Роль нейрогуморальной и аденилатциклазной систем в патогенезе профессиональных аллергических дерматозов 14. 00. 50. Медицина труда
| Вид материала | Автореферат |
- Роль генов системы биотрансформации ксенобиотиков в механизмах формирования и развития, 311.11kb.
- Ществ, влияя непосредственно или через изменение экспрессии генов различных белков,, 219.65kb.
- Роль социально-психологических факторов в формировании профессионального стресса при, 255.34kb.
- О. Д. Куканова история формирования культуры профессионального здоровья в россии, 88.69kb.
- Экзамен (зачет) 9 (семестр) Всего часов 81 Курс, 220.83kb.
- Научное обоснование роли медицины труда в профессиональном спорте 14. 00. 50 медицина, 725.66kb.
- Темы докладов по токсикологии Профилактические мероприятия по снижению вредности химических, 5.89kb.
- Роль экстраокулярной патологии в патогенезе близорукости у детей и ее комплексное лечение, 325.32kb.
- Какой лабораторный тест используют для диагностики дерматомиозита? Задача, 824.34kb.
- Расписание занятий на элективе для студентов 6 курса «Клиническая аллергология», 41.99kb.
На правах рукописи
СОФРОНОВА ЕКАТЕРИНА ВАЛЕРЬЕВНА
РОЛЬ НЕЙРОГУМОРАЛЬНОЙ И АДЕНИЛАТЦИКЛАЗНОЙ СИСТЕМ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНЫХ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ДЕРМАТОЗОВ
14.00.50. – Медицина труда
Автореферат
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2007
Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте медицины труда Российской академии медицинских наук.
Научный руководитель:
Доктор биологических наук, профессор Л.П. Кузьмина
Научный консультант:
Доктор медицинских наук, профессор Н.И. Измерова
Официальные оппоненты:
Доктор биологических наук, профессор В.М. Девиченский
Кандидат медицинских наук Н.С. Соркина
Ведущая организация – Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», кафедра профпатологии.
Защита состоится « ____ » _____________ 2007 года на заседании диссертационного совета Д.001.012.01. при ГУ Научно-исследовательском институте медицины труда РАМН по адресу: 105275 Москва, проспект Будённого, 31.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ медицины труда РАМН.
Автореферат разослан « ____ » _____________ 2007 г.
Учёный секретарь
диссертационного совета,
доктор биологических наук Н.Б. Рубцова
АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ. Профессиональная патология кожи до настоящего времени остается одной из важных медицинских и социальных проблем [Е.В. Орлов, Г.Д. Селисский, С.М. Федоров, Н.И. Измерова, И.Г. Шакурова, 2006]. В настоящее время отмечается неуклонный рост частоты и распространенности аллергических заболеваний кожи, от которых в ряде стран страдает до 25% населения [Федосеев Г.Б., 2001]. Современный научно-технический прогресс, нарастание техногенной нагрузки в сложной аварийной экологической обстановке, внедрение множества химических синтетических материалов, напряженность и интенсификация труда, применение несовершенных технологий и недостаточное использование защитных средств - приводят к постоянному взаимодействию на производстве и в быту с разнообразными химическими веществами, создавая, таким образом, условия роста патологии кожи.
Среди больных профессиональными дерматозами женщины составляют большую часть, несмотря на то, что среди промышленных рабочих их относительно меньше [Измерова Н.И., 2005]. Клинические наблюдения свидетельствуют, что нередко формирование и развитие профаллергодерматозов наблюдается у женщин молодого возраста при небольшом стаже работы во вредных условиях или, напротив, у женщин средних и старших возрастных групп с длительным стажем работы. Среди возможных причин можно выделить следующие: генетическое предрасположение, определяющее недостаточность иммунной системы и метаболических процессов, неустановившаяся до конца функция эндокринной системы - у женщин молодого возраста; инволютивные процессы, затрагивающие все системы организма, в том числе эндокринную систему и кожу - у женщин средних и старших возрастных групп.
В адаптации к неблагоприятным факторам производственной и окружающей среды важную роль играет состояние нейрогуморальной регуляции, направленное на поддержание гомеостаза и опосредующее свое действие на метаболические процессы через активность различных ферментов и рецепторов на молекулярном, клеточном и субклеточном уровнях, осуществляя, таким образом, координацию обменных процессов, физиологических функций и морфологического состояния различных структур организма.
Известно, что специфические гормональные эффекты в клетках-мишенях могут опосредоваться тремя основными механизмами: прямым влиянием на мембранные процессы, системами внутриклеточных «вторичных посредников» и действием на ядро клетки. Большинство белковых и полипептидных гормонов (ФСГ, ЛГ, пролактин, СТГ, ТТГ, АКТГ) реализуют свой специфический регуляторный эффект в чувствительных к ним тканях на внутриклеточные процессы посредством взаимодействия с системой циклических нуклеотидов. В связи с этим представляло интерес изучить у обследованных больных состояние гормон-рецепторных взаимоотношений, на примере аденилатциклазной системы, как наиболее доступной для исследования модели передачи гормонального сигнала в клетку.
В научной литературе имеются работы, доказывающие значительную роль аденилатциклазной и гипоталамо-гипофизарной систем в патогенезе различных форм профессиональной бронхиальной астмы [Стесикова В.А., Кузьмина Л.П. 2003]. Однако исследования данных систем при патологии кожи носят крайне ограниченный характер [Качук М.В., 1989; Дегтяр Ю.С., 2000; Оркин В.Ф., 2000; Разнатовский К.И., 1997], а роль нейрогуморальной регуляции и гормон-рецепторных взаимоотношений в патогенезе профаллергодерматозов остается неизученной.
