаловирус и старение иммунной системы. Некоторые универсальные механизмы инфекционного патогенеза хронических болезней и старения. Хронический стресс, хроническое воспаление и сокращение теломер. Нейрогуморальные механизмы старения. Молекулярная мимикрия и аутоиммунные процессы. Старение: цели и реальность Три фенотипа старения.

Подобный материал:

• План лекций по патофизиологии на 4 семестр 2011- 2012 учебного года для студентов стоматологического, 54.69kb.
• Урок по биологии и медицине по теме: «Наследственные заболевания», 400.46kb.
• План лекций по патологии на 4 семестр 2011 2012 учебного года для студентов фармацевтического, 420.97kb.
• Лекция по теме «Внешние проявления старения», 59.73kb.
• Научно-практическая конференция: «Современные методы диагностики и лечения кожных болезней, 1916.21kb.
• Лекция по микробиологии. Возбудители медленных, латентных и хронических вирусных инфекций, 66.47kb.
• Новые фундаментальные знания на службу профилактики инфекционных болезней животных, 124.52kb.
• Грипп и острые респираторные вирусные инфекции и их профилактика, 26.29kb.
• «Медицинский вестник», 134.56kb.
• Тематическое планирование по литературе 9 класс, 370.4kb.

Действие микроорганизмов на человека¹

В настоящее время известно, что более половины всех заболеваний человека прямо или косвенно связаны с различными микроорганизмами [7]. Однако это лишь те патологические процессы, в которых можно с достаточной степенью достоверности проследить причинно-следственную связь. Во многих других случаях отношение микроорганизм-макроорганизм может не представлять простой причинной связи в виде патогенный организм — болезнь. Человек в процессе жизнедеятельности постоянно контактирует со многими видами микроорганизмов. Многие из них не выживают настолько долго, чтобы причинить ощутимый вред человеку. Однако это не значит, что после такой "встречи" в организме человека не происходят незаметные на первый взгляд патологические изменения. Микроорганизмы-симбионты и комменсалы участвуют в многочисленных обменных процессах, утилизируют некоторые продукты метаболизма хозяина для собственного выживания и размножения. Во многих случаях такие отношения не причиняют значительного вреда хозяину, а в некоторых могут быть даже полезны для него (например, микрофлора кожи, толстой кишки). Однако существует большое количество микроорганизмов, способных вызывать широкий спектр различных болезней. Согласно общепринятым классификациям, клинически эти болезни можно разделить на следующие виды [5, 9, 68].

1. Манифестная инфекция (типичный вариант) — клинически проявляется инфекционной болезнью с циклической и периодической клинической картиной, с развитием рецидивов и осложнений.
   
2. Субклиническая инфекция — атипичный вариант манифестной формы без явных клинических проявлений, характеризуется формированием неполного специфического иммунитета.
   
3. Преходящая инфекция — отсутствие явных клинических и патоморфологических признаков инфекции, специфический иммунитет не формируется.
   
4. Инаппарантная инфекция — без клинических проявлений, но с формированием специфического иммунитета.
   
5. Персистирующая (латентная) инфекция — хроническое течение (более 6 мес), преимущественно у людей с ослабленным иммунитетом. Одна из причин такого рода инфекций с прогредиентным течением состоит в микробной трансформации (например, в появлении бактерий L-формы, вирионов и др.).
   
6. Аутогенная инфекция (эндогенная) — результат активизации собственной микрофлоры организма как следствие дисрегуляции таких физиологических механизмов, как иммунитет, гормональный статус или обменные процессы.
   
7. Медленные инфекции — вирусные или прионные инфекции с типично длительным инкубационным периодом (обычно в течение нескольких лет) и медленным, но прогрессирующим развитием, со специфическим поражением определённых систем, органов, тканей и клеток.
   
8. Суперинфекция — новая инфекция, которая развивается и "накладывается" на первичную.
   

Таким образом, существует множество вариантов клинического проявления инфекции. Мы утверждаем, что при таком разнообразии этих вариантов во всех случаях микроорганизмы оказывают влияние на человека, причём степень этого влияния, скорее всего, мало связана со степенью проявления клинических симптомов.

С тех пор как было доказано существование микроорганизмов и их роль в патогенезе инфекционных болезней, сформировалось научное направление, изучающее инфекционные процессы и методы профилактики и лечения инфекционных заболеваний (эпидемиология, инфекционные болезни и др.). Эти науки изучают все виды инфекционных процессов в традиционном их понимании, определённом постулатами Роберта Коха, согласно которым существует однозначная зависимость между инфекционным агентом и вызванным им заболеванием (так, вирус кори вызывает корь, чумная бактерия — чуму и т. д.). Однако в течение последних двух десятилетий увеличивается количество экспериментальных работ и публикаций, в которых указывается, что многие инфекционные агенты (их большинство не относится к высоковирулентным микроорганизмам) в действительности являются этиологическими, индуцирующими развитие различной патологии человека [73]. Патология, вызванная этими микроорганизмами, не укладывается в классическую схему постулатов Коха: с одной стороны, один и тот же этиологический инфекционный агент может вызывать различную так называемую неинфекционную патологию человека, с другой — одно и то же хроническое заболевание может вызвать не один, а несколько видов микроорганизмов, принадлежащих к совершенно различным таксономическим группам [44]. Очевидно, возникла необходимость переоценить роль микроорганизмов в развитии неинфекционной патологии и сокращении продолжительности жизни и рассмотреть новые возможные пути преодоления микробного фактора как триггера и ускорителя преждевременной смерти человека. Мы утверждаем, что пятая революция в медицине (которая может оказать существенное влияние на увеличение срока продолжительности жизни человека) также будет связана с пониманием роли микроорганизмов в жизни и здоровье человека.

