Geum.ru

Управление Алтайского края по здравоохранению и фармацевтической деятельности Организационно-методический отдел Краевая клиническая больница Краевой центр медицинской профилактики

Вид материалаДокументы
Подобный материал:
1   2
Прием фолиевой кислоты во время беременности

Chanarin и др. [93] измерили содержание фолиевой кислоты в индивидуально приготовленных блюдах, собранных среди беременных женщин, и обнаружили, что среднее потребление фолиевой кислоты было 676 мкг/сут, что значительно коррелирует с концентрацией фолиевой кислоты в эритроцитах. Однако, это значение считается чрезвычайно высоким. Moscovitch и Cooper [94] измеряли содержание фолиевой кислоты в питании, потребляемом женщинами, которые были во втором триместре беременности и которые придерживались такой же диеты, и обнаружил, что среднее потребление фолиевой кислоты было 242 мкг/сут. Большая разница между двумя группами может быть связана с различиями в выборе продуктов питания и методами анализа фолиевой кислоты.

Исследователи оценили рацион питания с помощью отзывов и диетных вопросников и рассчитали значения для приема фолиевой кислоты из пищевых таблиц [95-101]. В этих работах, среднее потребление фолиевой кислоты беременными женщинами варьировало от 85 до 668 мкг / сут. Эти данные были получены без учета фолата триэнзимной экстракции, и большинство из них были взяты до начала периода введения фортификации фолиевой кислотой продуктов питания.

Результаты двух исследований, которые включали в расчет фортифицированные значения, показали, что среднее потребление фолиевой кислоты беременных женщин составляет 600 ДФЕ / сут [99, 101]. Stark и др. [101] сообщили, что более 50% городских темнокожих беременных женщин не отвечают рекомендованным 600 ДФЕ / сут.


Потребность в фолиевой кислоте у беременных женщин

В 1970 году в США Совет по продуктам и питанию [3] утвердил рекомендуемое потребление фолиевой кислоты для беременных женщин 400 мкг/сут; затем, в 1989 году, доза была снижена до 270 мкг/сут. в основном из-за того, что эта концентрация, как правило, попадает в организм здорового, обеспеченного фолиевой кислоты взрослого [102]. Третий Надзор Национального Здоровья и Исследования Питания при обследовании диетических данных (1989-1991) показал, что среднее потребление фолиевой кислоты американских женщин детородного возраста составляет 230 мкг / сут. [103]. Рекомендация была увеличена до 600 ДФЕ / сут. в 1999 году после подсчетов биодоступности фолатов пищи и фолиевой кислоты [88].

Caudill и др. [104] проводили мониторинг содержания фолиевой кислоты в крови и экскрецию 5-метилтетрагидрофолата в моче при исследовании метаболизма у беременных и небеременных женщин, которые имели диету, содержащую всего 120 мкг фолиевой кислоты в день с дополнительными добавками фолиевой кислоты (330 или 730 мкг/сут.). Они пришли к выводу, что 450 мкг фолиевой кислоты / сут. (≈ 600 ДФЕ / сут.) было достаточно для поддержания адекватного статуса фолиевой кислоты у беременных женщин. Как рассмотрено выше, большинство исследователей оценивали диетическое потребление фолиевой кислоты менее 400 мкг/сут.

В 1960 были проведены исследования для того, чтобы определить количество фолиевой кислоты, необходимой в дополнение к регулярному рациону для поддержания адекватного статуса фолиевой кислоты во время беременности [1, 105-107]. Willoughby and Jewell [105] измеряли дозу-реакции влияния пренатального использования фолиевой кислоты (0-530 мкг/сут.) на сывороточную концентрацию фолиевой кислоты в послеродовой период и обнаружили, что фолиевая кислота сыворотки линейно возрастает согласно количеству введенного фолата, которое было назначено с третьего месяца беременности до родов. Из того, что фолиевая кислота сохранилась в послеродовой сыворотке в количестве 7,0 нмоль / л, они сделали вывод, что минимальная доза фолиевой кислоты, необходимая на поздних сроках беременности, в дополнение к диетическому потреблению фолатов 50 мкг/сут., была близка к 300 мкг/сут.