Все вышесказанное определяет актуальность изучения нейрогуморальной регуляции и гормон-рецепторных взаимоотношений у больных профаллергодерматозами для расширения представлений о роли неиммунных механизмов в патогенезе профессиональных заболеваний кожи.
Диссертационная работа выполнена в рамках госбюджетной темы ГУ НИИ медицины труда РАМН № 2005 «Патоморфоз современных форм профессиональных и производственно обусловленных заболеваний» и темы №0602 «Разработка дифференцированных систем комплексной профилактики профессиональной и производственно-обусловленной патологии и реабилитации работников современных производств с учетом ведущих факторов риска нарушения здоровья».
ЦЕЛЬ РАБОТЫ – изучение состояния гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной, надпочечниковой и гонадной систем, а также аденилатциклазной системы у больных профаллергодерматозами для оценки их патогенетической значимости в развитии и течении профессиональных заболеваний кожи и разработки критериев ранней диагностики и профилактики.
Для достижения цели предстояло решить следующие задачи:
- Изучить состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, тиреоидной и гонадной систем у женщин, больных профаллергодерматозами.
- Изучить состояние аденилатциклазной системы (циклических АМФ и ГМФ, их соотношение) у обследованных больных профессиональными заболеваниями кожи.
- Изучить зависимость изменения показателей системы циклических нуклеотидов от уровня тропных и периферических гормонов в обследованных группах.
- Проанализировать выявленные биохимические изменения гормонального статуса и гормон-рецепторных взаимоотношений в зависимости от нозологической формы профессиональных дерматозов для оценки индивидуального прогноза заболевания и выбора патогенетической терапии.
- Проанализировать выявленные биохимические изменения гормонального статуса и гормон-рецепторных взаимоотношений у больных профаллергодерматозами в зависимости от стажа работы в условиях воздействия вредных производственных факторов.
- Обосновать комплекс биохимических показателей для оценки индивидуального риска развития профессиональных заболеваний кожи, и сопутствующей эндокринопатологии, научно-обоснованного проведения профилактических и лечебных мероприятий.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В результате проведенных исследований получены новые данные, расширяющие представление о патогенетических механизмах развития профессиональных аллергических дерматозов.
Впервые проведено комплексное исследование гормонального статуса организма больных профессиональными заболеваниями кожи, включающее исследование показателей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, тиреоидной и гонадной систем и системы циклических нуклеотидов, опосредующих специфические гормональные эффекты на клеточном уровне. В результате проведенных исследований выявлена роль эндокринного звена и гормон-рецепторных взаимоотношений в патогенетических механизмах развития профессиональных заболеваний кожи, и разработаны биохимические критерии оценки нарушений нейрогуморальной регуляции, гормон-рецепторных взаимоотношений и развития сопутствующей эндокринной патологии, являющихся патогенетически значимыми в развитии профаллергодерматозов.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Полученные результаты изучения биохимических, гормональных и молекулярных особенностей течения профаллергодерматозов могут служить критериями индивидуального риска развития профессиональной патологии кожи и являться основой для разработки системы профилактических, лечебно-диагностических и реабилитационных мероприятий. Представленные в работе методы являются информативными, доступными и могут быть внедрены в практику обследования больных профаллергодерматозами в условиях профпатологических центров для оценки тяжести, индивидуального прогноза заболевания и выбора патогенетической терапии.
Материалы исследований легли в основу проекта методического пособия «Оценка нейрогуморальной регуляции и гормон-рецепторных взаимоотношений у больных профессиональными аллергическими дерматозами».
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ проведена на заседании специалистов клинического отдела медицинской экспертизы, профилактики и реабилитации профессиональных и производственно-обусловленных заболеваний ГУ НИИ медицины труда РАМН (18.05.2007).
Материалы диссертации доложены и обсуждены на IV и V Всероссийском Конгрессе «Профессия и здоровье» (Москва, 2005 и 2006гг.). В рамках конгресса проводился конкурс молодых учёных, по результатам которого данная работа удостоена диплома (I место). Результаты исследований доложены также на II Всероссийском Съезде врачей-профпатологов (Ростов-на-Дону, 2006г), на конференции «Экология человека, гигиена и медицина окружающей среды на рубеже веков: состояние и перспективы» (Москва 2006гг.), на II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Окружающая среда и здоровье» (Рязань, 2007 г.),
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 10 работ.
ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Работа изложена на _____ страницах машинописного текста, состоит из введения, глав, обсуждения, выводов, списка литературы, содержащего _____ отечественных и _____ иностранных источников. Иллюстрации представлены таблицами и рисунками.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
- В патогенетических механизмах развития профаллергодерматозов важную роль играют нарушения нейрогуморальной регуляции и гормон-рецепторных взаимоотношений, в основе которых лежат изменения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, тиреоидной и гонадной системах как на уровне центрального, так и периферического звеньев, а также изменения в аденилатциклазной системе.
- Изменения в состоянии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, тиреоидной, гонадной и аденилатциклазной системах являются следствием воздействия вредных производственных факторов. Выраженность изменений нарастает с увеличением стажа работы во вредных условиях труда.