Несмотря на то, что объём поступающей научной информации превышает возможности её представления в обзорной статье, мы попытаемся доказать этот вновь сформулированный феномен. На примерах патологий, традиционно считающихся признаками старения (сердечно-сосудистые, нейродегенеративные, раковые заболевания, сахарный диабет 2-го типа, остеопороз и др.) [4, 34], будет показано, как микробный компонент может иметь отношение к этиологии этих заболеваний.

Роль микроорганизмов в развитии хронических патологий, являющихся спутниками (признаками) ускоренного старения

Сердечно-сосудистые заболевания. Этой теме посвящён ранее опубликованный нами обзор литературы [1]. Патологические изменения в стенках сосудов начинаются практически с рождения и являются спутниками неизбежного процесса старения организма [49, 110]. В соответствии с современными представлениями, атеросклероз считается воспалительным заболеванием [112]. Вместе с тем известно, что постоянное вялотекущее воспаление может быть следствием хронической инфекции. Многие микроорганизмы могут быть триггерами атерогенеза, но наибольшее количество экспериментальных данных об ассоциации инфекции и атеросклероза получено в отношении Chlamydia (Chlamydophila) pneumoniae, вируса простого герпеса и цитомегаловируса. Эти микроорганизмы с высокой долей вероятности обнаруживаются в поражённых атеросклерозом сосудах и атеросклеротических бляшках, а серопозитивность к ним хорошо коррелирует с атеросклерозом и степенью тяжести сердечно-сосудистых заболеваний. Одна и более суперинфекций, или "бремя" инфекций, является существенным фактором риска развития атеросклероза, что может быть дополнительным аргументом в пользу инфекционной теории атерогенеза [35]. Другим возможным механизмом развития заболевания является молекулярная мимикрия — сходство в молекулярной структуре белков теплового шока инфекционных агентов и аналогичных белков хозяина, что приводит к развитию аутоиммунного процесса, направленного на стенку сосудов. В другом исследовании было показано, что метаболический синдром, являющийся одним из факторов риска развития атеросклероза, статистически достоверно связан с перенесёнными инфекциями С. pneumoniae, Helicobacter (Н.) pylori, цитомегаловирусной и герпетической (вирус простого герпеса типа 1). На основании полученных данных исследователи делают вывод о возможной роли инфекций в патогенезе метаболического синдрома [95].

Нейродегенаритивные и цереброваскулярные заболевания. Результаты недавно проведённых исследований показывают, что инфекционные агенты могут увеличивать риск развития связанных с возрастом неиродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция и последствия инсульта. И хотя нет данных, позволяющих сделать однозначный вывод о причинной роли инфекций (С. pneumoniae, герпетические вирусы и вирус гриппа) в развитии этих заболеваний, имеются сведения о том, что эти инфекции могут вызывать повреждение нейронов и стенок кровеносных сосудов [88]. Патогенные микроорганизмы могут проникать в центральную нервную систему (ЦНС), находясь внутри мигрирующих макрофагов, путём трансцитоза через гематоэнцефалический барьер или внутринейронного трансфера из периферических нервов, а также через синапсы или липидные плоты.

В одном из исследований бактерия С. pneumoniae была выявлена методом ПЦР в образцах тканей мозга, взятых у 20 из 25 больных болезнью Альцгеймера, и только в 3 из 27 образцов контрольной группы. Также было показано, что клетками-хозяевами для С. pneumoniae в мозге больных болезнью Альцгеймера могли служить астроциты микроглии и нейроны, а инфицированные клетки обнаружены в непосредственной близости к невритным старческим бляшкам в нейрофибриллярных клубках [48]. Вместе с тем в некоторых исследованиях не было получено данных, подтверждающих связь хламидий с болезнью Альцгеймера [111]. Как и в случае сердечно-сосудистых заболеваний, такие расхождения в экспериментальных данных могут быть следствием методологических трудностей обнаружения С. pneumoniae в биологических образцах [77].

R. F. Itzhaki и соавт. обнаружили, что инфицированность вирусом простого герпеса в сочетании с генетическим фактором, аллелью типа 4 гена апоЕ является существенным фактором риска развития болезни Альцгеймера [66]. В другом исследовании эти авторы показали, что ДНК цитомегаловируса обнаруживается у 93% (14 из 15) больных с сосудистой деменцией, тогда как среди лиц такого же возраста контрольной группы ЦМВ обнаруживали лишь у 34% (10 из 29) [84].

Учитывая вышеизложенное, можно сделать вывод о том, что вопрос о роли инфекций в развитии цереброваскулярной патологии является актуальным и требует дальнейшего изучения. Сведения о механизмах патогенеза с участием инфекционных агентов позволят установить, являются ли обнаруженные ассоциации причинно-следственными.

Онкологические заболевания. С возрастом вероятность возникновения онкологических заболеваний увеличивается экспоненциально, что обусловлено возрастными изменениями иммунной системы и ослаблением иммунного надзора [15]. Более того, большинство механизмов, объясняющих процесс старения, применимы также и к процессам, происходящим при канцерогенезе [42, 65]. По этим причинам раковые заболевания также считаются естественными спутниками старения.

