Geum.ru

Управление Алтайского края по здравоохранению и фармацевтической деятельности Организационно-методический отдел Краевая клиническая больница Краевой центр медицинской профилактики

Вид материалаДокументы
Подобный материал:
  1   2

Управление Алтайского края

по здравоохранению

и фармацевтической деятельности


Организационно-методический отдел


Краевая клиническая больница

Краевой центр медицинской

профилактики
Главным врачам городских

и районных ЛПУ


Электронный информационный бюллетень

Материалы подготовлены референтской группой


Выпуск № 5 (160)


Роль фолиевой кислоты

в сохранении репродуктивного здоровья

(обзор литературы)


Г.И. Костюченко, к.м.н. ГУЗ «Краевая клиническая больница»

Н.И. Фадеева, к.м.н. , «Алтайский государственный медицинский университет»,

Барнаул


Влияние фолиевой кислоты на нормальное развитие беременности уже давно установлено. Исследования, проведенные в 1950-х и 1960-х годах, привели к признанию важной роли фолиевой кислоты в качестве средства для предотвращения мегалобластной анемии беременных. В 1990-х годах было доказано, что обогащение продуктов фолиевой кислотой позволяет предотвратить возникновение значительной части дефектов развития плода. Использование фолиевой кислоты для профилактики связанных с беременностью расстройств может быть причислено к самым значительным достижениям современного здравоохранения.

Фолиевая кислота в настоящее время рассматривается не только как вещество, необходимое для предотвращения мегалобластной анемии во время беременности, но и как витамин, имеющий важное значение для охраны репродуктивного здоровья. Данный обзор посвящен связи между различными вопросами репродукции человека (беременность, лактация, мужское бесплодие) и фолиевой кислотой, обменом веществ, метаболизмом гомоцистеина, и полиморфизмами генов, кодирующих белки и ферменты метаболизма фолиевой кислоты в организме.

Основная цель настоящей статьи заключается в рассмотрении доказательств роли фолиевой кислоты в репродуктивном здоровье человека. Термин - фолиевая кислота включает все формы этого витамина, в том числе многие его производные в биологических системах; синтетическую фолиевую кислоту биологически активных добавок и обогащенных продуктов питания.

Эффект влияния статуса фолиевой кислоты в оганизме на исходы беременности уже давно признан [1]. Wills [2] успешно лечил мегалобластную анемию во время беременности с помощью дрожжевого экстракта фолиевой кислоты.

Исследования, проведенные в 1950-х и 1960-х годах, привели к пониманию необходимости дополнительного применения препаратов фолиевой кислоты. В 1970 году в США Совет по продуктам питания [3] рекомендовал прием фолиевой кислоты (200-400 мкг/сут) для беременных женщин, и это стало обычной практикой в развитых странах и существенно сократило серьезный дефицит фолиевой кислоты, вызванный беременностью. Пренатальное добавление в питание фолиевой кислоты, наряду с железом, способствует снижению распространенности наиболее частых врожденных пороков развития.

Открытие второго важного аспекта использования фолиевой кислоты произошло в 1990-х годах. В течение многих лет, исследователи подозревали связь между материнским статусом фолиевой кислоты и пороками развития плода, в частности дефектов нервной трубки (ДНТ) [4, 5]. Однако, до начала 1990-х годов не было подтверждено, что прием фолиевой кислоты до зачатия приводит к снижению как появления [7] так и повторного возникновения [6] ДНТ. Добавление фолиевой кислоты производится не только в целях лечения или предотвращения дефицита фолиевой кислоты, обусловленного беременностью, но и для того, чтобы исправить неправильный метаболизм фолиевой кислоты или скрытую недостаточность фолиевой кислоты, что, как показывают результаты проведенных исследований, присутствует в определенной части населения. Эти открытия привели к прапвительственным постановлениям о фолинизации питания в ряде стран [8-11].


Структура и функции фолата.