- Для оценки риска развития профаллергодерматозов, индивидуального прогноза заболеваний и мониторинга эффективности лечебных мероприятий целесообразно определение биохимических показателей, направленных на оценку нейрогуморальной регуляции, гормон-рецепторных взаимоотношений и развития сопутствующей эндокринной патологии.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для решения поставленных в работе задач в условиях клиники ГУ НИИ Медицины труда РАМН был обследован 131 больной профессиональными аллергодерматозами (экзема, аллергический дерматит, токсикодермия). Результаты биохимических исследований сопоставлялись с контрольной группой из 40 практически здоровых лиц, не имевших заболеваний кожи и контакта с веществами раздражающего и сенсибилизирующего действия.
Общее клиническое обследование больных проводилось в дерматологическом отделении клиники ГУ НИИ Медицины труда РАМН. Профессиональное заболевание кожи диагностировалось на основании профессионального маршрута больного, санитарно-гигиенической характеристики условий труда, данных анамнеза, клинической картины, течения заболевания и выявленной повышенной чувствительности к промышленным аллергенам при кожном тестировании, цитохимическом исследовании периферической крови.
Для решения поставленных в работе задач с учетом известных патогенетических механизмов развития аллергических заболеваний кожи и характера действующих производственных факторов был разработан комплекс биохимических показателей, характеризующий состояние нейрогуморальной регуляции и гормон-рецепторных взаимоотношений, на примере гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, тиреоидной и гонадной систем, а также аденилатциклазной системы.
Для оценки состояния нейрогуморальной регуляции у обследованных больных и лиц контрольной группы проводилось определение в сыворотке крови содержания следующих гормонов: тироксина (Т4), тиреотропного гормона (ТТГ), тиреоглобулина, антител к тиреоглобулину (АТ к ТГ), кортизола, тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАс), лютеинезирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), прогестерона, эстрадиола, пролактина, соматотропного гормона (СТГ) с использованием тест-систем фирм: "НВО Иммунотех"(Москва), "Хема Медика"(Москва), "Алкор Био" (Санкт-Петербург), "Monobind Inc"(США). Содержание адренокортикотропного гормона (АКТГ) определяли в плазме с использованием тест-систем фирмы "DIAGNOSTIC SYSTEMS LABORATORIES INC" (США). Гормон - рецепторные взаимоотношения изучали на примере аденилатциклазной системы, которую оценивали по уровню циклических нуклеотидов: циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в плазме крови с использованием тест-систем фирмы "R&D systems" (США). Для определения всех показателей в работе был использован метод твердофазного иммуноферментного анализа. Измерение оптической плотности проводилось на вертикальном фотометре «Мультискан-EX» фирмы «Labsystems» с последующей обработкой результатов компьютерной программой «Genesis».
Результаты исследований обрабатывались параметрическими (дисперсионный анализ, критерий Стьюдента, Ньюмена-Кейлса, Даннета) и непараметрическими (критерий Крускала-Уоллиса, Манна-Уитни, Данна) методами математической
статистики с использованием пакета компьютерных программ «Биостат».
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Характеристика обследованного контингента больных и условий их труда. Условия труда оценивались нами по результатам научных разработок сотрудников гигиенических подразделений института, а также по данным характеристик условий труда, представленных территориальными ЦГСЭН с мест работы заболевших.
Обследованные в условиях стационара 131 человек работали на различных предприятиях, в основном г. Москвы и Московской области. Все они контактировали с веществами сенсибилизирующего и раздражающего действия. У всех больных была выявлена повышенная чувствительность к тому или иному химическому веществу по результатам кожного тестирования (зав. отделением дерматологии д.м.н., профессор Н.И. Измерова), НСТ-теста и цитохимического исследования (зав. лаб. клинической диагностики д.м.н., профессор Л.А. Иванова): цементу и бетону, органическим растворителям, соединениям хрома, солям никеля, соединениям кобальта, синтетическим смолам, клеям, краскам, антибиотикам и фармацевтическим средствам, минеральным удобрениям и ядохимикатам и другим веществам. Большая часть больных были заняты в строительстве, производстве строительных материалов или работали на домостроительных комбинатах – 53 человека (40,5%) и имели профессии отделочницы, плиточника, штукатура, маляра, формовщика, каменщика, облицовщика, лакировщика и др.
Основная масса обследованных больных женщин представлена средней и старшей возрастными группами. Развитие профессионального заболевания кожи в 80% случаев наблюдалось у лиц со стажем работы во вредных условиях труда от 10 лет и более.
Все обследованные женщины (131 чел.) в зависимости от формы профессионального аллергического заболевания кожи были разделены на четыре группы. Первую группу обследованных составили 82 больных профессиональной экземой. Во вторую группу (31 чел.) вошли больные профессиональным аллергическим дерматитом. Третью группу составили 8 больных профессиональной токсикодермией. Четвертую группу составили лица (10 чел.), имеющие профессиональные аллергодерматозы (экзема или аллергический дерматит) в сочетании с профессиональной бронхиальной астмой.
Уровни половых гормонов у обследованных больных профаллергодерматозами были проанализированы в соответствии с данными о менструальной функции. Все обследованные были разделены на четыре группы. Первая группа (21 чел.) представлена лицами, находящимися в фолликулярной фазе менструального цикла. Вторая группа (23 чел.) – женщинами, находящимися в лютеиновой фазе. Третья группа (49 чел.) – в постменопаузе. В отдельную группу были выделены женщины с хирургической менопаузой (18 чел.), которые составили четвертую группу.
