Морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза рака мочевого пузыря 14. 00. 14-онкология. 14. 00. 15-патологическая анатомия

Вид материала

Автореферат

Содержание Практические рекомендации Публикации по теме диссертации

Подобный материал:

• Клинико-морфологические факторы прогноза (на примере рака молочной железы), 79.85kb.
• Патологическая анатомия и дифференциальная диагностика рака большого сосочка двенадцатиперстной, 388.21kb.
• Морфологические и иммуногистохимические особенности опухолей человека с мутацией рецептора, 353.37kb.
• Рабочая программа учебной дисциплины патологическая анатомия, клиническая патологическая, 480.03kb.
• Патологическая анатомия это медико-биологическая наука, изучающая структурные и морфологические, 1590.52kb.
• Клинико-морфологические особенности мультицентрического роста и рецидивирования при, 809.82kb.
• Общая патологическая анатомия, 283.39kb.
• Клинико-морфологические аспекты стеноза большого сосочка двенадцатиперстной кишки 14., 262.6kb.
• 155 Патологическая анатомия опухолей мягких тканей, 5.21kb.
• Примерная программа наименование дисциплины Патологическая анатомия, клиническая патологическая, 594.5kb.

Выводы

1. Повышение степени анаплазии РМП связано с прогрессирующим течением заболевания, но не с местными рецидивами. Наличие плоскоклеточной или железистой метаплазии выявляется в уротелиальной карциноме G2-3, однако не оказывает прямого влияния на прогноз заболевания, а обусловлено изменением направления дифференцировки опухолевых клеток при нарастании уровня анаплазии. Сосудистая инвазия не повышает частоту лимфогенных метастазов, однако, коррелирует со степенью дифференцировки, рецидивирующим и прогрессирующим течением процесса. Способ стромальной инвазии в карциномах Т1 не имеет прогностической значимости.
   
2. Маркеры пролиферативной активности PCNA и Ki67 и факторы апоптоза bcl-2, bcl-х, CD95 не могут являться самостоятельными прогностическими факторами. Уровень экспрессии циклина D1 коррелировал со степенью дифференцировки опухоли, стадией, наличием сосудистой инвазии и метастазов в лимфатических узлах. Средний уровень циклина D1 в опухолях с прогрессирующим течением составил 57,4%, а в опухолях с благоприятным прогнозом и рецидивирующим течением не превышал 38%.
   
3. Белок р53 является самостоятельным фактором прогноза, уровень его экспрессии повышен в опухолях с рецидивирующим и прогрессирующим характером течения (коэффициент корреляции 0,34), кроме того, усиливается его экспрессия в низкодифференцированных и инвазивных карциномах (более 25%), в том числе с наличием сосудистой инвазии, а также в опухолях с метастазами в лимфатических узлах (более 32%).
   
4. Уровень экспрессии белка р16 не связан со степенью дифференцировки опухоли, стадией заболевания, сосудистой инвазией и статусом лимфатических узлов, нет значимой корреляции и с вирусной инфекцией. Имеется связь ВПЧ 16 типа с рецидивами поверхностной уротелиальной карциномы (ДНК ВПЧ выявлена в 30,2% рецидивирующих опухолей и в 14% карцином с благоприятным прогнозом).
   
5. Гиперэкспрессия эпидермальных факторов роста HER2/neu и EGFR выявлена в немногочисленных случаях, преимущественно низкодифференцированных карциномах, опухолях с мышечной инвазией и метастазами в лимфатических узлах. Нет прямой связи статуса этих рецепторов с прогнозом РМП. Повышение выработки HER2/neu было обусловлено в большинстве случаев (58,3%) не амплификацией соответствующего гена, а полисомией 17 хромосомы.
   