Hansen and Rybo [106] провели аналогичное исследование по мониторингу концентрации в крови фолиевой кислоты на поздних сроках беременности. Плазменная концентрация фолиевой кислоты линейно возрастает при внешнем потреблении фолатов 200-500 мкг / сут. Они предположили, что прием фолиевой кислоты в дозе 200 мкг / сут. близок к минимальным требованиям для поддержания нормальной концентрации фолиевой кислоты крови. Хотя данные о потреблении фолиевой кислоты из пищи не сообщаются в этом исследовании.

Colman и др. [108] проводили новаторское исследование и предоставили доказательства того, что повышение дозы фолиевой кислоты (300-1000 мкг/сут.) в пищевых продуктах улучшает фолатный статус на поздних сроках беременности. Они обнаружили, что фолиевая кислота эритроцитов отвечает линейно на добавленное количество фолатов. И предложили, что кукуруза, обогащенная фолиевой кислотой 300 мкг/сут., является эффективным средством в предотвращении фолатного истощения на поздних сроках беременности.

Данные этих исследований показывают, что необходимо 200-300 мкг фолиевой кислоты в день в дополнение к диетическим источникам фолиевой кислоты для поддержания нормальной концентрации этого вещества и для того, чтобы предотвратить дефицит фолиевой кислоты во время беременности. В последние несколько лет, это стало возможным в странах с фортификацией фолиевой кислотой продуктов питания, которая призвана обеспечить дополнительные 100 мкг фолиевой кислоты в сутки. Беременным женщинам по-прежнему рекомендуется потреблять продукты с высоким содержанием фолиевой кислоты, такие как зеленые листовые овощи и фрукты, в дополнение к продуктам питания, обогащенных фолиевой кислотой.

Следует иметь в виду, что в регионах, в которых не проводится массовая фортификация продуктов питания фолиевой кислотой, к которым относится и РФ, дозировка фолиевой кислоты для беременных должна быть относительно более высокой, в сравнении с вышеприведенными значениями.


Недостаток фолиевой кислоты при беременности

Помимо анализа фолиевой кислоты в крови, были использованы различные биохимические (анализ содержания формиминоглютаминовой кислоты после гистидиновой нагрузки или тест дезоксиуридиновой супрессии) и гематологические (число нейтрофилов, средний объем эритроцитов, или исследование костного мозга) тесты для диагностики дефицита фолиевой кислоты. С целью оценить степень дефицита фолиевой кислоты или меры реагирования для фолатной терапии во время беременности [50, 93, 105, 109-113]. В 1990-х годов, анализ плазменного общего гомоцистеина был добавлен в качестве инструмента для оценки оптимального содержания фолиевой кислоты. Из этих анализов измерение концентрации фолиевой кислоты и гомоцистеина используется наиболее широко, другие тесты используются все меньше из-за отсутствия чувствительности и специфичности.

Перед тем, как проводить пренатальную фолинизацию, целесообразно уменьшить распространенность дефицита фолиевой кислоты в развитых странах, где зарегистрировано много случаев дефицита фолиевой кислоты и мегалобластной анемии во время беременности [50, 114, 115]. Однако фолатная недостаточность была распространена по всему миру в 1970-х годах. Например, в Венесуэле более 30% женщин с анемей беременных были недостаточны по содержанию фолиевой кислоты [116], распространенность дефицита фолиевой кислоты более 10% сообщалась у беременных женщин в Австралии и Соединенных Штатах [117, 118]. Присутствие недостаточности фолиевой кислоты с мегалобластная анемей или без нее все еще является проблемой общественного здравоохранения беременных женщин в развивающихся странах [119-121]. Короткий промежуток между беременностями приводит к неблагоприятным исходам, связанным с недостаточным статусом фолиевой кислоты [96, 122, 123].