Фолиевая кислота состоит из птеридинового кольца, п-аминобензойной кислоты и глутаминовой кислоты. Природные фолаты, как правило, представляют соединения тетрагидрофолата с водородом в 5, 6, 7 и 8 позиции или дигидрофолат с водородом в 7 и 8 позиции, они имеют одну углеродную составляющую (метил, метилен, формил) в N-5 или N-10 позициях, или в обеих сразу. Большинство фолатов существуют в виде полиглутамилфолата с глутаминовой кислотой в γ-положении [12].

Функции фолатов состоят в различных реакциях одноуглеродного переноса, включая биосинтез пуринов и тимидила, метаболизм аминокислот, и окисления формиата [12]. Биосинтез пурина и тимидила – это необходимое событие, лежащее в основе синтеза ДНК и РНК. Таким образом, совершенно очевидно, что эти фолат – зависимые реакции необходимы для роста и развития плода и для материнского и отцовского репродуктивного благополучия.

Аминокислоты метионин, серин, глицин и гистидин метаболизируются с помощью реакций, зависимых от фолиевой кислоты. Последние исследования воспроизводства человека были сосредоточены на реакциях, катализируемых метионин-синтазой и 5,10 метилентетрагидрофолатредуктазой (MTHFR). Эти реакции участвуют в метаболизме гомоцистеина. Общий гомоцистеин в плазме регулируется содержанием фолиевой кислоты [13], а гипергомоцистеинемия (т.е., повышенная концентрация общего гомоцистеина в крови) связана, в том числе, с окклюзивными заболеваниями сосудов [14]. Нарушение плацентарного кровотока из-за гипергомоцистеинемии оказывает негативное влияние на исход беременности.

Метионин формируется из гомоцистеина, преобразуется в S-аденозилметионин, который является донором метила для многочисленных реакций, включая метилирование ДНК.


Обмен фолатов при беременности

Рядом авторов были обобщены многочисленные исследования по содержанию фолиевой кислоте и обмену веществ во время беременности, которые были выполнены в 1950-х и 1960-х годов [1]. Общим выводом из этих исследований было то, что беременность связана с повышенным потреблением фолиевой кислоты, что в некоторых случаях приводит к дефициту фолиевой кислоты в материнском организме. Увеличение потребности в фолиевой кислоте во время беременности связано с ростом плода и маточно-плацентарных органов.

Однако, потребление фолиевой кислоты с пищей не всегда отвечает возросшим потребностям во время беременности. Беременные женщины показывают резкий плазменный клиренс от внутривенного введения фолиевой кислоты [1]. Увеличение катаболизма фолиевой кислоты [15-18] и ее экскреции [19, 20] также могут способствовать повышению потребности в фолатах во время беременности. Концентрация циркулирующей фолиевой кислоты снижается у беременных женщин, которые не обеспечены фолиевой кислотой [1, 19, 21-28]. Chanarin [1] сообщили, что среднее снижение в сыворотке фолиевой кислоты составляет 10 нмоль / л (от 20 до 10 нмоль / л) в течение 40 недель гестации. Это снижение может представлять собой физиологические реакции на беременность, но механизм этого явления неизвестен.

Изменение содержания фолиевой кислоты в эритроцитах характеризуется его сокращением на ранних сроках беременности и небольшим увеличением в середине беременности [1, 25, 26]. Возможные причины для снижения в крови фолиевой кислоты включают: увеличение потребности на рост плода и маточно-плацентарных органов [1], разведение фолиевой кислоты за счет увеличения объема крови [27], увеличение катаболизма фолиевой кислоты [15-18], увеличение экскреции фолиевой кислоты [19, 20], снижение поглощения фолиевой кислоты и низкое потребление фолиевой кислоты [1]. Имеют место гормональные влияния на метаболизм фолатов как физиологический ответ на беременность.

Хотя методы, используемые в исследованиях, которые проводились в 1950 и 1960 могут отличаться от тех, которые используются в последние дни, фундаментальные выводы из результатов, в общем, логичны.