Многие инфекции (бактериальные, вирусные и паразитарные) являются при­чиной развития злокачественных опухолей. В настоящее время причинно-следстаєнная связь с канцерогенезом у человека установлена для вирусов гепатита В и С (рак печени, неходжкинская лимфома), папилломавируса (рак шейки матки), вируса Эпштейна - Барр (рак носоглотки, лимфома), вируса герпеса 8-го типа и ВИЧ (саркома Капоши), HTLV (лейкемия, лимфома); бактерий H. pylori (рак желудка и двенадцатиперстной кишки), сальмонелла (рак печени и желчевыводящих путей); паразитов Schistosoma haematonium (рак мочевого пузыря), Schistosoma japonicum (рак печени и прямой кишки) [2, 3].

Одним из многих механизмов онкогенного действия микроорганизмов является хроническое вялотекущее воспаление [63]. Постоянное воздействие реактивных форм кислорода и азота приводит к повреждению ДНК и других макромолекул, а в конечном итоге к патологическому перерождению тканей. Экспериментально показано, что инфильтрация лейкоцитов играет существенную роль в малигнизации доброкачественных опухолей, делая их более агрессивными и постепенно превращая в метастазирующую опухоль [122]. Интересно, что в противовес хронической, острая инфекция, наоборот, может приводить к прекращению роста опухолей и даже к их рассасыванию [63].

Снижение чувствительности тканей к инсулину и сахарный диабет 2-го типа. Сахарный диабет (СД) 2-го типа сопровождается гипергликемией. Повышенный уровень глюкозы в крови оказывает токсическое действие на эндотелий сосудов, что приводит ко многим проявлениям ускоренного старения [15], например, поражению крупных и мелких кровеносных сосудов, плохому заживлению ран, появлению катаракты, тучности [34]. Эти патологические процессы возникают вследствие образования токсических продуктов усиленного гликозилирования (advanced glycosylation endproducts), а также накопления окисленных форм белков из-за снижения скорости их деградации и повышенного уровня оксидативного стресса [37].

Патогенез СД 2-го типа характеризуется двумя основными особенностями; сниженной секрецией инсулина бета-клетками поджелудочной железы и снижением чувствительности (увеличением резистентности) тканей к инсулину [67]. С возрастом вероятность возникновения СД 2-го типа повышается, поскольку, с одной стороны, происходит возрастзависимое нарушение функций бета-клеток, с другой — увеличивается резистентность к инсулину вследствие накопления висцерального жира. Эти причины приводят к тому, что в возрасте старше 65 лет около 20% лиц болеют СД 2-го типа [57]. Этиология этой болезни до сих пор не известна. Вместе с тем имеется большое количество данных о том, что действие некоторых микроорганизмов направлено непосредственно на метаболические процессы, принимающие участие в патогенезе СД 2-го типа.

Известно, что инфицирование вирусом гепатита С (ВГ С) прямо связано с резистентностью тканей к инсулину независимо от количества висцерального жира, причём этот эффект дозозависимый [137]. И хотя ВГ С не вызывает развития СД, резистентность тканей к инсулину считается одной из основных причин, приводящих к развитию СД 2-го типа [118]. Так, было показано, что распространённость СД 2-го типа среди больных циррозом печени, вызванным ВГ С, существенно выше, чем среди больных циррозом печени, вызванным вирусом гепатита В (23,6 н 9,4% соответственно) [33]. Это свидетельствует о том, что ВГ С приводит к формированию повышенной предрасположенности к СД 2-го типа. Согласно одному из предложенных механизмов патогенеза, нуклеокапсидный белок (core protein) вириона гепатита С вызывает жировую дегенерацию (стеатоз) печени. Кроме того, этот белок ингибирует сигнальные механизмы с участием инсулина посредством повышения уровня фактора некроза опухоли (ФНО)-а и других факторов. Оба эти пути приводят к инсулинорезистентности. Также известно, что уменьшение вирусной нагрузки в результате лечения ВГ С снижает резистентность к инсулину н улучшает функцию бета-клеток [69].

Инсулиновая резистентность может также провоцироваться персистенцией H. pylori посредством оксидативного стресса. В одном из исследований было показано, что общая антиоксидантная ёмкость значительно ниже в H. pylori - позитивной группе по сравнению с H. pylori - негативной, а общий окислительный статус и индекс оксидативного стресса были существенно выше в H. pylori - позитивной группе в сравнении с H. pylori - негативной. Резистентность тканей к инсулину существенно выше в H. pylori - позитивной группе по сравнению с H. pylori - негативной [16]. Сходные данные были получены также при исследовании H. pylori - позитивной группы детей [99].

