Достижения в изучении методов лечения мышечной дистрофии Дюшенна
| Вид материала | Документы |
- «Пепдиатрия», 101.82kb.
- Ель этого проспекта – помочь больным и их родственникам получить информацию о гидроцефалии, 260.23kb.
- Лекция 3 30. 09. 96. Тема: Мезенхимальные дистрофии (продолжение), 75.77kb.
- Но универсальных методов лечения, направленных на запуск компенсаторных механизмов,, 108.65kb.
- Патогенетические обоснования стратегии и тактики лечения миастении 14. 00. 16 патологическая, 781.52kb.
- Приказ №51-о от 11. 05. 2010 исполнители, 1077.82kb.
- Каждый базовый курс курортологического лечения включает: Первичный визит к врачу, уточнение, 180.96kb.
- Аутогенная тренировка, 527.73kb.
- Урок 6/33 Тема : Современные достижения и роль астрономии, 284.3kb.
- Всвязи с этим приобретает значение разработка физических методов лечения, обеспечивающих, 21.9kb.
Фармакологические подходы
Использование стероидных препаратов. На международном конгрессе ActionDuchenne в Лондоне, в ноябре 2007, проф. Adnan Manzur Клиники Хаммерсмит в Лондоне провел обзор современного состояния использования стероидов для лечения, в котором рассматривались только препараты с доказанной эффективностью для восстановления или поддержания функции мышц мальчиков, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна в течение ограниченного времени. Этот вид лечения рассматривается в настоящее время как “золотой стандарт” и используется для сравнения при разработке других методов лечения.
К настоящему времени в различных странах выполнено 47 клинических исследований, но только шесть из них имеют научную значимость, поскольку являются двойными слепыми, а их результаты опубликованы. В большинстве исследований оценивался ежедневный приём препаратов, но в отдельных работах изучались другие режимы, например, приём препарата в течение 10 дней, с последующим 10 дневным периодом без приёма препаратов (“10 дней приёма, 10 дней без приёма”), или приём препаратов в течение 10 дней подряд в течение каждого месяца. Отдельные наиболее важные результаты приводятся ниже:
Первые двойные слепые исследования были выполнены в 1991 Fenichel с соавт. в США с участием 99 мальчиков, которые получали преднизолон в дозе 0.75 мг/кг/сут в течение двух лет. Исследование показало улучшение и стабилизацию силы мышц у мальчиков, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна в течение около трёх лет при проведении терапии с соблюдением научно-обоснованного режима. Но у 73% мальчиков развились побочные эффекты, в большинстве случаев - избыточная масса тела.
В двойном слепом исследовании, выполненном в Германии Reitter с соавт. в 2000 году, в группе из 100 мальчиков оценивались два стероидных препарата - преднизолон и дефлазакорт. Увеличение массы тела было значительно более выраженным в группе мальчиков, которые получали преднизолон, по сравнению с группой, которая получала дефлазакорт. Но приём дефлазакорта сопровождался большей вероятностью развития доброкачественной катаракты (помутнение хрусталика глаза), чем приём преднизолона. Результаты исследования опубликованы не полностью.
В 2006 Biggar с соавт. в Канаде опубликовали результаты длительного, но открытого исследования с участием 74 мальчиков в возрасте 10 - 18 лет, 40 из которых получали лечение дефлазакортом в дозе 0.9 мг/кг/сут, средняя продолжительность лечения составила 5.5 лет. Через 9,8 лет из наблюдения выбыло 34 мальчика, которые не получали лечения. Из мальчиков, получавших лечение, 81% сохраняли способность к самостоятельному передвижению через 12 лет, 76% через 15 лет и 30% через 18 лет. У мальчиков, получавших лечение, отмечалось лучшее состояние функции дыхания и сердца и меньшая частота развития сколиоза (деформации) позвоночника.