В РФ дефицит фолиевой кислоты в сыворотке крови, а также признаки гипергомоцистеинемии отмечаются примерно у 50% женщин репродуктивного возраста.


Фолиевая кислота и осложнения беременности

С дефицитом фолиевой кислоты связаны различные осложнения беременности, но эти выводы неоднозначны. Причина этих расхождений в том, что многие исследования были проведены с ограниченным количеством пациентов, это проявилось в слабой статистической мощности, чтобы обеспечить обоснованные выводы, и, поэтому, критерии для оценки статуса фолиевой кислоты варьировали в исследованиях. Мы рассматриваем отношение дефицита фолиевой кислоты в каждом случае отдельно и обсуждаем результаты по метаболизму гомоцистеина или полиморфизмам генов, кодирующих белки фолиевой кислоты.


Отслойка плаценты

В 1960-х и 1970-х годах, многие исследования проанализировали связь дефицита фолиевой кислоты с преждевременной отслойкой плаценты [124-133]. Только 4 исследования, в которых фигурировали более 600 случаев, нашли связь дефицита фолиевой кислоты с повышенным риском отслойки плаценты [124, 125, 128, 129]; остальные исследования, в которых участвовали 300 случаев, не нашли такой ассоциации [126, 127 , 130-133]. Эти данные показывают, что ассоциация возможна, но не обязательна, и механизм такой связи неизвестен.

Из-за возможного токсического влияния на сосуды, присущего гипергомоцистеинемии [14], интерес к изучению связи между общим гомоцистеином и отслойкой плаценты возобновился в 1990-х годах. Большинство исследований показали ассоциацию гипергомоцистеинемии с повышенным риском отслойки плаценты [134-139]. Однако, анализ плазменного общего гомоцистеина в этих работах был сделан после появления симптомов, таким образом, причина влияния гомоцистеина не может быть установлена. Steegers-Theunissen и др. [138] сообщили, что связь между повышенным содержанием общего гомоцистеина и отслойкой плаценты была незначительной после корректировки в течении времени между фактическим анализом содержания гомоцистеина и родами.

Распространенность отслойки плаценты, как сообщается, связана с полиморфизмом генов фолиевой кислоты. Несколько исследовательских групп показали, ассоциацию отслойки плаценты с материнскими вариантами гена MTHFR (C677T, A1298C, или оба) [140, 141], тогда как другие сообщили об отсутствии такой связи [142, 143]. Parle-McDermott и др. [143] сообщили, что 1958AA вариант гена, кодирующего 10-формилтетрагидрофолатсинтетазу и часть C1-тетрагидрофолатсинтазы, был независимым фактором риска развития отслойки плаценты.

Связь между отслойкой плаценты и изменением метаболизма фолиевой кислоты или гомоцистеина, по всей видимости, является слабой. Возможные ассоциации между отслойкой плаценты и изменениями метаболизма фолиевой кислоты или гомоцистеина и полиморфизмами генов фолиевой кислоты требуют дополнительного изучения с учетом факторов окружающей среды, таких как материнский статус фолиевой кислоты, что может оказывать влияние на эти отношения.

Преэклампсия

В 1970-х годах две группы исследователй сообщили об отсутствии связи дефицита фолиевой кислоты с преэклампсией (гипертонией и протеинурией) или гипертонией, вызванной беременностью [144, 145]. В 1990-х годах исследовательский интерес сконцентрировался на том, что плацентарные васкулопатии, вторичные по отношению к гипергомоцистеинемии, могут быть основной причиной преэклампсии [77, 137-139, 141, 146-163]. В этих исследованиях, во всех, кроме пяти, указывалось, что плазменный гомоцистеин у женщин с преэклампсией был значительно выше, чем у женщин без преэклампсии. В 4 из 5 исследованиях, которые не нашли ассоциации, общий гомоцистеин измеряли до 27 недель беременности [149, 152, 157, 160]; в пятом исследовании он была измерен далеко после родов [151]. Эти данные позволяют предположить, что плазменный гомоцистеин не повышен до проявления клинических признаков преэклампсии, но он значительно увеличивается, когда эти признаки развиваются.