6. Количественное содержание антиадгезивного гликопротеида - тенасцина значительно возрастает с понижением степени дифференцировки опухоли, началом инфильтративного роста, в карциномах с сосудистой инвазией и метастазами в лимфатических узлах. При этом отмечается значительное снижение экспрессии нормальных компонентов ВКМ, ламинина и коллагена. Более чем в два раза повышается содержание тенасцина в РМП у пациентов с прогрессирующим течением заболевания (в среднем 46,3%).
   
7. Происходит заметное снижение экспрессии молекул адгезии, Е-кадхерина и -катенина в уротелиальных карциномах с прогрессирующим течением, наличием метастазов в лимфатических узлах и сосудистой инвазией, однако нет связи с рецидивами РМП. В низкодифференцированных карциномах выявляется не только значительное увеличение экспрессии CD44, но и перераспределение белка из клеток в строму опухоли (коэффициент корреляции 0,39). Выявлено также значительное увеличение стромальной экспрессии CD44 в опухолях с наличием сосудистой инвазии (61,6%) и метастазами в лимфоузлах (75%).
   
8. Уровень экспрессии металлопротеиназ и их ингибиторов может быть независимым фактором прогноза прогрессии и метастазирования РМП. В опухолях с прогрессирующим характером течения выявлено значительное повышение основных факторов инвазии - ММР-2 и ММР-9 (гиперэкспрессия обнаружена в 75,1 и 88% опухолей соответственно) и устойчивое снижение экспрессии TIMP-1 и TIMP-2. Аналогичное распределение выявлено в низкодифференцированных карциномах, опухолях с метастазами в лимфатические узлы и наличием сосудистой инвазии.
   
9. Интенсивность васкуляризации достоверно связана со степенью дифференцировки опухоли (коэффициент корреляции 0,36). Не обнаружено статистически значимых отличий в зависимости от стадии процесса и наличия метастазов в лимфатических узлах, однако по сравнению с поверхностными карциномами отмечено увеличение числа сосудов с появлением мышечной инвазии (стадии Т2-4). Имеется прямая корреляция неоангиогенеза с высоким уровнем содержания ММР1 и ММР9 (коэффициенты 0,39 и 0,36) и обратная корреляция с уровнем TIMP1 и TIMP2 (коэффициенты -0,4 и -0,41). Эти данные свидетельствуют о том, что эндотелиальные клетки вырабатывают металлопротеиназы, которые способствуют их проникновению через базальные мембраны в окружающую строму.
   
10. В уротелиальных карциномах разной степени дифференцировки и стадий обнаружены сходные молекулярно-генетические нарушения ДНК. Выявленные делеции генов р16 и ТР53 более чем в половине случаев сочетаются с аналогичными повреждениями в морфологически нормальном уротелии, что свидетельствует о более ранних поломках в геноме клеток. Мутации FGFR3 выявлены как в поверхностном, так и в инвазивном раке МП.
    
11. Для умеренно и низкодифференцированных карцином, а также инвазивных опухолей (Т2-3) характерна выраженная полиплоидия хромосомы 3. В высокодифференцированных поверхностных карциномах с неблагоприятным прогрессирующим течением отмечена выраженная полиплоидия по хромосомам 3 и 7 в сочетании с делецией гена р16.
    

Практические рекомендации

Результаты проведенных исследований выявили ряд значимых прогностических факторов для РМП. Показано значение комплексного подхода к индивидуальной оценке биологического потенциала опухоли. Полученные результаты позволяют сформулировать следующие практические рекомендации:

1. Для выявления риска рецидивирования поверхностного РМП необходимо определение уровня экспрессии мутантного белка р53, а при наличии множественных очагов поражения и локализации опухоли в области шейки МП или треугольника Льето - проведение анализа на наличие ДНК ВПЧ.

2. Уточнение инвазивного и метастатического потенциала РМП требует оценки уровня металлопротеиназ и их ингибиторов.

3. Для оценки возможности проведения таргетной терапии необходимо FISH-исследование по выявлению амплификации генов.