King с соавт. в США в 2007 оценили анамнез 143 мальчиков, 75 из которых получали ежедневное лечение, в большинстве случаев, дефлазакортом, в течение в среднем 8 лет, и 68 не получали лечение. Мальчики, получавшие лечение, сохраняли способность к самостоятельному передвижению на 3.3 года дольше и имели значительно меньший риск развития сколиоза по сравнению с пациентами, которые не получали лечения. Но для них был характерен более высокий риск развития переломов конечностей и позвоночника, в связи с развитием остеопороза, по сравнению с мальчиками, не получавшими лечение.
Группа исследователей Др. Manzur приводит в своём обзоре следующее заключение: длительное использование стероидов преднизона (и сходного с ним преднизолона) и делфазакорта улучшает силу мышц и повышает их функциональные возможности, увеличивая продолжительность способности к самостоятельному передвижению на несколько лет, улучшая дыхание и функцию сердца, снижая риск развития сколиоза и повышая качество жизни. Положительное действие препарата более выражено при раннем начале лечения, приблизительно в течение четырёх лет с начала заболевания, а также при ежедневном приёме препаратов. Побочные эффекты, такие как повышенный аппетит, приводящий, если пациент не придерживается диеты, богатой белками со сниженным содержанием жиров и углеводов, к повышению массы тела и развитию кушингоидного (лунообразного) лица, отмечаются уже с начала лечения, особенно, при приёме преднизолона. Оба препарата замедляют рост и повышают риск развития перелома костей, а также приводят к различным нарушениям поведения. Делфазакорт приводит к развитию отдельных видов доброкачественной катаракты, по поводу которой не требуется проведения особого лечения.
Поскольку необходимо проведение дополнительных исследований, Сеть клиник Северная Звезда, объединение 15 центров Великобритании с Сообществом родителей детей, страдающих мышечной дистрофией и ActionDuchenne, планирует оптимизировать и стандартизировать схему лечения стероидами для мальчиков, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна, сохранивших способность к самостоятельному передвижению, создать национальную клиническую базу данных, и способствовать внедрению ежедневной и курсовой терапии стероидами, мальчиков, страдающих болезнью Дюшенна в возрасте от четырёх лет или даже раньше, с проведением научных и клинических оценок и исследований до, во время и после лечения.
TREAT-NMD, Европейская сеть изучения нервно-мышечных заболеваний, опубликовала 8 страниц предварительных рекомендаций по стандартам помощи пациентам, страдающим мышечной дистрофией Дюшенна, в которые включен приём кортикостероидов. Этот текст доступен в интернете по адресу ссылка скрытаsoc/eng/dmd/.
Клинические исследования с оценкой преднизолона и циклоспорина: клиническое исследование, оценивающее преднизолон и циклоспорин, было выполнено в Германии под руководством проф. Rudolf Korinthenberg, Детская клиника Университета Фрайбурга, и преследовало цель возможного снижения побочных эффектов монотерапии преднизолона. Циклоспорин является препаратом, снижающим выраженность иммунных реакций.
Это исследование было начато в 15 немецких клинических центрах в 2004 году, когда половина пациентов получали циклоспорин в дозе 3.5 – 4 мг/кг/сут в комбинации с преднизолоном в дозе 0.75 мг/кг/сут, а другая половина - получала монотерапию той же дозой преднизолона. Каждый пациент получал лечение в течение 15 месяцев. Для правильной оценки результатов численность участников исследования должна была составлять не менее 150 пациентов. Все они были включены в исследование и большинство из них закончили лечение к настоящему времени.
В связи с тем, что исследование было двойным слепым, результаты о комбинированном приёме циклоспорина и преднизолона будут доступны только после окончания анализа данных. Однако, исследование было выполнено качественно, при его проведении не было выявлено выраженных побочных эффектов. Публикация результатов ожидается в 2008 году.