Остеопороз. Остеопороз — системное заболевание, при котором снижается плотность костной ткани, что приводит к повышенной хрупкости костей и частым переломам. Остеопороз развивается в первую очередь у людей пожилого возраста и женщин, а также у больных артритом, аутоиммунными заболеваниями, ВИЧ-инфицированных и лиц с иммуносупрессией разной этиологии [80]. Половые гормоны играют существенную роль в патогенезе остеопороза. Остеопороз тесно связан с другими системными заболеваниями, такими как атеросклероз и СД 2-го типа. Факторы риска и демографические характеристики больных с этими заболеваниями сходны, а следовательно, заболевания могут иметь общие механизмы патогенеза. Так, в одном из исследований было отмечено, что у женщин с повышенным уровнем С-реактивного белка (СРВ) — одного из белков острой фазы и существенного фактора риска развития атеросклероза [23], также снижена плотность костной ткани. Очевидно, вялотекущее системное воспаление может быть общим фактором риска как развития атеросклероза, так и ускоренного снижения плотности костной ткани [71]. Поскольку наличие инфекционной составляющей обосновано в патогенезе атеросклероза, то можно предположить, что тот же инфекционный фактор вызывает системное воспаление, способствующее развитию остеопороза посредством цитокинов, участвующих в метаболизме костной ткани (ФНО-а, интерлейкин-6 и др.). В частности, такой механизм предложен для объяснения ассоциации между повышенным риском развития остеопороза и инфекцией H. pylori в группе больных мужчин [40].

Результаты многих исследований, в том числе нескольких проспективных клинических, свидетельствуют также об ассоциации остеопороза с заболеваниями пародонта [134], которые, в свою очередь, вызываются патогенными микроорганизмами полости рта [26, 87].

В последние годы появилось много сообщений о роли ВИЧ-инфекции в деминерализации костной ткани, что приводит к остеопении, остеопорозу и остеонекрозу [14]. Лонгитюдные исследования показывают, что потеря костной массы у ВИЧ-инфицированных замедляется вскоре после начала антиретровирусной терапии. Механизмы ВИЧ-ассоциированной потери костной ткани продолжают изучаться.

Кальцификация тканей. Патологическая кальцификация — отложение солей кальция и других минералов в мягких тканях и протоках. Кальцификация часто сопровождает процессы, связанные с повреждением и гибелью клеток организма, что в данном случае считается одним из неизбежных спутников дегенеративных возрастных изменений в тканях и органах [78]. Кальцификация сосудов происходит при атеросклерозе, что позволяет предположить участие микроорганизмов и в этом патологическом процессе [61]. Такие исследования проведены для С. pneumoniae и показано, что эта бактерия действительно ассоциирована с кальцификацией сосудов [107, 124].

Кальцификация в лимфатических узлах свидетельствует о перенесённом хроническом воспалительном процессе, в который был вовлечён данный узел, например, туберкулёзе [72]. Наиболее частой причиной появления очагов кальцификации в печени также являются воспалительные процессы, особенно те, что протекают с образованием гранулёмы (туберкулёз). Эти очаги регистрируются на компьютерной томограмме печени в виде плотной массы. Цисты эхинококка также приводят к образованию очагов кальцификации в печени, которые наблюдаются на компьютерной томограмме в виде образований кольцевидной или криволинейной формы [120].

Кальцификация плаценты считается одним из признаков её нормального физиологического старения к концу срока гестации. Вместе с тем патологическая кальцификация плаценты, пуповины, мембран и органов плода часто обнаруживается при различных инфекциях, наблюдающихся в гестационном периоде: токсоплазмозе, краснухе, цитомегаловирусной инфекции [47], инфекции вируса простого герпеса и ВИЧ [18]. Так, врождённая инфекция вируса Varicella zoster вызывала дистрофическую кальцификацию органов абдоминальной полости и грудной клетки плода [62], а энтеровирус EV71 — кальцификацию печени [31].

Роль ещё одного микроорганизма в кальцификации тканей не вызывает сомнений — это нанобактерия (Nanobacterium sanguineum). Она является в настоящее время уникальной бактерией, наименьшим самореплицирующимся микроорганизмом на Земле и обнаружена в крови удалённых из почек и мочевыводящих путей камнях и многих кальцифицированных образованиях в тканях человеческого организма. Последнее даёт основание предположить, что нанобактерия является триггером патологического процесса кальцификации тканей [91, 117].

Инволюция вилочковой железы и старение иммуннои системы. Вилочковая железа — один из центральных органов иммунной системы, в котором происходят созревание, дифференцировка и иммунологическое обучение Т-лимфоцитов. В клетках вилочкой железы (тимоцитах) происходит синтез ряда пептидных гормонов (тимозина-альфа 1, тимозина-бета 4, тимулина и тимопоэтина), регулирующих процессы роста, созревания и дифференцировки Т-лимфоцитов и функциональную активность зрелых клеток иммунной системы. Размеры вилочковой железы начинают уменьшаться в период полового созревания, а масштабная инволюция происходит в старости. Существует точка зрения, что изменения размеров вилочкой железы связано с возрастзависимым снижением уровня гормона роста и изменением уровня половых гормонов. Однако проведённые недавно исследования показали, что, несмотря на то, что удаление половых желёз приводит к увеличению размеров вилочкой железы, этот эффект недлителен и, в конечном итоге, её инволюция всё-таки происходит. На основании этих данных авторы исследования пришли к выводу, что возрастзависимые изменения в эндокринной системе не являются первопричиной инволюции вилочкой железы [92].

