На правах рукописи

Вид материалаАвтореферат

Содержание


Официальные оппоненты
Общая характеристика работы
Цель исследования
Задачи исследования
Новизна результатов исследования
Основные положения, выносимые на защиту
Апробация работы.
Внедрение в практику здравоохранения
Личное участие диссертанта.
Содержание работы
Результаты и обсуждение
День жизни
Организация и результаты неонатального скрининга на фенилкетонурию
Частота гетерозиготного носительства гена фенилкетонурии в различных регионах Краснодарского края по данным неонатального скрини
Организация и результаты неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз
Организация неонатального скрининга на муковисцидоз, адреногенитальный синдром и галактоземию
Адреногенитальный синдром
Практические рекомендации
Работы, опубликванные по теме диссертации
Подобный материал:
  1   2   3   4   5   6   7



На правах рукописи


МАТУЛЕВИЧ

Светлана Алексеевна


МАССОВЫЙ СКРИНИНГ НОВОРОЖДЕННЫХ НА НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ОБМЕНА КАК ЧАСТЬ СИСТЕМЫ МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ НАСЕЛЕНИЮ


03.00.15 – генетика


Автореферат

на соискание ученой степени

доктора медицинских наук


Москва – 2009

Работа выполнена в Государственном учреждении Медико-генетический научный центр РАМН


Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Козлова Светлана Ивановна


Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Бочков Николай Павлович


доктор медицинских наук, профессор

Акуленко Лариса Вениаминовна


доктор медицинских наук

Демикова Наталья Сергеевна


Ведущая организация: ГУ НИИ медицинской генетики Томского

научного центра СО РАМН, г.Томск


Защита состоится «______»___________________ 2009 г. в _______часов на заседании Диссертационного совета Д 001.016.01. при ГУ МГНЦ РАМН по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д.1.


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения «Медико-генетический научный центр» РАМН по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д.1.


Автореферат разослан «______»___________________ 2009 г.


Ученый секретарь диссертационного совета Д 001.016.01

по защите докторских и кандидатских

диссертаций, доктор медицинских наук Р.А. Зинченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ


Актуальность исследования. Наследственные болезни обмена веществ (НБО) занимают заметное место в наследственной патологии человека, встречаются с разной частотой во всех популяциях. НБО, как правило, имеют тяжелые и во многих случаях фатальные проявления. Для ряда наследственных болезней обмена разработаны методы лечения, эффективные при их ранней диагностике.

Массовое обследование новорожденных (неонатальный скрининг) на НБО является основой профилактики наследственных болезней в популяциях, поскольку, позволяет выявлять заболевания на доклинической стадии, своевременно начинать лечение, формировать контингенты, требующие систематического медико-генетического консультирования, а также способствует обнаружению гетерозиготного носительства мутантного гена и проведению пренатальной диагностики.

История скрининга новорожденных в мире насчитывает несколько десятилетий. За это время накоплен достаточный опыт и сформулированы основные принципы скринирующих программ, касающиеся выбора нозологий для исследования, требований к лабораторной диагностике (методам тестирования, системе контроля качества и т.д.), соблюдению этических норм и т.д. Вместе с тем, следует подчеркнуть, что эти принципы по-разному реализуются в разных странах в зависимости от принятой системы организации медицинской помощи. Это требует разработки научных основ неонатального скрининга применительно к конкретным условиям с учетом основных принципов, принятых международным сообществом.

Программа неонатального скрининга обязательно включает в себя следующие этапы: 1) взятие биологического материала для исследования у всех новорожденных и доставка материала в диагностическую лабораторию; 2) лабораторная просеивающая диагностика; 3) уточняющая диагностика всех случаев с положительными результатами при просеивании; 4) лечение больных и их диспансеризация с контролем за ходом лечения; 5) медико-генетическое консультирование семьи.

Программы массового обследования на наследственные болезни, поддающиеся профилактическому лечению, могут учреждаться только в рамках федерального или регионального здравоохранения. Они требуют организации специального звена в структуре здравоохранения и немалых экономических затрат, которые в общегосударственном масштабе компенсируются за счет уменьшения числа инвалидов с детства и снижения детской смертности. Многочисленные исследования, проведенные в разных странах (Долгов И.И. и соавт., 2002; Малиевский О.А. и соавт., 2006; Laberge J., 1983; Hannon H., Therrell B., 1991), показали, что по затратам на просеивающие программы и экономической эффективности от их применения (сохранение здоровья леченых индивидов) указанные программы дают государству 5-10-кратную экономическую выгоду.

Существуют трудности в оказании эффективной медико-генетической помощи населению в связи с тем, что в организации Скрининга остается много нерешенных вопросов как теоретического, так и прикладного характера. Прежде всего, недостаточно разработаны научные основы организации массового обследования новорожденных на НБО, принципы диспансерного наблюдения, вопросы преемственности в деятельности медико-генетических и других лечебно-профилактических учреждений. Требуют разрешения вопросы унификации обследования больных клиническими и лабораторными методами, создания региональных регистров НБО, организации лабораторий молекулярной диагностики, выявления факторов, влияющих на ложноположительные и ложноотрицательные результаты скрининга. Разработка подобных вопросов может стать основой для оптимизации подходов к осуществлению эффективной медико-генетической помощи населению.