Положительная регуляция атрофина для замещения дистрофина. Атрофин - белок, сходный по структуре и функции с дистрофином. У людей ген, кодирующий этот белок, расположен в 6 хромосоме и включает 75 экзонов, его длина составляет около одного миллиона пар оснований. Атрофин встречается во многих тканях тела, в том числе в мышцах, но он располагается в нервно-мышечных, при помощи которых двигательные нервы контактируют с мембраной миоцитов. На 12 неделе эмбрионального развития мышечные мембраны содержат как атрофин, так и дистрофин, а затем атрофин исчезает, и при рождении остаётся только дистрофин. Таким образом, атрофин можно рассматривать как фетальную форму дистрофина.
У мышей линии mdx, у животных, у которых ген атрофина был угнетен экспериментально, и в мышцах не содержится ни дистрофина, ни атрофина, развиваются симптомы, характерные для мышечной дистрофии Дюшенна, в то время как у “нормальных” мышей линии mdx, отмечается развитие менее выраженных повреждений, несмотря на отсутствие дистрофина. Повышение количества атрофина у мышей линии mdx в три-четыре раза, в связи с использованием генетических технологий, которые не могут быть применены у человека, может предотвратить развитие симптомов дистрофии или значительно уменьшить их выраженность. У пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна атрофин начинает поступать из нервно-мышечных соединений в мышечные мембраны, и чем больше атрофина у пациента, тем длительнее период прикованности к инвалидному креслу. Это означает, что, положительная регуляция гена атрофина может использоваться для лечения мышечной дистрофии Дюшенна.
Атрофин встречается в двух сходных формах, но только A-атрофин встречается в небольших количествах в нервно-мышечных соединениях всех миоцитов. Исследователи начали изучение веществ, которые могут использоваться для положительной регуляции гена, отвечающего за синтез A-атрофина, с последующим поступлением этого белка в участки клеточных мембран, в которых он замещает у мальчиков, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна, дистрофин.
Работы по изучению и разработке метода лечения были начаты проф. Оксфордского Университета Dame Kay Davies, и в настоящее время продолжаются ей и её сотрудниками в университете совместно с компанией Summit plc, расположенной в близи Оксфорда, которой руководит Др. Jon Tinsley. К окончанию 2007 года будет проведён скрининиг более 30,000 химических веществ с целью выявления их пригодности для положительной регуляции активности гена атрофина в культуре тканей мышей линии mdx. Было выделено большое количество действующих веществ, большинство перспективных препаратов в настоящее время дорабатывается и оценивается на живых мышах линии mdx, с целью выделения тех, которые вызывают достаточное повышение количества A-атрофина во всех мышцах животных.
Продолжается проведение дополнительных скрининговых тестов с использованием данио <небольшая аквариумная рыбка>, страдающих дистрофией, для выделения препаратов для лечения мышечной дистрофии Дюшенна. Эмбрионы данио очень маленького размера (2-3 мм), легко транспортируются, для их полного развития требуется 24 часа. Их мышечные ткани могут легко просматриваться и анализироваться под микроскопом в поляризованном свете. Патология мышц (изменённая структура) у эмбрионов с отсутствием дистрофина сходна со структурой у пациентов, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна.
После оптимизации, одно из наиболее активных действующих веществ, SMT C1100, приводит к восстановлению функции мышц мышей линии mdx, вследствие значительного снижения выраженности их дегенерации, фиброза, замещения жировой тканью и хронического воспаления. После ежедневных инъекций в течение 28 дней, побочных эффектов не отмечалось. Если доклинические токсикологические и производственные исследования будут успешными, в 2008 году планируется начало исследований безопасности с участием здоровых добровольцев, с последующим проведением в 2009 году исследований с участием пациентов, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна.