Снижение функции вилочкой железы приводит к существенным изменениям в иммунном профиле: количественном и качественном составе популяции Т-лимфоцитов, сдвиге цитокинового баланса в сторону Th2, снижении функции В-клеток и т.д., что в комплексе называется иммуностарением (immunosenescence), старением иммунной системы [30, 100]. В частности, изменяется профиль цитокинов в сторону провоспалительного состояния: например, концентрация медиаторов воспаления (СРВ, интерлейкин-6 и др.) в сыворотке увеличивается в процессе старения в 2-4 раза [128]. Несмотря на то, что общий уровень Т-клеток практически не изменяется благодаря тимуснезависимым периферическим механизмам гомеостаза [46], наблюдается качественное изменение популяции Т-лимфоцитов. Характерны невысокая частота наивных TREC-положительных Т-клеток и снижение количества циркулирующих Т-хелперов, особенно для наивных (CD45RA+CD62L+) CD4+ клеток [60]. Ещё недавно изменение соотношения CD4+/CD8+ из-за относительного увеличения количества CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов и уменьшение количества клеток, экспрессирующих CD28+, связывали с возрастными изменениями [38]. Однако в последние годы появились данные о влиянии других факторов на CD28, таких как хроническое носительство ЦМВ и ЭБВ-инфекций, что будет описано ниже.

Роль инфекций в атрофии вилочкой железы. Существует большое количество данных о том, что вилочковая железа и её микроокружение являются мишенями действия многих инфекционных агентов, а атрофия вилочковой железы — следствием их действия [116]. На моделях животных было показано, что обширный апоптоз корковых тимоцитов происходит при широком спектре инфекций, включая вирусные (ВИЧ-инфекция, бешенство), бактериальные (туляремия, листериоз, сифилис), паразитарные (малярия, трипаносомоз, шистосомоз, трихинеллёз) болезни, а также некоторые грибковые инфекции и гельминтозы (подробне см. ссылки в обзоре) [108]. Для человека такие изменения были выявлены при ВИЧ-инфекции, кори, сифилисе и болезни Чагаса (возбудитель — Trypanosoma cruzi). Некоторые возбудители вирусных инфекций, такие как ВИЧ, корь и хориоменингит, могут локализоваться внутри вилочковой железы, проникая внутрь тимических макрофагов и эпителиальных клеток, вызывая значительное повреждение эпителия вилочковой железы, сопровождающееся изменениями фенотипа и индукцией апоптоза близлежащих тимоцитов. Очевидно, к этой группе можно отнести и цитомегаловирус (ЦМВ): так, через 4-5 дней после инфицирования мышей ЦМВ наблюдалась гибель 80-90% тимоцитов, хотя часть заражённых тимоцитов была менее 10 на 1 млн [130]. (Роль ЦМВ в патологии иммунной системы более комплексна и будет рассмотрена ниже). Имеются также данные о том, что сочетание инфекций (суперинфекция) приводит к более выраженной степени апоптоза тимоцитов, чем каждая из инфекций в отдельности [85]. Механизмы патологического действия инфекций на вилочковую железу и её микроокружение, скорее всего, различаются для разных инфекций. По-видимому, ведущей является роль глюкокортикоидов, способных вызывать апоптоз тимоцитов; увеличение же уровня глюкокортикоидов происходит в результате стрессовой реакции организма на инфекцию. Тема эта, бесспорно, очень интересна, малоизучена и нуждается в дальнейших исследованиях.

Цитомегаловирус и старение иммунной системы. ЦМВ и в некоторой степени его близкий родственник вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) играют особую роль в старении иммунной системы [30, 74, 101, 102, 115, 129]. ЦМВ - один из герпетических вирусов, эндемичных для человека, широко распространен среди человеческой популяции. У большинства иммунокомпетентных носителей инфекция протекает бессимптомно. После развития инфекционного процесса борьба с ЦМВ становится основной задачей иммунной системы, однако полностью вирус никогда не выводится из организма. По этой причине вероятность носительстваї ЦМВ повышается с возрастом. В одном из исследований было обнаружено, что серопозитивность к ЦМВ ассоциирована с изменениями в профиле Т-лимфоцитов, совпадающими с типичными возрастными изменениями. После поправки на ЦМВ-серологический статус изменения профиля лимфоцитов перестали быть зависимыми от возраста, что позволило сделать вывод о ключевой роли ЦМВ-инфекции в старении иммунной системы [85]. Эти результаты были впоследствии подтверждены многими исследовательскими группами во всём мире (см. ссылки выше). Родственный микроорганизм ВЭБ, также склонный к установлению персистирующей инфекции, оказывает сходное влияние на иммунную систему, хотя и менее выраженное [98, 115, 131]. В общем действие ЦМВ на иммунную систему настолько разрушительно, что только одной этой персистирующей инфекции должно быть достаточно для основательного пересмотра роли микроорганизмов в процессах старения. Однако, помимо ЦМВ, имеется много других широко распространенных в человеческой популяции асимптоматических персистирующих инфекций, разрушительное действие которых не менее масштабно [44].

Некоторые универсальные механизмы инфекционного патогенеза хронических болезней и старения.