Однако, Cotter и др. [153, 156] обнаружили, что повышенное содержание гомоцистеина на 15 неделе беременности было связано с повышением риска преэклампсии. Причина разницы между исследованиями Cotter [153, 156] и другими исследованиями [149, 151, 152, 157, 160] неизвестна. Для анализа данных необходимо учитывать, когда конкретно плазменный гомоцистеин измерялся во время беременности [138]. Пвышенный гомоцистеин может быть маркером некоторых метаболических событий, который появляется как ответ на преэклампсию. Недавно проведенный мета-анализ 25 исследований показал, что убедительных доказательств гипергомоцистеинемии как причинного фактора преэклампсии нет [164].

Было рассмотрено более 30 исследований, 11 из которых включали значения для общего гомоцистеина плазмы и фолиевой кислоты [146-149, 153, 154, 156, 158, 159, 161-163]. Большинство указали, что концентрации в плазме фолиевой кислоты были схожи между женщинами с преэклампсией и без нее. Один обзор показал снижение фолиевой кислоты в плазме у женщин с преэклампсией [148], в то время как в трех указано увеличение фолиевой кислоты в плазме [146, 158, 159]. Причина этого расхождения неизвестна.

Добавление фолиевой кислоты при беременности уменьшает общий гомоцистеин плазмы [165], но будет ли такое сокращение снижать риск развития преэклампсии – неизвестно. В сравнении темпов появления преэклампсии (1990-1997) и после (1998-2000) обогащения продуктов питания фолиевой кислой в Канаде, Ray и др. [166] сообщили об отсутствии влияния потребления фолиевой кислоты на риск преэклампсии. Данные служат доказательством того, что низкий статус фолиевой кислоты в организме не ответственен за риск преэклампсии, таким образом, улучшенное снабжение фолиевой кислотой не может быть эффективным в предотвращении преэклампсии.

Как сообщалось в 1997 году, материнский вариант 677TT одного из генов тромбофилии, кодирующий фермент MTHFR, связан с преэклампсией [167, 168]. С тех пор многие группы оценили эту ассоциацию [151, 155, 160, 169-176]; 677TT вариант связан с повышенным гомоцистеином в случае низкого статуса фолиевой кислоты [177]. Только несколько групп обнаружили повышенный риск преэклампсии у женщин с 677TT вариантом по сравнению с диким типом этого варианта [151, 170, 173], таким образом, 677TT вариант сам по себе не может быть фактором риска.

Kosmas и др. [178] провели мета-анализ 32 исследований, опубликованных до 2003 года, и предположили, что ранние исследования показывают, как правило, больше ассоциаций, чем более поздние исследования. Анализы полиморфизмов MTHFR у плода и новорожденного не обнаружили никакой связи с преэклампсией [142, 172, 174]. Кроме того, материнские 1298CC и 1317CC варианты MTHFR не были значительно связаны с риском преэклампсии [171, 175]. Только два из этих исследований, включили анализы фолиевой кислоты в плазме, и не обнаружили ассоциаций между статусом фолиевой кислоты и преэклампсией [169, 175]. Патогенез преэклампсии имеет ясный комплекс, а имеющиеся данные не позволяют полиморфизмы MTHFR включить или исключить как причинные факторы; будущие исследования должны учитывать факторы окружающей среды и питания.

Самопроизвольный аборт и мертворождения

Причины самопроизвольного аборта (потеря до 20 недель беременности) или мертворождения (ребенок родился мертвым после 20 недель гестации) считаются многофакторными и зачастую неясны.