Положительная регуляция атрофина с использованием бигликана. Во время разработки белок бигликан был выявлен за пределами миоцитов поперечно-полосатых и сердечных мышц и соединяется с их двумя концами, белками α- и гамма-сакрогликаном, которые являются двумя компонентами дистрофин-белкового комплекса мембран миоцитов. Бигликан является важным участником многих сигнальных и структурных белков мембраны миоцитов. Эксперименты, выполненные проф. Justin Fallon и его сотрудниками в Университете Брауна в г. Провиденс, Род Айленд, на мышах, не страдающих дистрофией, у которых ген бигликана был деактивирован, показали, что при отсутствии бигликана многие белки комплекса дистрофина исчезали. Лечение этих мышей с использованием местного и системного введения рекомбинантного (искусственного) человеческого бигликана приводило к повторному появлению белков β-синтрофина и α-дистробревина, что было указанием на восстановление комплекса дистрофина. Наиболее удивительной находкой было то, что использование однократных системных введений человеческого бигликана мышам линии mdx в течение двух-трёх недель приводило к повышению активности синтеза атрофина приблизительно в 2.5 раза по сравнению с исходным. Через три месяца повторных системных введений, мышцы этих животных, лишённые дистрофина, становились более устойчивыми к повреждениям, вызванным растяжением.
Поскольку два белка, с которыми связывается бигликан, встречаются только в миоцитах скелетных мышц и миокарда, бигликан действует только на поражение этих типов мышц, поэтому оказывает минимальное побочное действие. Развития иммунных реакций не ожидается, поскольку биглкан встречается у зародышей человека. Несмотря на то, что белок может оказывать действие за пределами миоцитов, при использовании для лечения он не выходит за пределы мембран мышечных клеток.
Планируется продолжение исследований на животных для оптимизации условий лечения. После получения бигликана, чистота которого позволит использовать препарат в клинических исследованиях, в течение двух лет могут быть начаты клинические исследования I Фазы.
Трансфекция гена атрофина. Проф. George Karpati с сотр. Университета МакГилл, в Монреале, Канада, вводили целый ген атрофина, с использованием аденовирусной векторной системы, в переднюю большеберцовую мышцу новорожденных и взрослых мышей линии mdx. После этого, в 58% волокон в мышцах, в которые вводился препарат у новорожденных мышей и в 35% волокон мышц взрослых мышей, содержался атрофин, который располагался в мембранах вблизи мест, в которых у здоровых животных находится дистрофин. Белки дистрофин-ассоциированного комплекса восстанавливаются на срок до одного года.
Новый атрофин в клеточных мембранах предотвращает развитие некроза (дистрофическое повреждение) в мышцах, в которые выполнялись инъекции у новорожденных мышей, и останавливает его в мышцах здоровых мышей линии mdx. Физиологические тесты показали улучшение функции всей мышцы, в которую выполнялась инъекция. Поскольку атрофин встречается в норме в нервно-мышечных соединениях, образование нового атрофина не вызывает иммунного ответа.
Однако, повышенное <в ходе лечения> количество атрофина у взрослых, но не у новорожденных мышей, со временем, снижалось. Этот факт указывает на необходимость максимально раннего начала генетического лечения, если его использование у детей будет возможно, у пациентов, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна.
Транскрипция с игнорированием стоп-кодона PTC124.
Приблизительно у 13-15% всех пациентов, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна, заболевание вызвано нонсенс мутацией гена дистрофина. Этот тип мутации является точечным изменением, которое приводит к появлению стоп-кодона, который преждевременно прерывает синтез мРНК. Такой стоп-кодон приводит к началу синтеза белка до полного считывания гена дистрофина. Неполная молекула дистрофина слишком короткая для того, чтобы белок мог нормально выполнять свою функцию, он разрушается, что лежит в основе развития мышечной дистрофии.
PTC Therapeutics, Инк, компания, расположенная в Южном Плейнфильде, Нью-Джерси, которой руководит Др. Langdon Miller – разработала препарат, PTC124, который позволяет системам, осуществляющим биосинтез белка в клетке, считывать генетический материал, игнорируя стоп-кодон мРНК, таким образом, синтезируется белок с нормальной длиной. Этот подход к лечению отличается от генетической терапии с пропуском экзонов. Для того, чтобы выделить мальчиков, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна, у которых терапия PTC124 будет эффективна, необходимо подтвердить наличие мутации, вызывающей преждевременное прекращение синтеза, при генетическом анализе.