Действие свободных радикалов и оксидативный стресс. Активные формы кислорода (АФК), оказывающие бактерицидное действие, генерируются фагоцитами в процесс борьбы с инфекциями и являются одним из важнейших компонентов врождённого иммунитета [39]. Помимо этого, АФК запускают каскад иммунных процессов и воспалительных реакций, индуцируя синтез цитокинов, белков острой фазы и молекул адгезии, а также процесс апоптоза [25]. В норме окислительно-восстановительный потенциал клетки уравновешивается системой антиоксидантной защиты, включающей как низкомолекулярные антиоксиданты (токоферолы, аскорбиновая кислота, каротин и др.), так и антиоксидантные ферменты (супероксиддисмутаза, каталаза и др.). Однако при чрезмерном накоплении АФК — состоянии, называемом оксидативным стрессом, развиваются такие патологические процессы, как оксидативная фикация макромолекул, повреждение мембран и тканей [8]. При умеренном оксидативном стрессе индуцируется апоптоз повреждённых клеток, тогда как более сильный стресс может стать причиной некроза или вызвать малигнизацию тканей. Оксидативный стресс был зарегистрирован при многих инфекциях, особенно хронических, вызывающих состояние хронического вялотекущего воспаления (low-grade inflammation) [63] (см. раздел 6.3 Онкологические заболевания). Следовательно, микроповреждение тканей в результате действия АФК, по-видимому, является общим механизмом патогенеза хронических болезней для всех инфекций. В частности, АФК способствуют окислению липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также вызывают микроповреждение эндотелия кровеносных сосудов, что играет важную роль в патогенезе атеросклероза [35].

Хронический стресс, хроническое воспаление и сокращение теломер. Общеизвестно, что оксидативный стресс ускоряет сокращение теломер, тогда как антиоксиданты замедляют этот поцесс. Возможно, репликативное старение по механизму сокращения теломер является ответом на стресс: ограничивается или блокируется рост клеток, имеющих высокий риск мутаций [133]. Выше сообщалось, что хронический оксидативный стресс может быть вызван инфекциями. Далее мы рассмотрим несколько примеров, подтверждающих как определённые инфекции прямо или опосредованно приводят к ускоренному сокращению теломер. Наибольшее количество исследований в этой области связано с ВГ С. В 2005 г. была предложена теломерная модель патогенеза ВГ С, дополняющая общепринятую теорию фиброгенеза [123]. Цирроз печени может быть вызван хронической (20 лет и более) инфекцией ВГ С; ключевую роль в патогенезе болезни играет повреждение гепатоцитов вирусом гепатита С, опосредованное иммунной системой. Повреждение гепатоцитов стимулирует регенеративный процесс путём интенсификации деления здоровых гепатоцитов. Согласно теломерной модели, это приводит к ускоренному сокращению теломер гепатоцитов, ускоренному старению гепатоцитов, потере их функций, истощению механизмов регенерации и, в конечном итоге, ускорению процесса фиброгенеза. Модель была предложена на основе ряда исследований, проведённых на теломеразодефицитных мышах. Несомненно, дальнейшие исследования в этой области, проведённые на других моделях животных и на образцах тканей человека, позволили бы получить больше данных, подтверждающих это. Объединение двух моделей патогенеза ВГ С позволило бы лучше понять механизмы поражения печени и способствовало развитию новых подходов к лечению хронического гепатита С (ХГ С) [27].

При гепатоцеллюлярной карциноме, вызванной ВГ С, длина теломер (измеренная в виде концевых рестрикционных фрагментов) была существенно короче (в среднем на длину, соответствующую 42 делениям клетки) в сравнении с контрольным образцом, не заражённым вирусом. Поскольку аналогичное сокращение наблюдается ещё в нормальных (немалигнизированных) образцах из тканей печени, взятых у больных вирусным гепатитом, то можно предположить, что механизм сокращения теломер играет важную роль в развитии опухоли [96].

Данные, полученные в другом исследовании, показали, что успешная терапия ХГ С интерфероном-альфа не только блокирует сокращение теломер гепатоцитов, но даже приводит к увеличению их длины [64]. В конце курса терапии у 8 из 21 бального наблюдался полный ответ, у 4 — полный ответ с последующим развитием гепатоцеллюлярной карциномы, у 1 — биохимический ответ и у 8 — отсутствие ответа. Полным ответом считалось отсутствие вирусемии через 6 мес. после окончания терапии, что определялось методом ПЦР с обратной транскрипцией. У таких больных длина теломер гепатоцитов достоверно увеличивалась после скончания терапии. Вместе с тем при отсутствии ответа на терапию длина теломер достоверно уменьшалась. Было подсчитано, что такая скорость сокращения длины теломер может привести к малигнизирующему кризису в течение 15- 22 лет, что хорошо коррелирует с клиническими наблюдениями за скоростью развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных ХГ С. В редких случаях развит гепатоцеллюлярной карциномы может наблюдаться у больных с полным ответом на терапию, однако в гепатоцитах этих больных выявлено ещё более выраженное сокращение теломер. Авторы предполагают, что механизм развития гепатоцеллюлярной карциномы, возникшей несмотря на успешную интерферонотерапию связан с истощением репликативного потенциала гепатоцитов вследствие длительного воспалительного процесса и множественных циклов деления, имевших место ,еще до эрадикации ВГ С.

Н. Kuniyasu и соавт. было показано, что инфекция H. pylori связана с сокращением теломер эпителия желудка. Так, у H. pylori -позитивных больных, у которых не было рака желудка, теломерный обём2 инфицированных клеток слизистой оболочки желудка был существенно меньше, чем в неинфицированных клетка как нормальных, так и раковых [79].

Вероятно, наибольшая скорость сокращения теломер зарегистрирована при СПИДе. Так, L.J. Bestilny и соавт. наблюдали обратную корреляцию между длиной теломер и степенью иммуносупрессии. Было показано, что у ВИЧ-инфицированных больных циркулирующие периферические мононуклеарные клетки крови стареют в 5 раз быстрее. Соответственно, длина теломер 37-летних больных соответствовала тому же параметру неинфицированных в возрасте 75 лет [21].