4. Оценку биологической агрессивности опухоли целесообразно проводить иммуногистохимическим методом с использованием следующей панели антител: к циклину D1, р53, Е-кадхерину, -катенину, CD44, коллагену IV типа, тенасцину, матриксным металлопротеиназам (ММР-1, ММР-2), тканевым ингибиторам металлопротеиназ 1 и 2 типа.

5. Необходимо не только качественное, но и количественное определение тенасцина с использованием предложенной оригинальной методики.

Публикации по теме диссертации

1. Завалишина Л.Э., Франк Г.А., Маныкин А.А., Андреева Ю.Ю. Выявление ДНК вируса папилломы человека при переходноклеточном раке мочевого пузыря.// Русский журнал ВИЧ/СПИД, 2001, том 5, № 1, с.23.
   
2. Frank J., Zavalishina L., Andreeva Yu. Immunohistochemical study of hihg-grade intraurothelial neoplasia and early carcinoma of bladder// Virchows Archiv, 2001, Vol.439, №3, p.397.
   
3. Франк Г.А., Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э. Кишечная метаплазия мочевого пузыря// Архив патологии, 2002, №6, с. 56-57.
   
4. Франк Г.А., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю. Иммуногистохимическая характеристика и степень дифференцировки рака мочевого пузыря// Архив патологии, 2002, №6, с. 16-19.
   
5. Франк Г.А., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю. Изучение прогностически значимых иммуногистохимических характеристик рака мочевого пузыря.// “Актуальные вопросы онкологии”, Материалы международной научно-практической конференции. Иркутск, 2003, с.162-164.
   
6. Маныкин А.А., Завалишина Л.Э., Франк Г.А., Андреева Ю.Ю. Детекция ДНК вируса папилломы человека методом гибридизации in situ в тканях шейки матки, гортани и мочевого пузыря с различной патологией этих органов.// Молекулярная медицина, 2003№1, с.1-8.
   
7. Франк Г.А., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю. Изучение морфологических факторов прогноза рака мочевого пузыря.// Тезисы доклада съезда онкологов СНГ, Минск, 2004, с.78.
   
8. Волгарева Г.М., Завалишина Л.Э., Головина Д.А, Андреева Ю.Ю. Экспрессия белка р16 в клетках некоторых распространенных формах карцином// Архив патологии,2004,№5, с.8-13.
   
9. Завалишина Л.Э., Франк Г.А., Андреева Ю.Ю., Маныкин А.А. Выявление вирусов папилломы человека при опухолях эпителиальной природы.// Пособие для врачей, Москва, 2004.
   
10. Frank G., Zavalishina L., Andreeva Yu. Morphologycal prognostic factors of the bladder cancer, immunohistochemical study.// Pathology internanional, 2004, vol.54,№2,p.142.
    
11. Алексеев Б.Я., Русаков И.Г., Франк Г.А., Андреева Ю.Ю. Первично-множественный рак мочевого пузыря и предстательной железы у больных, перенесших радикальную цистэктомию// Онкоурология, 2005, №2, с.40-45.
    
12. Франк Г.А., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю. Состояние внеклеточного матрикса и маркеры адгезии в уротелиальном раке мочевого пузыря // Архив патологии, 2005, №3, с.11-14.
    
13. Frank G., Zavalishina L., Andreeva Yu. Immunohistochevical prognostic factors of urothelial carcinoma// Virchows Archiv, 2005, Vol 447, №2, p.348.
    
14. Франк Г.А., Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э. Актуальные аспекты современной классификации эпителиальных опухолей мочевого пузыря // Практическое пособие, Москва, 2005.
    
15. Русаков И. Г., Алексеев Б.Я., Франк Г.А., Андреева Ю.Ю. Первично-множественный рак мочевого пузыря и предстательной железы у больных, перенесших радикальную цистэктомию// Материалы IV Всероссийского съезда онкологов, 2005, г.Ростов-на-Дону, с.415-416.
    