Более подробное описание нового препарата, включая его молекулярную структуру, было опубликовано с комментариями в журнале Nature в мае 2007. PTC124 - это белый кристаллический порошок, который можно принимать внутрь, смешивая с водой или молоком. PTC124 был открыт с помощью программы автоматизированного скрининга, оценивавшей около 800,000 низкомолекулярных веществ, и выявляет те, под действием которых может происходить пропуск стоп-кодона. Один из наиболее эффективных препаратов, PTC124, был химически модифицирован, после чего активно исследовался в лабораторных условиях. В доклинических исследованиях в культуре мышечной ткани отмечалась выработка дистрофина. У мышей линии mdx со стоп-кодоном в экзоне 23 гена дистрофина, было показано, что PTC124 вызывает выработку дистрофина полной длины, что приводит к снижению выраженности повреждений, связанных с сокращением мышц, и снижает активность креатинкиназы (КК) в крови. Таким образом, PTC124 поможет миоцитам преодолеть одну из генетических причин, приводящих к развитию мышечной дистрофии Дюшенна.
PTC124 не считывается с использованием обычного стоп-кодона, у которого есть различные структурные различия по сравнению со стоп-кодоном, прерывающим синтез белка. Исследования токсичности на мышах, крысах и собаках, с использованием высоких доз препарата, показали допустимый профиль, что позволяет продолжить клиническую разработку препарата.
Клиническое исследование PTC124 I Фазы было выполнено с участием 61 здорового добровольца в возрасте 18-30-лет, которые получали препарат 3 раза в день в течение 2 недель. При использовании этого лечения сывороточная концентрация препарата поддерживалась на уровне 2 - 10 микрограмм/мл, что по данным исследований на мышах оказывало лечебное действие. Дозы, превышающие 100 мг/кг/сут, хорошо переносились здоровыми взрослыми без развития серьёзных побочных эффектов. Эта доза была выше, чем планировалось использовать для лечения мальчиков, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна.
Эти результаты позволили начать клиническое исследование IIa Фазы с участием мальчиков, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна, которое проводилось с декабря 2005 по май 2007, в котором принимало участие 38 мальчиков, в возрасте 5 - 17 лет. Они были репрезентативной группой пациентов, 33 сохраняли способность ходить, 29 получали стероиды, 26 имели стоп-кодон UGA, 6 UAG и 6 UAA между экзонами 6 и 70. В исследовании не оценивался терапевтический эффект препарата. Шесть мальчиков получали PTC в дозе 16 мг/кг/сут, 20 мальчиков 40 мг/кг/сут и 12 мальчиков 80 мг/кг/сут, разделённые на 3 приёма. Клиническая оценка пациентов проводилась в течение 21 дня с начала лечения, затем пациенты получали лечение в течение 28 дней, а в течение последующих 28 дней проводились динамические оценки. Биопсия мышц выполнялась до и после введения препарата в короткий разгибатель пальцев (EDB) стопы, для оценки восстановления продукции дистрофина полной длины. До введения препарата мышечная ткань из биоптата обрабатывалась PTC124 в лабораторных условиях. В образцах тканях, полученных у всех мальчиков, отмечался дозозависимый характер повышения количества дистрофина полной длины.
До начала лечения, мышечная ткань, полученная в первых сериях биопсии, обрабатывалась PTC124 в лабораторных условиях. В мышечной ткани всех мальчиков можно было выявить дозозависимое повышение концентрации дистрофина полной длины.