Проблема ранней диагностики, превентивного лечения и профилактики галактоземии, адреногенитального синдрома и муковисцидоза, включенных в Программу скрининга только в 2006 году, в системе здравоохранения нашей страны осталась не до конца решенной, а популяционно-генетические аспекты данных заболеваний изучены лишь в отдельных регионах Российской Федерации, хотя разработка вопросов генетической эпидемиологии НБО принципиально важна как с практической, так и с теоретической точек зрения.

Цель исследования: разработка стратегических, организационных и методических принципов массового обследования новорожденных на наследственные болезни обмена, позволяющих осуществлять эффективную помощь населению (на примере крупного многонационального региона России – Краснодарского края).

Задачи исследования:
  1. Разработать мероприятия и регламентирующую документацию для организации и проведения неонатального скрининга на НБО. Оценить вклад деятельности региональных органов здравоохранения в организацию скрининга на НБО.
  2. Оценить результаты неонатального скрининга на ФКУ и врожденный гипотиреоз за 1987-2007гг.
  3. Разработать мероприятия и оценить их эффективность по внедрению Программы неонатального скрининга на муковисцидоз, галактоземию, адреногенитальный синдром, выполняемой в рамках национального проекта «Здоровье».
  4. Определить частоту муковисцидоза, галактоземии, АГС среди новорожденных Краснодарского края по данным неонатального скрининга.
  5. Провести ДНК-диагностику и верифицировать генные мутации у больных фенилкетонурией и муковисцидозом, выявленных при проведении массового обследования новорожденных.
  6. Разработать и оценить эффективность внедрения компьютерной программы для поддержки неонатального скрининга на НБО.
  7. Создать краевой регистр наследственных болезней обмена.

Новизна результатов исследования

Впервые в Краснодарском крае на большой выборке (около 1 млн. новорожденных) определены частоты фенилкетонурии и врожденного гипотиреоза. Определены территориальная неравномерность гетерозиготного носительства и разнообразие мутаций в гене фенилаланингидроксилазы (ФАГ).

Впервые проведен сравнительный анализ клинической и биохимической диагностики врожденного гипотиреоза до и после внедрения неонатального скрининга, показавший, что лишь массовый биохимический скрининг позволяет поставить диагноз в первые дни жизни новорожденных. Установлена корреляция частоты врожденного гипотиреоза с уровнем неонатального ТТГ.

По данным неонатального скрининга определены ориентировочные частоты муковисцидоза, галактоземии и адреногенитального синдрома. Впервые в рамках неонатального скрининга проведено молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене CFTR с использованием наборов «CF-9» и «CF-5», разработанных в лаборатории ДНК-диагностики ГУ МГНЦ РАМН. Выявлено 4 мутации из 14 изучаемых. Определена информативность молекулярно-генетической диагностики муковисцидоза по изученному спектру мутаций и частота мажорной мутации delF508.

Впервые установлено влияние на повышение уровня ИРТ в крови новорожденных четырех факторов: анемии беременных, желтухи и гипоксии новорожденных, инфузионной терапии.

Разработан программный комплекс «Неоскрин», состоящий из двух отдельных программ. Программа «Регистрация новорожденных в родильном доме» предназначена для ввода информации о родившихся, передачи данных о них в МГК на электронном носителе, формирования территориального регистра новорожденных, ежедневной оценки качества проведения скрининга, формирования отчетов. Программа «Скрининг новорожденных», установленная в МГК, позволяет объединить и проанализировать всю информацию о новорожденных, поступающую из территорий края, откорректировать пороговые уровни исследуемых метаболитов для обследуемой популяции.

Создан краевой регистр наследственных заболеваний обмена веществ, позволяющий прогнозировать динамику генетического груза в популяции и разрабатывать необходимые медико-социальные мероприятия.
Практическая значимость

Впервые проведен анализ мероприятий по организации неонатального скрининга на НБО в крупном регионе России (Краснодарском крае). Показана эффективность функционирования лаборатории массового скрининга новорожденных в структуре медико-генетической консультации.

Доказана эффективность внедрения в практику здравоохранения компьютерных технологий, позволяющих ускорить и сделать более объективным процесс организации неонатального скрининга.