16. Франк Г.А., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю. Иммуногистохимические факторы прогноза рака мочевого пузыря и легкого// Материалы IV Всероссийского съезда онкологов, 2005, г.Ростов-на-Дону, с.174-175.
    
17. Завалишина Л.Э., Франк Г.А., Андреева Ю.Ю. Молекулы адгезии и состояние внеклеточного матрикса как прогностические факторы при раке// Сборник тезисов II Международной конференции «Молекулярная медицина и безопасность», Москва, 2005, с.134.
    
18. Завалишина Л.Э., Франк Г.А., Андреева Ю.Ю. Прогностическое значение молекул адгезии и внеклеточного матрикса в уротелиальной карциноме мочевого пузыря// Российский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы, 2005, том.9, №1, с.72.
    
19. Frank G., Zavalishina L., Andreeva Yu. Immunohisnochemical study of urothelial carcinoma in patients with different tumor progression risk// Modern pathology, 2006, V.19, Suppl.3, p.115.
    
20. Завалишина Л.Э., Франк Г.А.. Андреева Ю.Ю. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы при уротелиальном раке мочевого пузыря и светлоклеточном раке почки// Материалы съезда онкологов СНГ, Баку, 26-28 сентября, 2006, с.58.
    
21. Завалишина Л.Э., Франк Г.А., Андреева Ю.Ю. Иммуногистохимическое исследование прогностических факторов при уротелиальной карциноме.// Актуальные вопросы морфологической, иммуногистохимической и цитологической диагностики злокачественных новообразований, Томск,2006, электронная версия.
    
22. Volgareva G.M., Zavalishina L.E,Golovina D.A., Andreeva Yu.Yu., Petrov A.N.,Ermilova V.D., Petrenko A.A., Katargin A.N., Bateva M.V., Kisseljova N.P, Frank G.A. The protein p16INK4a as a reliable indicator of the HPV-induced carcinogenesis.// New Research on Cervical Cancer (rolland GZ, ed). Nova Science Publishers,2006.
    
23. Завалишина Л.Э., Франк Г.А., Андреева Ю.Ю. Уточняющая диагностика при раках некоторых локализаций с использованием иммуногистохимических маркеров.// Практическое пособие, Москва, 2006.
    
24. Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э., Франк Г.А. Эпителиальные опухоли мочевого пузыря. Классификация.// Архив патологии, 2006, №5, с.46-52.
    
25. Андреева Ю.Ю.,Завалишина Л.Э., Франк Г.А. Молекулярно-биологические факторы прогноза уротелиальной карциномы мочевого пузыря// Межрегиональный сборник научных трудов под ред.Е.П. Куликова, Рязань: Узорочье, 2006, с.14-16.
    
26. Алексеев Б.Я.,Воробъев Н.В.,Быстров С.В.,Майновская О.А., Батева М.В., Андреева Ю.Ю. Радикальная цистпростатвезикулэктомия при инвазивной аденокарциноме мочевого пузыря с атипичным клиническим течением// Российский онкологический журнал, 2006, №5, с.16-21.
    
27. Volgareva G.M., Zavalishina L.E, Golovina D.A., Andreeva Yu.Yu.,Cheban N.L., Ermilova V.D., Petrov A.N., Bateva M.V., Matveev V.B., Shtil A.A., Frank G.A. In search of bladder cancer markers: are human papillomaviruses and cellular INK4a expression associated?// New Research on Tumor Markers (Sinise GA, ed). Nova Science Publishers,2006.
    
28. Volgareva G.M., Zavalishina L.E., Golovina D.A., Andreeva Yu.Yu., Petrov A.N., Ermilova V.D., Petrenko A.A., Katargin A.N., Bateva M.V., Kisseljova N.P., Frank G.A. The protein p16INK4a as a relitable indicator of the HPV-induced carcinogenesis. // New Research on Cervical Cancer, Editor G.Z. Rolland, Nova Biomedical, 2007 by Nova Science Publishers, Inc, Chapter 5, p.129-147.
    