Анализ образцов мышечной ткани, полученной при биопсии после лечения, показал у 19 из 38 мальчиков увеличение количества нового дистрофина, который синтезировался в небольшом количестве. Главными причинами, по которым новый дистрофин не выявлялся у всех мальчиков и не выявлялся в больших количествах, чем во время периода лечения, было то, что мышцы EDB были не лучшим материалом для анализа, поскольку для них характерна низкая скорость дегенерации и регенерации. Однако у всех мальчиков отмечалось снижение уровня КК в кровотоке на фоне лечения. Активность КК крови после лечения снова повышалась, как ожидалось при постоянном приёме препарата. Отдельные родители и учителя отмечали, что через 2 - 4 недели после относительно кратковременного лечения, мальчики были более активными, отмечалось повышение работоспособности, снижение утомляемости по сравнению с состоянием до лечения. Поскольку эти необычные виды действия препарата требуют постоянной динамической оценки, временная динамика этих симптомов оценивается как показатель эффективности препарата. Наблюдались отдельные нежелательные явления, но их нельзя было чётко связать с действием PTC124, и они не были клинически значимыми.
Для уточнения риска и пользы длительного приёма PTC124, в настоящее время были начаты длительные рандомизированные контролируемые клинические исследования IIb Фазы. В это исследование будет включено 165 пациентов в возрасте старше 5 лет, которые сохраняют способность ходить (могут пройти ≥75 метров). Мальчики, получавшие кортикостероиды, должны были прекратить приём препаратов. Участники исследования были рандомизированы в три группы: приём PTC 124 в высокой дозе, приём PTC124 в низкой дозе или плацебо. Лечение будет продолжаться в 48 недель. В качестве первичной конечной точки выбрано расстояние, которое мальчики могли пройти в течение 6 минут, сравнивался результат оценки до начала лечения и во время лечения. Кроме того, планируется использование 10 дополнительных вторичных конечных точек. После окончания исследования, все пациенты, включая тех, кто принимал плацебо, будут получать PTC124 в высокой дозе.
Для проведения этого исследования был создан международный управляющий комитет, который организует и будет наблюдать за взаимодействием многих клинических центров Европы, Австралии, Израиля, Канады и Соединённых Штатов Америки. Членами организационного комитета являются Д-ра Kate Bushby и Thomas Voit, Европейские эксперты по мышечной дистрофии Дюшенна. Исследование начинается в США и вскоре начнётся в других странах. Если в этом крупном исследовании IIb Фазы будет показана терапевтическая эффективность препарата, возможна регистрация препарата регуляторными органами: FDA в США и EMEA в Европе.
Проект Catalyst - программа использования терапии PTC для исследования и разработки низкомолекулярных препаратов для лечения мышечной дистрофии Дюшенна.
Проект Catalyst, под руководством Др. Ellen Welch, был начат в мае 2004 для выделения методом автоматического скрининга тысяч веществ, тех, которые могут снижать или провышать синтез, экспрессию, четырёх биологических мишеней в мышечных клетках и, таким образом, сохранять и восстанавливать структуру и функцию мышц у пациентов, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна. Понижающая регуляция миостатина и повышающая регуляция мышечно-специфичного инсулиноподобного фактора роста ИФР-1 приводит к ускорению роста и регенерации мышц. Повышающая регуляция атрофина и α7-интегрина стабилизирует мембраны миоцитов и, таким образом, улучшает функцию мышц.
Метод автоматического скрининга для выявления веществ, которые можно использовать как препараты для лечения мышечной дистрофии Дюшенна, включает новые подходы к оценке, основанные на оценке интенсивности светового излучения от исследуемого белка - фермента светлячков - люциферазы. В настоящее время в лаборатории ведутся работы над веществами, которые обладают отдельными желаемыми свойствами. Кроме того, начата работа над другим белком, Ca2+ АТФазой саркоплазматического ретикулума (SERCA2a), который поможет сохранить сократительную функцию сердца. Эти перспективные препараты будут доработаны, ожидается начало клинических исследований I Фазы с участием мальчиков, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна.