Самопроизвольный аборт

В 1960-х годах, Martin и др. [179] сообщили, что содержание фолиевой кислоты в сыворотке было низким у женщин, которые имели в анамнезе спонтанные аборты, и, что добавление фолиевой кислоты предотвращает привычные выкидыши. Тогда как Chanarin и др. [107] сообщили, что женщины имели подобные концентрации фолиевой кислоты в эритроцитах, независимо от своей истории выкидыша. Исследователи позднее сообщили об отсутствии связи между статусом фолиевой кислоты и спонтанными абортами, но статистической мощности было недостаточно из-за малых размеров выборки [180-183].

В крупных шведских когортах с присутствием истории спонтанных абортов и без них, George и др. [184] сообщили, что женщины с более низким количеством фолиевой кислоты (<4,9 нмоль / л) в плазме подвергались большим рискам выкидыша. В отличие от тех, у кого концентрация фолиевой кислоты в плазме была выше, особенно если присутствовали хромосомные аномалии плода. Gindler и др. [185] оценили влияние фолиевой кислоты на риск ДНТ в Китае и сообщили, что добавки не влияют на риск выкидыша [186]. Аналогичным образом, Czeizel и др. [187] сообщили об отсутствии влияния фолиевой кислоты на уровень спонтанного аборта или мертворождения.

После того, как Steegers-Theunissen и др. [134] предоставили первое доказательство связи между гипергомоцистеинемией и выкидышем в 1992 году, многие исследователи провели аналогичные оценки [188-190]. Эти исследования и мета-анализ показали, что повышенный гомоцистеин плазмы может быть связан с увеличением риска самопроизвольного аборта [191].

На основе гипотезы о том, что аномальная прокоагулянтная активность играет потенциальную роль в этиологии привычного выкидыша из-за нарушения плацентарной функции, исследователи изучили, связано ли это с материнскими полиморфизмами MTHFR (C677T, A1298C, или C776G) наряду различными полиморфизмами генов факторов коагуляции [189, 192-195]. За исключением двух докладов [189, 194], эти исследования свидетельствуют о том, что варианты только MTHFR не увеличивают риск самопроизвольного аборта. Из всех опубликованных данных исследований должен быть выполнен мета-анализ, чтобы подтвердить или опровергнуть ассоциации.

Isotalo и др. (196) обнаружили, что 677CT / 1298CC или 677TT / 1298CC варианты у плода повышают риск самопроизвольного аборта. Zetterberg и др. [197] также указывают на повышенный риск спонтанных абортов при сочетании 677TT / TC и 776GG / CG MTHFR вариантов у плода, хотя Volcik и др. [198] сообщили, что 677CT / 1298CC варианты не влияют на жизнеспособность плода. Эти несоответствия требуют дополнительных исследований, а риск выкидыша, связанный с полиморфизмами матери и плода может являться важным поводом для генетического консультирования.

Мертворождение

Giles [50] и Ainley [115] сообщили, что мертворождаемость была выше у женщин с мегалобластной анемией, чем без нее, в то время как Varadi и др. [199] не обнаружил такой ассоциации. В крупной норвежской популяции у женского населения с историями мертворождения Vollset и др. [137] обнаружили, что у женщин с высоким содержанием плазменного гомоцистеина был значительно более высокий риск мертворождения. Однако, анализ гомоцистеина в этом исследовании был сделан спустя 25 лет после факта беременности. Является ли разумным связывать нынешний уровень гомоцистеина с инцидентом, который произошел много лет назад – неизвестно [200]. Лишь в нескольких исследованиях проверялось, связан ли риск мертворождения с полиморфизмами гена MTHFR [141, 201, 202], и выводы получились неоднозначны. Необходимы дополнительные исследования, чтобы прояснить, существует ли такая связь.