В соответствии со стажем больные были разделены следующим образом. Первую группу обследованных составили 27 человек со стажем работы до 10 лет, вторую группу – 43 человека со стажем работы 10-19 лет, третью – 35 человек со стажем 20-29 лет, четвертую – 23 человека со стажем больше 30 лет.
Биохимические исследования. При изучении состояния нейрогуморальной регуляции у всех обследованных больных профессиональными аллергодерматозами выявлены следующие биохимические изменения: достоверное увеличение содержания кортизола, тиреоглобулина, снижение уровня АКТГ, соматотропного гормона (СТГ), повышенный интегральный гипофизарно-надпочечниковый индекс. Проведенные исследования также выявили высокий процент лиц с повышенным уровнем эстрадиола и антител к тиреоглобулину (табл.1).
Следует отметить, что нарушение в нейрогуморальной регуляции в группах больных профессиональной экземой и с сочетанной патологией (профессиональные заболевания кожи и бронхиальная астма) были более выражены, и показатели ее состояния статистически достоверно отличались от показателей в группах больных профессиональной токсикодермией и профессиональным аллергическим дерматитом.
Тиреоидные гормоны играют главную роль в обеспечении метаболизма и необходимы для нормального роста и развития кожи. Они обладают широким спектром действия, оказывая влияние на процессы окислительного фосфорилирования, усиливая действие катехоламинов, а также оказывая активирующее влияние на секрецию АКТГ и глюкокортикостероидов.
Таблица 1.
Уровни гормонов и циклических нуклеотидов у обследованных больных
| группы показатели | Профес-сиональная экзема ( I ) | Професси-ональный аллергии-ческий дерматит ( II ) | Професси-ональная токсико-дермия ( III ) | Профаллерго-дерматозы и професси-ональная бронхиальная астма ( IV ) | Контроль-ная группа |
| | n=82 | n=31 | n=8 | n=10 | n=40 |
| Т4, пмоль/л | 16,8±0,8 | 18,4±2,4 | 17,9±1,6 | 16,5±0,99 | 15,86±1,59 |
| ТТГ, мкМЕ/мл | 2,38±0,37* | 1,7±0,3 | 0,69±0,26 | 2,03±0,3* | 1,3±0,13 |
| Тиреоглобулин, нг/мл | 121,1±15,1 *** | 149,6±26,6 *** | 124,6±67,2 *** | 114,0±46,1 *** | 10,11±1,54 |
| Кортизол, нмоль/л | 497,4±27,1 ** | 538,7±50,4 ** | 553±133,0 * | 545,4±95,4 * | 374,27± 27,36 |
| АКТГ, пг/мл | 8,27±0,74 *** | 8,72±1,27 *** | 13,8±6,1 ** | 6,56±1,9 *** | 28,8±1,32 |
| ИГНИ, отн.ед. | 35,1±3,5 | 28,8±2,8 | 29,1±11,6 | 46,9±11,5 | 3 – 10 |
| Тестостерон, нмоль/л | 1,43±0,19 | 1,8±0,42 | 1,99±0,51 | 1,77±0,51 | 1,8±0,09 |
| ДГЭАс, мкг/мл | 1,22±0,08 | 1,51±0,14 | 1,31±0,39 | 1,34±0,29 | 1,35±0,05 |
| Пролактин, мМЕ/мл | 254,3±18,8 **∆ | 412,7±43,3 | 491,2±136,7* | 335,9±64,2 | 334,8±13,4 |
| СТГ, мМЕ/мл | 1,04±0,2 *** | 0,63±0,13 *** | 0,81±0,6 *** | 0,66±0,31 *** | 4,2±0,8 |
| цАМФ, пмоль/л | 4,98±1,09 *** | 2,96±0,54 *** | 0,44±0,16 *** | 13,34±7,2 | 15,95±0,4 |
| цГМФ, пмоль/л | 5,5±0,64 | 7,3±1,3 | 5,35±2,6 | 7,65±1,7** | 5,47±0,1 |
| К(цАМФ/цГМФ) | 1,35±0,39* | 0,89±0,36** | 0,13±0,09* | 1,61±0,97 | 3,01±0,63 |
Примечание. Достоверность различий с контрольной группой: *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001
Достоверность различий между III и IV группами р<0,05
Достоверность различий с II и III группами ∆ р<0,05
У обследованных больных профаллергодерматозами были выявлены изменения в состоянии гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, характеризующиеся достоверным по сравнению с контролем повышением уровня ТТГ в группе больных профессиональной экземой и в группе с сочетанной патологией.
В группах больных профессиональной экземой, профессиональным аллергическим дерматитом и в группе с сочетанной патологией был выявлен значительный процент лиц с уровнем АТ к ТГ выше нормы (рис. 1). Встречаемость АТ к ТГ в группе больных профессиональной экземой превышала средние популяционные значения в 3,8 раз (37,8%; χ2=18,5; р<0,001), в группе больных профессиональным аллергическим дерматитом – в 3,2 раз (32,3%; χ2=7,2; р<0,05), у больных профаллергодерматозами в сочетании с бронхиальной астмой – в 4 раза (40%; χ2=4,7; р<0,05). В группе больных профессиональной токсикодермией уровень АТ к ТГ не превышал границы нормы.