Bruinse и др. [24] измеряли объем плазмы крови методом разведения красителя и оценивали общее количество циркулирующей фолиевой кислоты во время беременности и лактации. Они обнаружили, что содержание фолиевой кислоты в сыворотке сократилось на 42% между 16 и 34 неделями беременности, и это снижение было значительно большим, чем снижение общей циркулирующей фолиевой кислоты (28% за тот же период). Это указывает, что снижение в сыворотке фолиевой кислоты не может быть объяснено гемодилюцией. Отсутствие восстановления концентрации фолата в период лактации предполагает, что потребление фолиевой кислоты является сохраняющейся необходимостью.

В аналогичных исследованиях сообщалось, что катаболизм фолиевой кислоты увеличивается или остается неизменным во время беременности. Одна группа эта исследователей показала, что выделение катаболитов фолатов с мочей на поздних сроках беременности было выше, чем у небеременных [15, 17]. Эти катаболиты являются продуктами расщепления C-9 – N-10 связи фолиевой кислоты, в том числе п-ацетамидбензоилглютамат (основной катаболит мочи) и п-aминобензолглютамат. Сумма катаболитов, эквивалентная фолату, составляла 349 мкг/сут (0,79 мкмоль/г) в третьем триместре – количество вдвое большее, чем у небеременных (0,31 мкмоль/г), что указывает на ускоренное разрушение фолиевой кислоты.

Количество катаболитов, выделяемое в послеродовой период, было схоже с уровнем, наблюдаемым в течение первого триместра [15, 17]. Увеличение катаболизма может быть согласовано с плацентарной экспрессией N-ацетилтрансферазы типа 1, которая катализирует N-ацетилирование п-аминобензоилглютамата [29, 30]. В противоположность этому, другая группа исследователей не нашла увеличения содержания катаболитов фолиевой кислоты в моче во втором триместре беременности у женщин, которые получали контролируемую по фолату диету [16]. В этом же исследовании с использованием фолатов, меченых стабильными изотопами, авторы сообщили об отсутствии различий в экскреции меченых фолатов или катаболитов между беременными и небеременными женщинами [18]. Расхождения между выводами двух групп может быть связано с различиями в аналитике катаболитов или в гестационных этапах, которые были проанализированы [17].

Почему фолатный катаболизм возрастает на поздних сроках беременности – неизвестено [15, 17]. Необходимы дополнительные исследования, особенно исследования о том, как N-ацетилтрансфераза типа 1 [29, 30] и ферритин- связанный фермент катаболизма фолатов (который расщепляет C-9-N-10 связь тетрагидрофолата) могут регулировать внутриклеточные концентрации фолиевой кислоты [31].

Chanarin и др. [32] обнаружили, что фолатный клиренс после инъекции фолиевой кислоты был выше у беременных, чем небеременных женщин и возрастал по мере того как, как беременность прогрессировала, и был больше у беременных женщин с мегалобластной анемей, чем без нее. Landon и Hytten [19] серийно оценивали фолиевую кислоту в 24-часовой моче во время беременности и после родов и сообщили, что содержание фолиевой кислоты в моче составляет 32 и 8 нмоль / г, соответственно. Fleming [20] также сообщил, что клиренс и экскреция фолатов с мочой были выше у беременных, чем у небеременных. Следовательно, потребляемая (введенная) фолиевая кислота быстрее включается в клетки и выводится с мочой у беременных, чем у небеременных женщин.

Утверждение о том, что уменьшение поглощения фолиевой кислоты способствует увеличению потребностей в фолиевой кислоте во время беременности, является менее определенным. Chanarin и др. [32] обнаружили, что пик концентрации фолиевой кислоты в сыворотке после ее орального употребления был значительно ниже у беременных, чем у небеременных женщин, которые показали уменьшение поглощения фолиевой кислоты. Однако, Landon и Hytten [33] измеряли плазменную фолиевую кислоту после орального ее применения у беременных женщин, у женщин после родов, взрослых мужчин и не обнаружили разницы между тремя группами, что демонстрирует: поглощение фолиевой кислоты не меняется во время беременности. McLean и др. [34] сообщили, что оральная нагрузка фолиевой кислотой или полиглутамилом фолиевой кислоты привела к похожему увеличению в сыворотке фолиевой кислоты у беременных женщин и что мальабсорбции из полиглутамила фолиевой кислоты не происходит. Различия в количестве назначенной фолиевой кислоты и методах, используемых для оценки адсорбции фолиевой кислоты, могут объяснить расхождения между этими исследованиями.