Нейрогуморальные механизмы старения. Ранее сообщалось о тесной двухсторонней взаимосвязи между иммунной и нейроэндокринной системами. Особенное значение эта взаимосвязь имеет при инфекционных заболеваниях и у лиц пожилого возраста. При вирусных заболеваниях активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) вследствие выброса глюкокортикоидов играет критическую роль в упорядочении и сдерживании иммунного ответа [119]. В свою очередь, продолжительное повышение уровня глюкокортикоидов в крови приводит к комплексу нарушений, аналогичных последствиям хронического стресса и характерных для людей пожилого и старческого возраста — снижению клеточного иммунитета, уменьшению количества наивных Т-клеток, инволюции вилочковой железы и др. [19]. Как хронический стресс, так и активация ГГНС характерны для лиц пожилого возраста; эти состояния связаны с избыточной массой тела, артериальной гипертензией и резистентностью к инсулину. Активация ГГНС может происходить также через цитокины интерлейкин-б и ФНО-а, уровень которых всегда повышен при воспалительных процессах [139].

Молекулярная мимикрия и аутоиммунные процессы. Термин "молекулярная мимикрия" был введён R. Damian в 1964 г. [24], когда впервые возникла идея о том, что антигенные детерминанты микроорганизмов могут напоминать антигенные детерминанты хозяина, и это может быть одним из эволюционно выработанных микроорганизмами способов избежания иммунного ответа хозяина. Структурное сходство белков микроорганизма и хозяина может проявляться как идентичная аминокислотная последовательность или трёхмерная структура, причём белки микроорганизма и хозяина могут не быть гомологичными и иметь совершенно разное происхождение (например, мембраны стрептококков группы А и миозин сердечной мышцы). Из-за структурного сходства антитела, вырабатываемые в результате иммунного ответа на микроорганизмы, начинают атаковать собственные клетки, вызывая повреждение тканей [75]. Впоследствии было обнаружено, что этот механизм может быть причастен к возникновению рассеянного склероза [83], СД 1-го типа [126], миокардита, ревматоидного артрита, аутоиммунного панкреатита и других хронических и аутоиммунных болезней.

В настоящее время имеется большое количество исследований, свидетельствующих о роли белков теплового шока (heat shock proteins, HSP) в возникновении патологических аутоиммунных реакций [89]. HSP находятся в большинстве клеток в митохондриях, в которых выполняют роль молекулярных шаперонов, принимая участие в процессе фолдинга белков, а также защищают клетки от повреждений в результате действия различных стресс-факторов. Кроме того, HSP обнаружены на поверхности многих бактерий, как эукариот (например, Е. coli), так и прокариот (например, H. pylori), a HSP65/60 является основным антигеном, который распознается иммунной системой при бактериальных инфекциях [138]. Поскольку аминокислотная последовательность (следовательно, и третичная структура) HSP в высшей степени консервативна у разных видов организмов — от бактерий до человека, то весьма вероятно, что иммунный ответ на HSP инфекционного патогена может также "задевать" собственные HSP хозяина [54]. Например, показано, что антитела к HSP-65 микобактерий (aнти-mHSP-65) обладают кросс-реактивностью по отношению к человеческим HSP-60 и HSP бактерий Е.coli и С. pneumoniae [89].

Большое количество публикаций посвящено роли молекулярной мимикрии в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний [35]. Так, было обнаружено, что повышенный титр аутоантител к HSP-65 связан с каротидным атеросклерозом незисимо от других факторов риска [135]. Впоследствии было показано, что титр анти-НSР-65 также коррелировал со степенью поражения, толщиной интима-медиа и смертностью в течение пяти лет [136]. В исследовании на животных показано, что иммунизация HSP-65 усугубляла атеросклероз у экспериментальных животных [81]. В дальнейшем было обнаружено, что антитела к белкам теплового шока микобактерий 65 (mHSP-65) ассоциированы с серопозитивностью : С pneumoniae и H. pylori [90]. Таким образом, серологические и клинические данные убедительно доказывают наличие ассоциации между иммунной реакцией на mHSP-65, бактериальными инфекциями и атеросклерозом.

Другие антигены также могут быть причастны к аутоиммунным процессам по механизму молекулярной мимикрии. Так, вирус Эпштейна—Барр содержит пептидный фрагмент, гомологичный фрагменту интерлейкина-10, герпетический вирус саркомы Капоши — интерлейкина-10, а ЦМВ — белки, гомологичные рецепторам хемокинов [35]. Доказана кросс-реактивность человеческого HSP-60 и белка GroEL, являющегося белком теплового шока P. gingivalis — бактерии, причастной к развитию пародонтита. На основании этих данных можно сделать вывод о возможном вовлечении механизма молекулярной мимикрии в патогенез пародонтита, воспаления дёсен [121]. Кроме того, общеизвестно, что воспаление пародонта является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Известно также, что кросс-реактивность между энтеровирусами и аутоантигенами к островковым клеткам поджелудочной железы причастна к этиологии и патогенезу инсулинзависимого СД [55]. В этом же исследовании было показано, что кроличьи антитела к mHSP65, кросс-реагирующие с человеческим HSP60, также способны распознавать капсидный белок VP1 Коксаки-вируса А9 и белок VP2 Коксаки-вируса В4. Оба вируса также распознаются антисывороткой к HSP60 бактерии C pneumoniae.