Рис. 1. Доля лиц с повышенным уровнем АТ к ТГ в обследованных группах.
Обращает на себя внимание повышенный уровень тиреоглобулина во всех обследованных группах.
Анализ полученных результатов исследования гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы выявил изменение показателей данной оси в зависимости от нозологической формы. Наименьшие изменения выявлены в группе больных токсикодермией: нормальные уровни ТТГ и АТ к ТГ, при достоверно повышенном уровне тиреоглобулина. В группе больных профессиональным аллергическим дерматитом наблюдали высокие уровни тиреоглобулина и АТ к ТГ, при нормальном уровне ТТГ. Наиболее выраженные изменения с повышением уровней всех изученных показателей тиреоидной оси обнаружены в группах больных профессиональной экземой и больных профаллергодерматозами в сочетании с бронхиальной астмой.
При клиническом обследовании эндокринологом у 45% обследованных лиц выявлены эндокринные заболевания. Особо обращает на себя внимание высокий процент лиц с хроническим аутоиммунным тиреоидитом и узловыми образованиями щитовидной железы (по данным УЗИ).
Как известно, реализация генетической предрасположенности к аутоиммунным тиреоидитам существенно зависит от наличия и действия многих факторов. По своей природе они могут быть как эндогенного, так и экзогенного происхождения. Частота встречаемости аутоиммунных тиреоидитов увеличивается с возрастом, что связывают с накоплением отрицательного действия различных факторов, в том числе и профессиональных и экологических, и возможным нарушением механизмов иммунорегуляции. Более часто аутоиммунные реакции возникают у лиц с повышенной массой тела, что может быть следствием определенных нарушений жирового обмена или дисфункции гормональной регуляции. В этом плане заслуживают внимания данные о связи аутоиммунного тиреоидита с повышенным синтезом эстрогенов и пролактина [Малыжев В.А., 2002], что наблюдается также и у обследованных нами больных профаллергодерматозами.
Таким образом, наблюдаемые отклонения в активности гипофизарно-тиреоидной оси, особенно на ранних этапах развития аутоиммунного тиреоидита, могут являться как результатом формирования сложных взаимосвязей между тиреоидной и иммунной системами, а также результатом действия провоспалительных цитокинов на гормональную активность тиреоцитов и тиреотрофов под действием экзогенных факторов, в данном случае производственных.
Изучение показателей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы во всех обследованных группах больных профаллергодерматозами выявило достоверное повышение уровня кортизола и снижение уровня АКТГ, а также значительное повышение интегрального гипофизарно-надпочечникового индекса (ИГНИ), что может свидетельствовать об активации глюкокортикоидной функции надпочечников, с сохранением отрицательной обратной связи (см. табл.1.). Расчетный показатель ИГНИ применяют для оценки функционального состояния гормональной системы, значения выше 10 отн. ед. рассматриваются как показатель состояния гиперреактивности гипофизарно-надпочечниковой системы, величины менее 3 отн. ед. отражают угнетенное ее состояние.
Выявленные изменения могут свидетельствовать о напряжении в надпочечниковой системе, так как глюкокортикоиды, оказывая в коже катаболическое действие на обмен белка и нуклеиновых кислот, тормозят рост и деление фибробластов, а также продукцию коллагена, нарушая, таким образом, репаративную фазу воспалительного процесса и способствуя развитию патологического процесса.
Проведенные исследования по изучению показателей гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у больных профессиональными аллергодерматозами выявили нарушения в ее функционировании, которые выражались достоверным повышением уровня периферического гормона – эстрадиола и центральных гормонов (ФСГ, ЛГ, прогестерона) в фолликулярную фазу с нарушением обратной связи. В лютеиновую фазу также наблюдалось достоверное повышение уровня эстрадиола, из центральных гормонов был повышен только уровень ФСГ. У больных профаллергодерматозами находящихся в постменопаузе и оперативной постменопаузе наблюдалось достоверное снижение уровня ФСГ и ЛГ, при повышенном уровне эстрадиола.
Обращает на себя внимание достоверно повышенный уровень эстрадиола во всех группах, разделенных по фазам менструального цикла. Также наблюдается достоверно высокий процент лиц (более 60%) с уровнем эстрадиола выше нормы в группах больных профессиональной экземой (χ2=59,7; р<0,001), аллергическим дерматитом (χ2=55,7; р<0,001) и в группе с сочетанной патологией (χ2=41,3; р<0,001) в сравнении с группой больных профессиональной токсикодермией (25%) (рис.2).
Повышение уровня эстрадиола во всех обследованных группах свидетельствует о хронизации воспалительных и усугублении аутоиммунных процессов, так как гиперэстрогенемия повышает чувствительность тиреоцитов к ТТГ. Кроме того, при этом повышается пролиферативная активность эндометрия, что может вызывать в нем гиперпластические процессы, например миому матки и др. Таким образом, высокие уровни эстрадиола у обследованных больных профаллергодерматозами можно расценивать как неблагоприятный прогностический признак.
χ2=55,7; р<0,001
χ2=59,7; р<0,001
χ2=41,3; р<0,001
Рис. 2. Доля лиц с повышенным уровнем эстрадиола у больных профаллергодерматозами
Выявленный гормональный дисбаланс в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе у пациенток с профаллергодерматозами подтвердился при клиническом обследовании гинекологом (по данным анамнеза). У 72,5% больных профаллергодерматозами выявлена гинекологическая патология, 27,5% обследованных не имели нарушений репродуктивного здоровья, но у 80% из них наблюдались разнообразные гормональные изменения, что может свидетельствовать о воздействии производственного фактора на процессы нейрогуморальной регуляции.