Ингибирование миостатина: Прежде всего, Миостатин является неактивным белком, содержащим 375 аминокислот, которые синтезируется в миоцитах, а затем поступают в кровоток. Когда часть его структуры, так называемый пропептид, отделяется от белка, миостатин активируется и связывается с белком-рецептором, активином II типа, который находится в мембране миоцита. После связи с рецептором миостатин запускает цепь (каскад) химических реакций, которые вовлекают ядра миоцитов и блокируют гены, участвующие в образовании мышц. Таким образом, миостатин ограничивает рост мышц.
Быки Бельгийской голубой породы и уиппеты с генетическими отклонениями обладают большой мышечной массой, поскольку их ген, кодирующий миостатин, инактивируется вследствие мутации. В Берлине в 1999 году был обнаружен мальчик, обладающий большими физическими возможностями, без миостатина, скелетные мышцы которого были почти вдвое больше, чем у нормального ребёнка.
Блокирование миостатина антителами. У взрослых мышей линии mdx с инактивированным геном миостатина, у которых не было дистрофина и которые не могли синтезировать миостатин, было больше нормальных мышечных волокон, отмечалась меньшая выраженность развития фиброза (рубцовой ткани) и большая скорость регенерации мышц, чем у "нормальных" мышей линии mdx, что было показано проф. Kathryn Wagner, в Веллстонском Центре изучения мышечных дистрофий Университета Джона Хопкинса в Балтиморе, и его командой исследователей. Этот и другие случаи, описанные выше, указывают, что понижающая регуляция или блокирование миостатина может стимулировать регенерацию мышечных волокон у пациентов, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна, что может замедлить темп дегенерации и даже привести к увеличению размера мышц.
Компания Wyeth Pharmaceuticals в Колледжвилле, близ Филадельфии, совместно с Др. Wagner недавно опубликовали результаты клинического исследования I/II Фазы с оценкой специфических человеческих антител против миостатина, Myo 029, которые используются для системного введения. Исследование проводилось с участием 116 взрослых, страдающих мышечной дистрофией, включая пациентов с мышечной дистрофией Беккера, которым вводился внутривенно MYO-029 в четырёх дозах от 1 до 30 мг/кг каждые две недели в течение 24 недель, после чего проводилось клиническое наблюдение в течение 12 недель. Целью этого клинического исследования I/II Фазы было оценить безопасность и, отчасти, доказать эффективность. Результаты показали, что MYO-029 безопасен при использовании в исследованных дозировках, и вероятно достигает необходимой цели - повышает мышечную массу у пациентов, страдающих мышечной дистрофией Беккера. Однако в исследовании продолжительностью 6 месяцев не было показано улучшения функций мышечной ткани. Несколько американских фармацевтических компаний запланировали проведение клинических исследований других ингибиторов миостатинов.
Блокирование миостатина его пропептидом. Проф. Keith Foster биологического факультета Лондонского университета и его коллеги использовали стабилизированный пропептид для связывания и инактивации миостатина. Они вводили ген, кодирующий пропептид, включённый в состав плазмид (депротеинизированная ДНК) местно в отдельные мышцы мышей, не страдающих дистрофией, или системно с использованием вектора ААВ8 в кровоток. В обоих случаях через десять недель размер мышечных волокон и функциональные показатели мышц повышались на 20 – 30%, преимущественно в "медленных" мышцах. Однако использование сходного лечения в исследованиях на мышах линии mdx не приводило к росту мышц и улучшению их функций. Одновременная вирусная трансфекция пропептида и микро-дистрофина не вызывало как либо улучшений у мышей линии mdx. Но эта комбинация может рассматриваться, как перспективная терапевтическая стратегия, направленная на стимуляцию образования новых волокон и увеличения их в размерах. Вероятно, мышам линии mdx требуется введение более высоких доз, поскольку они вырабатывают больше миостатина, чем мыши, не страдающие дистрофией. Этот вопрос в настоящее время продолжает исследоваться.