В соответствии с механизмом молекулярной мимикрии, инфекционные патогены могут стать триггером патологических процессов даже после кратковременного контакта при отсутствии клинических признаков заболевания. В одном из исследований выдвигается предположение, что чужеродные HSP могут попадать в кровь при плановой иммунизации вакцинами, содержащими фрагменты микроорганизмов, например БЦЖ [81]. Что касается вирусных инфекций, то пептидные фрагменты HSP могут встраиваться в оболочку размножающегося вируса [51], либо HSP могут становиться иммуногенными в результате структурных изменений или посттрансляционных модификаций [89].

Старение: цели и реальность

Исходя из приведённых выше данных, попытаемся сформулировать те реальные цели, которые, по нашему мнению, медицинская наука может поставить перед собой. Совершенно очевидно, что микроорганизмы являются естественной составляющей как внешней, так и внутренней среды человека и жизненно необходими для нормального функционирования организма в реальном мире. Эксперимент по изучению темпов старения животных в безмикробной среде, по нашим сведениям до сих пор не был проведён и вряд ли может быть осуществим по технические причинам. Даже в гипотетической абсолютно безмикробной среде у животного остаётся кишечная микрофлора, оказывающая влияние на физиологические процессы в организме [127], в том числе и на старение [125]. Но мы можем подойти к решению этой задачи с другой точки зрения, изучив генетические и физиологические особенности, а также данные о морбидности и качестве жизни долгожителей — людей, живущих в обычных условиях, но которые смогли значительно "отодвинуть" наступление типичных "болезней старости" или вообще избежать их. Таким образом, в качестве реальной задачи мы попытаемся, следуя идеям С.П. Боткина и И.И. Мечникова, разграничить физиологическое (естественное) и преждевременное (ускоренное, патологическое) старение и предложить возможные пути к устранению последнего.

Как указывалось в разделе 1, достоверным пределом человеческой жизни является возраст около 120 лет, а долгожители в возрасте старше 100 лет — самый быстрорастущий сегмент стареющей популяции развитых стран [141]. В то же время процент людей в возрасте >100 лет относительно невелик в развитых странах их примерно 1 человек на 10 тыс. населения [144]. То есть, с одной стороны, жизнь до 100 лет кажется реальной целью, с другой — предстоит приложить немало усилий для того, чтобы этот возраст стал средним для продолжительнсти жизни людей.

Три фенотипа старения. Вопрос о продлении жизни тесно связан с её качеством у лиц пожилого возраста. Многочисленные исследования в этой области проводятся в рамках программ исследований долголетия в разных странах мира, например, NECS (New England Centennarian Study) и Georgia Centennarian Study (США), Swedish Centennarian Study (Швеция), Okinawa Centennarian Study (Япония) и др. Согласно данным, полученным NECS, около 90% долгожителей были функционально независимыми вплоть до 92 лет (в среднем) и примерно у 20-25% долгожителей не было признаков нарушений деятельности мозга (деменций или болезни Альцгеймера) [144]. Согласно данным шведского исследования долгожителей, процент деменций среди лиц в возрасте 100 лет в Швеции составлял около 27, что является самым низким показателем среди других стран [82]. В Новой Англии (северо-восток США) женщины составляют 85% долгожителей, а мужчины — всего 15% (это соотношение может существенно отличаться для разных стран и регионов). При этом мужчины, достигшие преклонного возраста, находятся в гораздо лучшей форме, чем женщины, тогда как женщины более адаптивны и могут жить дольше с хроническими болезнями [104]. При более подробном анализе состояния здоровья долгожителей (>100 лет) выявлены три отчётливо разных фенотипа старения, которые авторы назвали "выжившими с болезнью" (survivors), "отложившими болезни" (delayers) и "избежавшими болезней" (escapers) (см. табл. 2) [36]. "Выжившими с болезнью" считали тех, у кого связанные с возрастом болезни развивались ранее 80 лет [учитывали болезни сердца, рак (кроме рака кожи), инсульт, рак кожи, гипертензия, болезнь Паркинсона, хронические обструктивные болезни легких (эмфизема или хронический бронхит), сахарный диабет, нарушения функции щитовидной железы и остеопороз]. "Отложившими болезни" считали тех, у которых одна из перечисленных выше болезней развилась после 80 лет; "избежавшими болезней" — лиц, у которых по достижении 100-летнего возраста не было диагностировано ни одной из перечисленных болезней. Из таблицы видно, что последняя категория составляет около 1/5 общего количества долгожителей в возрасте 100-119 лет и около 1/3 всех мужчин этого возраста (и в этом случае показатели могут различаться для разных стран и зависеть от того, какие болезни учитываются в статистике). Тем не менее, феномен долголетия со значительно отодвинутым во времени порогом наступления старческих болезней и старения совсем без болезней существует и заслуживает всестороннего изучения.

Таблица 2. Соотношение разных фенотипов старения у долгожителей (100-119 лет) [36]
Фенотип	Женщины, %	Мужчины, %	Всего, %
«Выжившие с болезнью»	43	24	38
«Отложившие болезни»	42	44	43
«Избежавшие болезней»	15	32	19
Отсутствие признаков нарушения мозговой деятельности	19	25	21