Среди гинекологической патологии обращает на себя внимание высокий процент лиц с миомой матки (36,6%), воспалительными заболеваниями половых органов (17,6%), мастопатией (13%), самопроизвольными выкидышами (11,5%) и др. Представляется важным отметить, что развитие заболеваний эндокринной и репродуктивной систем начиналось в течение первых 5 лет от начала контакта с производственным фактором.
В связи с тем, что пролактин и соматотропный гормон не имеют своей эффекторной эндокринной железы, они были выделены нами в отдельную группу гормонов гипоталамо-гипофизарной системы.
Пролактин является медиатором стресс-лимитирующей системы, усиливает в организме адаптивные реакции и влияет на иммунные процессы. Анализ полученных данных выявил достоверное снижение пролактина в 1,2 раза по сравнению с контролем в группе больных профессиональной экземой. Достоверное повышение пролактина в 1,5 раза по сравнению с контролем наблюдали лишь в группе больных профессиональной токсикодермией (табл.1). Пролактин был рассмотрен также в зависимости от фазы менструального цикла. Выявлено повышение уровня пролактина в первой (фолликулярная фаза) и второй группах (лютеиновая фаза), и снижение его уровня в третьей (постменопауза) и четвертой (оперативная постменопауза) группах (рис.3).
Рис. 3. Уровень пролактина (ПРЛ) в зависимости от фазы менструального цикла
Как известно, повышенный уровень пролактина ограничивает проявление стресса, уменьшая продолжительность стадии тревоги, уменьшает деструктивные процессы в очаге воспаления, активирует репаративные процессы и ускоряет формирование грануляционной ткани.
Пониженное содержание пролактина усиливает проявление стресс-реакции, усиливает вторичную альтерацию тканей очага воспаления, угнетает функциональную активность нейтрофилов и макрофагов, замедляет репаративные процессы, грануляционная ткань формируется медленно, что приводит к хронизации воспалительного процесса [Буравец С.В., 2000].
Анализ содержания соматотропного гормона выявил его достоверное снижение в 4-6 раз по сравнению с контролем во всех обследованных группах. В последнее время исследователи уделяют все больше внимания изучению клинической значимости сниженного уровня СТГ. При недостаточности СТГ развиваются нарушения в жировом и углеводном, белковом и кальциевом обменах. В коже происходит снижение толщины эпидермиса и дермы, ухудшение заживления ран. Оценка диагностической значимости количественных колебаний СТГ требует дальнейших исследований в этом направлении.
У всех обследованных больных профаллергодерматозами выявлены изменения в состоянии аденилатциклазной системы (табл.1 и 2). Так в группе больных профессиональной экземой, профессиональным аллергическим дерматитом и профессиональной токсикодермией наблюдали достоверное по сравнению с контролем снижение уровня цАМФ, при нормальных значениях цГМФ. Соответственно во всех этих группах соотношение цАМФ/цГМФ также было достоверно снижено.
В группе больных с сочетанной патологией (профаллергодерматозы в сочетании с профессиональной бронхиальной астмой) наблюдается повышение уровня цГМФ при нормальном уровне цАМФ. Изменение соотношения цАМФ/цГМФ в этой группе носит не достоверный характер.
В условиях экстремальных воздействий наиболее наглядно проявляет себя физиологическое единство эволюционно более древних и поздних функций цАМФ, когда повышение уровня циклического нуклеотида означает и наличие дефицита энергетических ресурсов клетки и их компенсацию за счет активации метаболической активности. Исходя из потребностей целого организма, цАМФ одновременно является и гормональным мессенджером, и межклеточным медиатором, участвующим в регуляции системных биохимических и физиологических процессов. По данным литературы [Кубанова А.А., 1985], в результате изучения роли циклических нуклеотидов в развитии аллергических реакций у больных экземой (непрофессиональной) было установлено, что повышенный синтез цАМФ является защитной реакцией организма, так как он оказывает выраженное противовоспалительное действие и задерживает выработку медиаторов воспаления.
Таким образом, сниженный уровень цАМФ у обследованных нами больных профаллергодерматозами свидетельствует о снижении защитных функций организма.
Так как в данной работе механизм передачи гормонального сигнала внутрь клетки рассматривался на примере аденилатциклазной системы, а циклические нуклеотиды, относящиеся к данной системе, участвуют в передаче сигнала от белковых и полипептидных гормонов, на наш взгляд целесообразным было рассмотрение их взаимосвязи у обследованных больных (табл.2.).
Таблица 2.