Разработан и внедрен программный комплекс «Неоскрин», позволяющий консолидировать данные, получаемые из регионов в единую систему данных лаборатории неонатального скрининга МГК, автоматизировать действия по заполнению и обновлению содержимого разделов программы; создать краевой и региональные регистры новорожденных, добиться 100% регистрации родившихся детей; оптимизировать работу лаборатории неонатального скрининга; использовать электронную почту для оперативной связи с ЛПУ края; получать достоверные статистические и отчетные данные о функционировании скрининга. Впервые программа по регистрации новорожденных была интегрирована во все родильные дома края. Принцип программного комплекса «Неоскрин», основанный на взаимодействии ЛПУ и лаборатории, осуществляющей неонатальный скрининг в крупном регионе страны, может быть использован для создания единой системы организации неонатального скрининга в федеральном округе, возможно и на уровне всей страны.

Создание краевого регистра наследственных заболеваний обмена веществ позволит определить объем медицинской помощи, формировать поток семей для медико-генетического консультирования и разрабатывать необходимые медико-социальные мероприятия.

Основные положения, выносимые на защиту:
  1. Выявлены общие организационные закономерности, позволившие добиться стабильно высокого процента обследования новорожденных и благодаря раннему, своевременному началу лечения предотвратить или значительно снизить клинические проявления диагностируемых наследственных болезней обмена.
  2. Успешная организация неонатального скрининга возможна только при соблюдении принципа централизации и единого алгоритма скрининга на всей территории страны, систематическом анализе качества проведения скрининга, директивной поддержке субъекта Российской Федерации.
  3. Установлены частоты фенилкетонурии, врожденного гипотиреоза, муковисцидоза, адреногенитального синдрома и галактоземии среди новорожденных в Краснодарском крае.
  4. Определена территориальная неравномерность гетерозиготного носительства мутаций гена ФАГ в популяции Краснодарского края.
  5. Разработан компьютеризированный программный комплекс, предусматривающий решение задач накопления персонифицированных данных о каждом новорожденном, что позволяет осуществлять высокоэффективный контроль за качеством проведения Скрининга и проводить статистический анализ полученной информации.
  6. Создан алгоритм неонатального скрининга на НБО на территории Краснодарского края.
  7. Создание регионального регистра наследственных болезней обмена позволяет решать задачи сбора эпидемиологической информации о нозологической структуре болезней, генетического мониторирования населения, диспансеризации семей с наследственной патологией, прогнозирования и профилактики наследственной патологии.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на Республиканском совещании «Принципы организации и методические основы профилактики инвалидизирующих наследственных болезней» (Москва, 1996), Региональной научно-практической конференции «Медицина будущего» (Сочи, 2003), Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики» (Москва, 2003), Всероссийской научной конференции «Медико-генетическая оценка пищевых продуктов» (Москва, 2003), Региональной научно-практической конференции Южного федерального округа «Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты» (Ростов н/Д, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Скрининг врожденного гипотиреоза в РФ. Опыт, проблемы, пути оптимизации» (Москва, 2005), V Съезде Медицинских генетиков (Уфа, 2005), VIII научно-практической конференции «Генетика человека и патология» (Томск, 2007), XII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008), Региональном интерактивном семинаре по избранным вопросам тиреоидологии (Сочи, 2008), VI региональной научно-практической конференции Южного федерального округа «Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты. Генетический скрининг» (Сочи, 2008), заседании межведомственной рабочей группы Совета при президенте Российской федерации по реализации приоритетных национальных проектов и демографической политике (Москва, 2008), научно-практической конференции «Современные аспекты диагностики, наблюдения и нутритивной поддержки больных с врожденными метаболическими заболеваниями» (Римини, Италия, 2008), SSIEM ANNUAL SYMPOSIUM (Лиссабон, Португалия, 2008), на краевых научно-практических конференциях акушеров-гинекологов и педиатров (Краснодар, 2001-2008).

Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании научного семинара ГУ МГНЦ РАМН 3 декабря 2008 года.

Внедрение в практику здравоохранения

Материалы диссертации внедрены в работу Кубанской межрегиональной медико-генетической консультации, Адыгейского республиканского клинического перинатального центра, родовспомогательных и детских лечебных учреждений при проведении неонатального скрининга на наследственные болезни обмена, а также включены в учебный процесс Кубанского государственного медицинского университета при обучении студентов и слушателей факультетов последипломной подготовки по специальностям: педиатрия, неонатология, гастроэнтерология, эндокринология, неврология, генетика.

Результаты проведенных исследований легли в основу 7 приказов департамента здравоохранения Краснодарского края, направленных на оптимизацию неонатального скрининга. Проведены семинарские занятия и научно-практические конференции с врачами лечебно-профилактических учреждений края, выпущено 5 методических рекомендаций для врачей.

В КММГК и во всех родовспомогательных учреждениях Краснодарского края и Республики Адыгея внедрен разработанный алгоритм неонатального скрининга на НБО с использованием программного комплекса «Неоскрин».

Личное участие диссертанта. Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, разработки методических подходов и их выполнения, так и при сборе первичных данных, проведении исследований, обработке, анализе и обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 42 научные работы, из них 13 – в журналах, рекомендуемых ВАК МОН РФ, издано 5 методических рекомендации для врачей.