Другие осложнения беременности

Другие возможные ассоциации неполноценного питания и метаболизма фолатов с осложнениями беременности включают связь между низким уровнем фолиевой кислоты крови, повышенным гомоцистеином, полиморфизмами генов фолиевой кислоты, угрозой прерывания беременности [22], вагинальными кровотечениями [22, 128, 131, 203], разрывом плаценты [135, 151] или преждевременным разрывом плодного пузыря [204, 205]. Окончательные выводы об этих связях не могут быть сделаны, пока рассмотрено малое количество прецедентов.

Фолиевая кислота и рост плода

Вес при рождении является, вероятно, наиболее важным исходом беременности, потому что ограничение роста плода (вес при рождении <10 процентиль от данной популяции) ощутимо связано с высоким уровнем смертности и заболеваемости [206]. Многие ученые исследовали отношения между весом при рождении и темпами ограничения роста плода, низкой массой тела при рождении (<2500 г), или очень низкой массой тела при рождении (<1500 г) и материнским статусом фолиевой кислоты [207-211], потреблением фолиевой кислоты или ее добавок [93, 95, 212, 213], мегалобластной анемией во время беременности [111]. Выводы относительно того, влияет ли обмен веществ и потребление матерью фолиевой кислоты на рост плода, не могут быть сделаны из-за отсутствия согласованности между исследованиями и недостаточной статистической мощностью из-за малых размеров выборки. Важно понимать, что потенциальный дефицит в других питательных веществах, не только в фолиевой кислоте, действует как смешанная вариация, и затрудняет сделать однозначный вывод.

В 1992 году Burke и др. [214] впервые отметил возможную связь между повышенным гомоцистеином и ограничением роста плода. В крупной норвежской когорте Vollset и др. [137] нашли, что риск появления младенцев с ограниченным ростом плода был значительно увеличен у женщин, которые находились в высшей квартили по содержанию гомоцистеина, чем в нижней квартили, другие также сообщали о подобных выводах [139, 215]. Однако в других исследованиях повышенный гомоцистеин не увеличивает риск ограничения роста плода [138, 149, 216-218]. Отношение ограничения роста плода к полиморфизмам MTHFR матери или плода также является спорным [140-143, 170, 172, 219-222].

Kupferminc и др. [170] указывают на повышенный риск ограничения роста плода у женщин, которые являются носителем 677TT полиморфизма. В крупных норвежских когортах Nurk и др. [141] обнаружили, что между риском ограниченного роста плода, низкой или очень низкой массой тела при рождении и полиморфизмами C677T или A1298C была выражена связь. В отличие, Gebhardt и др. [140] сообщили, что C677T и A1298C варианты не были связаны с ограничением роста плода, аналогичные результаты были получены и другими исследователями [172, 219-221].

Wisotzkey и др. [222] сообщили, что рост плода не был связан с полиморфизмами MTHFR плода. Похоже, что нет четкой согласованности в вопросе о том, влияет ли обмен веществ и обеспеченность питания матери фолатами на рост плода.

Добавки фолиевой кислоты и рост плода

Двенадцать исследований оценивали влияние пренатального добавления фолиевой кислоты на массу тела при рождении [187, 223-233]. В 7 из 12 исследований, добавки оказали влияние на увеличение массы тела при рождении [223, 225, 226, 228, 229, 230-232]. Такой эффект не был обнаружен в остальных исследованиях, вероятно, это связано с достаточным материнским статусом фолиевой кислоты на ранних сроках беременности и временем назначения добавок. Возможные причины расхождения обуславливают расы, материнской вес, начальное содержание фолиевой кислоты, социально-экономический статус и пищевые привычки, в том числе потребление фолиевой кислоты и других питательных веществ. Например, впечатляющий прирост массы тела при рождении (300 г) наблюдался у женщин Банту, чья диета состояла в основном из маиса с редким потреблением овощей, в то время у белых женщин, чья диета обычно содержит овощи и фрукты, такой эффект не просматривался [223].