Уровни тропных гормонов и циклических нуклеотидов у обследованных больных
| Показатели Группы | ТТГ, мкМЕ/мл | АКТГ, пг/мл | ПРЛ, мМЕ/мл | СТГ, мМЕ/мл | цАМФ (пмоль/мл) | цГМФ (пмоль/мл) |
| Профессиональная экзема (n=82) | 2,38±0,37* | 8,27±0,74*** | 254,3±18,8 ** | 1,04±0,2 *** | 4,98±1,09 *** | 5,5±0,64 |
| Профессиональный аллергический дерматит (n=31) | 1,7±0,3 | 8,72±1,27*** | 412,7±43,3 | 0,63±0,13*** | 2,96±0,54 *** | 7,3±1,3 |
| Профессиональная токсикодермия (n=8) | 0,69±0,26 | 13,8±6,1 ** | 491,2±136,7* | 0,81±0,6 *** | 0,44±0,16 *** | 5,35±2,6 |
| Профаллергодер-матозы и профессиональная бронхиальная астма (n=10) | 2,03±0,3* | 6,56±1,9 *** | 335,9±64,2 | 0,66±0,31*** | 13,34±7,2 | 7,65±1,7** |
| Контроль (n=40, для АКТГ n=99) | 1,3±0,13 | 28,8±1,32 | 334,8±13,4 | 4,2±0,8 | 15,95±0,4 | 5,47±0,1 |
Примечание. Достоверность различий с контрольной группой: *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001
При проведении корреляционного анализа в группе больных профессиональными аллергодерматозами в сочетании с профессиональной бронхиальной астмой выявлена сильная положительную связь между содержанием в сыворотке крови АКТГ и цАМФ с коэффициентом корреляции r = 0,99 при р<0,001, между АКТГ и цГМФ – с коэффициентом корреляции r = 0,89 при р<0,05.
Таким образом, изменение уровней тропных гипоталамо-гипофизарных гормонов (ТТГ, АКТГ, соматотропного гормона, лютеинезирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и пролактина) с одновременным снижением уровня цАМФ и коэффициента цАМФ/цГМФ свидетельствует о нарушении рецепторных взаимоотношений на уровне передачи гормонального сигнала в клетку.
Поскольку изменения в аденилатциклазной, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, тиреоидной и гонадной системах выявлены во всех обследованных группах, представляло интерес проанализировать наиболее выраженные изменения в данных системах в зависимости от стажа работы во вредных условиях труда.
Обращает на себя внимание достоверное по сравнению с контролем снижение уровня тестостерона в высокостажированных группах (стаж более 20 лет) (табл. 3), высокий процент лиц с уровнем эстрадиола выше нормы (74%), повышение уровня пролактина в группе со стажем до 10 лет и снижение в группе со стажем более 30 лет (табл. 4). Выявленные изменения могут свидетельствовать о снижении адаптивных возможностей организма с увеличением стажа работы во вредных условиях труда, снижении иммунитета и прогрессировании патологического процесса.
Таблица 3.
Уровень тестостерона у обследованных больных в зависимости от стажа
| группы показатель | Стаж работы | Контроль-ная группа | |||
| 1-9 лет | 10-19 лет | 20-29 лет | более 30 лет | ||
| | n=27 | n=43 | n=35 | n=23 | n=40 |
| Тестостерон, нмоль/л | 1,53±0,16 | 1,72±0,39 | 1,11±0,13 *** | 1,03±0,25 *** | 1,8±0,09 |
Примечание. Достоверность различий с контрольной группой: *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001
Таблица 4.
Уровень пролактина у обследованных больных в зависимости от стажа
| группы показатель | Стаж работы | Контроль-ная группа | |||
| 1-9 лет | 10-19 лет | 20-29 лет | более 30 лет | ||
| | n=27 | n=43 | n=35 | n=23 | n=40 |
| пролактин, мМЕ/мл | 487,3±62,5 ** | 344,1±44,3 | 278,9±39,5 | 209,3±17,3 *** | 334,8±13,4 |
Достоверность различий с контрольной группой: * р<0,05, ** р<0,01, *** р<0,001
Достоверность различий со стажевой группой до 10 лет р<0,05
Для исключения влияния возраста на выявленные изменения в стажевых группах, внутри возрастных групп были проанализированы показатели в зависимости от стажа. В результате выявлено достоверное по сравнению с контролем изменение уровней пролактина и тестостерона (рис.4 и 5), что свидетельствует о зависимости изменений
данных показателей не от возраста, а от стажа работы во вредных условиях труда.
Рис.4. Уровень пролактина у больных профаллергодерматозами в зависимости от стажа внутри возрастных групп
Рис.5. Уровень тестостерона у больных профаллергодерматозами в зависимости от стажа внутри возрастных групп
Таким образом, у больных профаллергодерматозами наблюдалось достоверное снижение уровня СТГ, АКТГ и повышение уровня эстрадиола, тиреоглобулина, кортизола во всех стажевых и возрастных группах, а также нарастание выраженности изменений в содержании тестостерона, пролактина и тиреотропного гормона у больных профаллергодерматозами в зависимости от стажа, что свидетельствует об ослаблении иммунитета и об участии данных показателей в патогенезе профессиональных заболеваний кожи при воздействии вредных производственных факторов (рис.7).
Рис. 6. Биохимические изменения, выявленные у больных профаллергодерматозами
Рис. 7. Изменение биохимических показателей в зависимости от стажа
Проведенные исследования по изучению состояния нейрогуморальной регуляции и гормон-рецепторных взаимоотношений свидетельствуют о патогенетической значимости данных систем в развитии профаллергодерматозов. Анализ полученных результатов позволил разработать клинико-биохимические критерии, направленных на оценку развития нарушений нейрогуморальной регуляции, гормон-рецепторных взаимоотношений и развития сопутствующей эндокринной патологии, являющихся патогенетически значимыми в развитии профаллергодерматозов (рис.6).
Полученные данные могут являться основой для разработки системы лечебно-профилактических мероприятий у лиц аллергоопасных производств и больных профессиональными аллергодерматозами.