Несколько механизмов, вероятно, в сочетании, могут объяснить снижение содержания фолиевой кислоты в крови во время беременности. Независимо от причин для снижения, важно, что содержание фолата в плазме должно быть выше критического уровня (7,0 нмоль/л), поскольку плазменная фолиевая кислота является основной детерминантой трансплацентарной фолиевой кислоты, доставляемой плоду [1]. Адекватное содержание плазменной фолиевой кислоты может быть достигнуто, если фолиевая кислота назначается пренатально или практикуется обогащение продуктов фолиевой кислотой. Однако в странах, где не проводится таких мероприятий, риск развития гестационного дефицита фолиевой кислоты остается проблемой общественного здравоохранения.


Плацентарный перенос фолиевой кислоты и ее метаболизм

Перенос питательных веществ через плаценту из материнского плазменного пула должен быть эффективным, чтобы удовлетворить возрастающий спрос в результате роста плода, однако информации о механизмах плацентарной передачи фолиевой кислоты в настоящее время не достаточно [35-38]. Landon и др. [35] измеряли плацентарный транспорт внутривенной дозы фолиевой кислоты у женщин, которые были запланированы для планового прерывания беременности. Поглощение трития было наибольшим в эмбриональной печени, и анализ показал, что пик сокращения концентрации фолатов в плаценте был обнаружен вскоре после введения препарата. Было высказано предложение, что фолиевая кислота быстро метаболизируется до или в момент передачи в плаценту. Baker и др. [36] обнаружили сильную положительную связь между материнской плазмой, пуповинной плазмой и плацентарной концентрацией фолиевой кислоты, что свидетельствует о зависимости трансплацентарного переноса фолиевой кислоты от материнской концентрации фолиевой кислоты в плазме.

В исследовании плацентарной перфузии Henderson и др. [37] установили, что 5-метилтетрагидрофолат (основная форма фолиевой кислоты в плазме) экстенсивно и быстро связывается в плаценте, но передается плоду в сниженном количестве и более медленными темпами, и что перенос является двунаправленным и насыщающимся. Плацентарные рецепторы фолиевой кислоты (FR) способствуют связыванию 5-метилтетрагидрофолата и могут передавать фолиевую кислоту против градиента концентрации; отсюда, перфузат плода составляет 3-кратную величину материнского перфузата, что свидетельствует о том, что фолат концентрируется во время плацентарного транспорта. Bisseling и др. [38] обнаружили, что при передаче 5-метилтетрагидрофолата от матери к плоду перфузат не насыщается в диапазоне концентраций значительно выше физиологических.

Плацента богата рецепторами фолиевой кислоты и является одной из тканей (совместно с почечными проксимальными канальцами), которая содержит в изобилии α-изоформы FR (FR-α). FR-α являются мембранными гликозилфосфатидилинозитол-связанными гликопротеинами и представляются основной формой FR в эпителиальных клетках. Важность FR-α в плацентарной передаче фолиевой кислоты исходит из того, что у FR-α-нокаутных мышей эмбрионы не выживают, в то время как у мышей с FR-β нокаутом – выживают [39].

Плацентарный транспорт фолиевой кислоты может быть опосредован FR-α и представлять собой двух ступенчатый процесс [40], который включает присоединение 5-метилтетрагидрофолата к плацентарным FR-α для создания трехкратной по отношению к материнской концентрации и последующую транспортировку фолиевой кислоты к плоду против градиента концентрации. Материнский статус фолиевой кислоты должен быть адекватным для поддержания фолиевой кислоты в плазме выше определенной концентрации для эффективной плацентарной передачи. Высокоафинные белки в материнском кровотоке, пуповинной крови и у новорожденных являются производными от мембрано- связанных прекурсоров [41-43].