29. Немцова М.В., Землякова В.В., Кузнецова Е.В., Бабенко О.В., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю., Батева М.В., Франк Г.А., Залетаев Д.В. Анализ корреляции генетических и иммуногистохимических маркеров (гены-регуляторы клеточного цикла RB1, p16 и р53) при спорадическом раке молочной железы.// Архив патологии,2007, том 69, №2, с.3-6.
    
30. Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э., Петров А.Н.,Франк Г.А Значимость экспрессии онкопротеина Her-2/neu и компонента межклеточного матрикса тенасцина для метастатической активности рака мочевого пузыря// Онкоурология, 2007, №1, с.37-39.
    
31. Андреева Ю.Ю., Франк Г.А. Факторы прогноза рака мочевого пузыря// Российский онкологический журнал, 2007, №3, с.47-51.
    
32. Немцова М.В., Михайленко Д.С., Кекева Т.В., Кузнецова О.А., Башкатов С.В., Курынин Р.В., Попов А.М., Попова О.П., Шегай П.В., Андреева Ю.Ю., Алексеев Б.Я., Еникеев М.Э., Аляев Ю.Г., Карякин О.Б., Русаков И.Г., Франк Г.А., Залетаев Д.В. Молекулярно-генетические маркеры в онкоурологии.// Молекулярная медицина, 2007,№3, с.43-54.
    
33. Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э., Майновская О.А., Батева М.В., Франк Г.А. Перстневидноклеточный рак мочевого пузыря. // Архив патологии ,2007, №6, с.32-34.
    
34. Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э., Морозов А.А., Русаков И.Г., Франк Г.А. Выявление ДНК вируса папилломы человека в поверхностной уротелиальной карциноме мочевого пузыря.// Онкоурология, 2008, №1, с.34-35.
    
35. Volgareva G.M., Kuevda D.A., Zavalishina L.E., Shipulina O.Y., Trofimova O.B., Golovina D.A., Andreeva Y.Y., Ermilova V.D., Cheban N.L., Glasunova V.A., Bateva M.V., Petrov A.N., Matveev V.B., Stil A.A., Frank G.A. Human papilloma viruses: is bladder urothelium a target of their carcinogenic action?// International Union Against Cancer UICC World Cancer Congress 27-31 August, 2008, Genеva, Switzerland, POS-C215//
    
36. Frank G., Zavalishina L., Andreeva Y., Golovina D., Volgareva G. // Can P16 INK4a overexpression serve as an indicator of HPV-associated carcinogenesis in bladder uronhelium? XXVII International Congress of the International Academy of Pathology, 2008, October, Athens, Greece, p. 274.
    
37. Волгарева Г. М., Завалишина Л. Э., Андреева Ю. Ю., Штиль А. А., Франк Г. А. Гиперэкспрессия клеточного белка р^16INK4a в эпителиальных злокачественных опухолях, индуцированных вирусами папиллом человека. // Архив патологии, 2008, №5, с. 57-60.
    
38. Франк Г.А., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю. Уточняющая диагностика рака с использованием иммуногистохимического определения маркеров. // Медицинская технология, Москва, 2009.
    
39. Франк Г.А., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю. Методы иммуногистохимии и гибридизации in situ в онкоморфологии. // Медицинская технология, Москва, 2009.
    
40. Volgareva G., Trofimova O., Kuevda D.,  Zavalishina L., Golovina D., Andreeva Y., Ermilova V., Cheban N., Glazunova V., Matvejev V., Shipulina O., Frank G.
    HPV and urinary bladder cancer. // 25-th International Papillomavirus Conference, May 8-14 2009, Malmo, Sweden. Conferencebook, P-18.42.