ВЫВОДЫ:
- У больных профаллергодерматозами выявлены различной степени выраженности изменения показателей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, тиреоидной и гонадной систем, как на уровне центрального, так и периферического звеньев, а также изменения в системе циклических нуклеотидов, что свидетельствует о нарушениях процессов нейрогуморальной регуляции и гормон-рецепторных взаимоотношений. Наиболее выраженные изменения были установлены в группе профессиональной экземой и в группе с сочетанной патологией (профаллергодерматозы в сочетании с профессиональной бронхиальной астмой).
- Изменение уровня тропных гипоталамо-гипофизарных гормонов (ТТГ, АКТГ, соматотропного гормона, лютеинезирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и пролактина) с одновременным снижением уровня цАМФ и коэффициента цАМФ/цГМФ свидетельствует о нарушении рецепторных взаимоотношений на уровне передачи гормонального сигнала в клетку.
- Среди обследованных больных профаллергодерматозами выявлен значительный процент лиц с патологией эндокринной (45%) и репродуктивной (72,5%) систем, при этом развитие заболеваний указанных систем наблюдалось в течении первых 5 лет от начала контакта с производственным фактором.
- У больных профаллергодерматозами, не имевших нарушений репродуктивного здорорвья в 80% случаев наблюдались изменения в состоянии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, тиреоидной и гонадной системах, что свидетельствует о влиянии производственных факторов на нейрогуморальную регуляцию и участие изученных эндокринных механизмов в патогенезе профаллергодерматозов.
- Достоверное снижение уровня соматотропного гормона, АКТГ и повышение уровня эстрадиола, тиреоглобулина, кортизола у больных профаллергодерматозами во всех стажевых и возрастных группах, а также нарастание выраженности изменений в содержании тестостерона, пролактина, ТТГ, с увеличением стажа работы во вредных условиях труда свыше 10 лет свидетельствуют об ослаблении иммунитета и об участии данных показателей в патогенезе профессиональных заболеваний кожи при воздействии факторов производственной среды.
- Разработан комплекс клинико-биохимических критериев направленных на оценку развития нарушений нейрогуморальной регуляции, гормон-рецепторных взаимоотношений и развития сопутствующей эндокринной патологии, являющихся патогенетически значимыми в развитии профаллергодерматозов. Выделенные биохимические критерии могут использоваться также при индивидуальном прогнозе заболеваний и мониторинге эффективности лечебных мероприятий.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ
ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Кузьмина Л.П., Софронова Е.В. Роль нейрогуморальной и аденилатциклазной систем в патогенезе профессиональных дерматозов. // IV Всероссийский конгресс «Профессия и здоровье»: Сб. тезисов. – Москва, 2005. – С.251-253.
- Софронова Е.В. Состояние нейрогуморальной регуляции у больных профаллергодерматозами // Материалы II Всероссийского Съезда врачей-профпатологов. Ростов-на-Дону, 3 – 5 октября 2006г. – Ростов-на-Дону: ЗАО «Полиграфист», 2006. – С.365-367.
- Софронова Е.В. Состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у больных профаллергодерматозами // Конференция «Экология человека, гигиена и медицина окружающей среды на рубеже веков: состояние и перспективы» Сб. тезисов. – Москва, 2006. – С.141-145.
- Софронова Е.В., Кузьмина Л.П., Измерова Н.И. Состояние гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у больных профаллергодерматозами. // V Всероссийский конгресс «Профессия и здоровье»: Сб. тезисов. – Москва, 2006. – С.395-396.
- Кузьмина Л.П., Безрукавникова Л.М., Лазарашвили Н.А., Софронова Е.В. Новые технологии ДНК-диагностики генетического биохимического полиморфизма. // V Всероссийский конгресс «Профессия и здоровье»: Сб. тезисов. – Москва, 2006. – С.569-570.
- Кузьмина Л.П., Безрукавникова Л.М., Лазарашвили Н.А., Софронова Е.В. Молекулярные механизмы и индивидуальные особенности метаболизма, определяющие возникновение, клиническое течение и исход профессиональных и производственно-обусловленных заболеваний. // Актуальные проблемы «Медицины труда». Сборник трудов института. Под редакцией академика РАМН Н.Ф. Измерова. М., 2006. – С.465-478.
- Кузьмина Л.П., Безрукавникова Л.М., Лазарашвили Н.А., Софронова Е.В. Новые технологии ДНК-диагностики генетического биохимического полиморфизма. // Актуальные проблемы «Медицины труда». Сборник трудов института. Под редакцией академика РАМН Н.Ф. Измерова. М., 2006. – С.504-517.
- Софронова Е.В. Роль некоторых неиммунных механизмов в патогенезе профессиональных аллергодерматозов. // Тезисы на II Всероссийскую научно-практическую конференцию молодых ученых и специалистов «Окружающая среда и здоровье», 29 мая – 1 июня 2007, Рязань – С. 136-138.
- Софронова Е.В., Кузьмина Л.П. «Современные представления о роли нейрогуморальной и аденилатциклазной систем в патогенезе профаллергодерматозов» (обзор литературы) // «Медицина труда и промышленная экология» - 2007. - №2. – С.21-28.
- Софронова Е.В. «Изучение показателей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, тиреоидной и гонадной систем у больных профаллергодерматозами» // «Медицина труда и промышленная экология» - 2007. - №9. – С.26-33.