В плаценте человека была обнаружена активность дигидрофолатредуктазы [44], фолилполи-γ-глутамата карбоксипептидазы II [45], метионин-синтазы [46], MTHFR [47], и серингидроксиметилтрансферазы [48]. Была обнаружена экспрессия мРНК ферментов: митохондриальной C1-тетрагидрофолатсинтазы (5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы дегидрогеназы); 5,10-метинилтетрагидрофолатциклогидролазы и 10-формилтетрагидрофолат синтетазы, хотя их активность не измерялась [49].

Daly и др. [47] сообщили, что плацентарная активность MTHFR была связана с С677Т вариантом MTHFR, что предполагает возможную связь с развитием дефектов нервной трубки (ДНТ). Биохимические и физиологические аспекты плацентарного метаболизма и транспорта фолиевой кислоты требуют дополнительных исследований, и использование фолатов, меченных стабильными изотопами, может сделать такие исследования возможными.


Фолиевая кислота и обмен веществ у плода

Многие исследователи оценивали соотношение концентрации фолиевой кислоты в материнской крови, пуповинной крови и у плода внутриутробно или вскоре после родов [50-55]. Они сообщили, что уровень фолиевой кислоты заметно повышен у плодов и новорожденных, что указывает на эффективность плацентарного транспорта фолиевой кислоты против градиента концентрации. Несмотря на многократное преобладание фолиевой кислоты в пуповинной крови или крови новорожденного по сравнению с материнской кровью, общий запас плода фолиевой кислоты не представляется очень серьезным, так как содержание фолиевой кислоты в печени плода ниже, чем у взрослых. Печеночная концентрация фолатов плода составляет от 1,5 до 4,0 мкг/г [56-58], в то время как у взрослых она больше 5,0 мкг/г [59, 60]. Эти данные позволяют предположить, что потребление и утилизация фолиевой кислоты плодом отличается от взрослых. Концентрация фолиевой кислоты в амниотической жидкости находится в диапазоне между 3 и 33 нмоль/л [61-63], но метаболическое значение фолиевой кислоты в амниотической жидкости неизвестно.

Онтогенез фолат- зависимых ферментов в организме человека, за некоторым исключением, никогда широко не изучался в связи с очевидными трудностями. Gaull и др. [64] сообщили, что активность метионин-синтазы в тканях плода выше, чем в тканях взрослого организма, в то время как концентрации серин-гидроксиметилтрансферазы были схожими. Kalinsky и др. [65] сообщили, что активность печеночных MTHFR и метионин-синтазы у недоношенных детей были выше, чем у доношенных младенцев или детей младшего возраста, в то время как активность печеночных формиминотрансферазы и 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы дегидрогеназы проявляла обратную закономерность. Эти результаты позволяют предположить динамические изменения в фолат-зависимых реакциях на поздних сроках жизни плода и у новорожденных. В исследованиях, проведенных на животных было показали, что специфическая активность некоторых фолат-зависимых ферментов также изменилась в перинатальном периоде [66-68]. Xiao и др. [69] оценивали влияние материнского статуса фолиевой кислоты на регулирование фолатных рецепторов у плода мышей. Однако, неясно, в какой степени результаты исследований на животных могут быть экстраполированы на человека.

Метаболизм гомоцистеина во время беременности

Метаболизм гомоцистеина регулируется наличием в продуктах питания фолиевой кислоты, витамина B-12, и витамина В-6, статус фолиевой кислоты имеет наиболее сильное влияние на плазменную концентрацию общего гомоцистеина [13]. Хотя среди беременных женщин, как правило, концентрация фолиевой кислоты низкая, плазменный гомоцистеин тоже понижен. Kang и др. [70] впервые сообщил, что общий плазменный гомоцистеин значительно ниже у беременных, чем у небеременных женщин. Впоследствии, Andersson и др. [71] показали, что сокращение содержания общего гомоцистеина начинается в первом триместре и достигает наименьших значений во втором триместре.

Научные интересы в вопросе метаболизма гомоцистеина активизировались в области акушерства с 1990-х годов [28, 54, 55, 72-77] потому, что стало известно: гипергомоцистеинемия может привести к изменению плацентарного кровообращения. Интерес в этой связи усиливался, благодаря открытию того, что добавки фолиевой кислоты до зачатия способны предотвратить ДНТ [78-83].

Возможные механизмы для снижения в плазме общего гомоцистеина во время беременности включают увеличение потребности в метионине для роста плода [70, 71], гемодилюцию за счет расширения объема плазмы [73, 75], изменение в эндокринных функциях [70, 71], увеличение почечного клиренса гомоцистеина [77] и снижение количества альбуминов плазмы, с которыми гомоцистеин связан [75]. Из перечисленных факторов, эндокринные изменения, вероятно, являются основной причиной наблюдаемого снижения. В материнской плазме концентрации общего гомоцистеина немного выше, чем в плазме пуповины и в несколько раз выше, чем в амниотической жидкости [54, 55, 72, 73]. Malinow и др. [73] обнаружили значительные различия между содержанием общего гомоцистеина в крови пупочной вены и артерии, что характеризует поглощение и метаболизм гомоцистеина у плода. Эти данные согласуются с повышением активности метионин - синтазы плода [64]. В печени плода, не было обнаружено активности цистатионазы, а активность цистатионин β-синтазы составляла только 20% от взрослого уровня [84]. Это указывает, на то, что процесс трансметилирования более активен у плода, чем процесс транссульфации. Происходит ли дальнейшее снижение концентрации общего гомоцистеина после добавления фолиевой кислоты при уже существующих низких концентрациях гомоцистеина у беременных – еще предстоит выяснить.

Потребление фолата и необходимость в нем во время беременности

Увеличение потребности в фолиевой кислоте во время беременности, как правило, не может быть удовлетворено самостоятельным выбором диеты [1]. Оценка потребления нужного количества пищи, содержащей фолиевую кислоту, затруднительна из-за отсутствия точных таблиц питания [85]. Продовольственную фолиевую кислоту традиционно получают с помощью Lactobacillus rhamnosus (ранее известная, как L. casei) с последующей обработкой коньюгазой для гидролиза полиглутамила фолиевой кислоты [86]. Недавно разработанный метод триэнзимной экстракции (обработка α-амилазой, протеазой, и коньюгазой фолиевой кислоты) предоставил более высокую ценность фолата для некоторых продуктов [85, 87]. Хотя этот метод становится популярным, но число обогащенных фолиевой кислотой продуктов ограничено, и оценка потребления фолиевой кислоты остается сложной [87].

Концепция эквивалентов диетического содержания фолиевой кислоты (1 мкг пищевого фолата или 0,6 мкг фолиевой кислоты) была введена в 2000 году [88]. Фолиевая кислота, добавленная с пищей или внутрь пищи, по оценкам, доступна на 85%, тогда как естественные пищевые фолаты доступны только на 50% [89]. Таким образом, фолиевая кислоты в 1,7 раза более доступна, чем фолаты, содержащиеся в пище, и количество потребляемого диетического фолатного эквивалента (ДФЕ) равно количеству фолатсодержащей пищи и в 1,7 раза превышает количество включенной в пищу фолиевой кислоты. Рекомендуемое потребление фолиевой кислоты во время беременности составляет 600 ДФЕ / сут. [88].

Эти два фактора – новые методы анализирования фолиевой кислоты пищи и диетический фолатный эквивалент – делают интерпретацию данных о количестве потребления фолиевой кислоты дискуссионной. Кроме того, существует крайне ограниченная информация о биодоступности фолиевой кислоты в отдельных пищевых продуктах [90-92]. Эта трудность будет оставаться до тех пор, пока в состав пищевых таблиц не будут включены достоверные данные и дополнительная информация о пищевой биодоступности фолиевой кислоты. Достижение этих целей требует много работы, но знания о составе и биодоступности пищевых фолатов имеет фундаментальное значение для понимания роли фолиевой кислоты в питании человека.