Общие выводы из этих исследований показывают, что адекватное состояние фолиевой кислоты способствует росту плода. Это подтверждается в последнем докладе по анализу 5 миллионов записей рождения в Калифорнии, которые показали небольшое, но существенное сокращение рождения детей с низкой и очень низкой массой тела при рождении и преждевременных родов после дополнения диеты фолиевой кислоты [234].

Статус фолиевой кислоты и преждевременные роды

Преждевременные роды (рождение до 37 недель беременности), одна из главных причин перинатальной заболеваемости и смертности, были рассмотрены на возможную связь с материнской обеспеченностью фолиевой кислотой и ее метаболизмом [50, 98, 100, 137, 139, 141, 235-238]. Биологическое обоснование для этой ассоциации основывается на теории, что повышенный гомоцистеин в связи с низким содержанием фолиевой кислоты наряду с наличием варианта C677T MTHFR является причиной децидуальной васкулопатии, что может привести к преждевременным родам [235]. Однако, как и в случае других осложнений, трудно заключить, связан ли риск преждевременных родов с изменением статуса фолиевой кислоты.

Была протестирована связь между вариантом C677T и риском преждевременных родов [141, 236, 237], но значимая связь была обнаружена только в одном исследовании, проведенном в Мексике [236]. Недавно, Gebhardt и др. [238] сообщил, что делеция в 19 паре оснований в интроне материнского гена дигидрофолат редуктазы является фактором риска преждевременных родов.

Фолаты и развитие плода

Материнский статус фолиевой кислоты и развитие нервной системы ребенка.

Умственная отсталость является одним из клинических признаков врожденных нарушений метаболизма фолиевой кислоты, хотя механизмы, посредством которых изменен метаболизм фолатов, неясны [239]. Исследований влияния последствий недостаточного пренатального статуса фолиевой кислоты на развитие нервной системы младенцев и детей не хватает, хотя пренатальный дефицит фолиевой кислоты, как известно, пагубен для развития нервной системы у животных [240-243]. Два исследования, которые оценивали эту связь дали противоречивые данные [244, 245]. Это может быть связано с различиями в степени материнской фолатной недостаточности, возрасте детей при исследовании, чувствительности и специфичности используемых методов оценки.

Фолиевая кислота и синдром Дауна

Цистатионин β-синтаза обладает высокой активностью у пациентов с синдромом Дауна (трисомия по 21 хромосоме), потому что ген, кодирующий цистатионин β-синтазу находится на 21 хромосоме [246], и это приводит к увеличению транссульфурирования и снижению общего гомоцистеина плазмы [247]. Распространенность варианта C677T бывает выше у матерей с детьми с синдромом Дауна, предположительно, что этот вариант является фактором риска развития синдрома Дауна [248, 249]. T аллель С677Т варианта передавалась с большей частотой детям с синдромом Дауна, чем без этого заболевания [250], в то же время такое увеличение не наблюдалось в варианте матерей детей с синдромом Дауна [251-254].

O'Leary и др. [255] сообщили, что частота варианта A66G в метионине гена синтазы редуктазы была выше у матерей детей с синдромом Дауна, чем у матерей со здоровыми детьми. Fillon-Emery и др. (256) проанализировали полиморфизмы генов MTHFR (C677T и A1298C), метионин-синтазы (A2756G), метионин-синтазы редуктазы (A66G), и сокращение переносчика фолиевой кислоты (RFC1; A80G) у взрослых с синдромом Дауна и нашли, что только распространение варианта гена RFC отличало их от контрольной группы.

Из-за возможного влияния неадекватного количества фолиевой кислоты на экспрессию генов, был рассмотрен эффект добавок фолиевой кислоты на хромосомные аномалии. Никаких изменений после фолинизации в распространенности хромосомных аномалий выявлено не было [257, 258], и использование поливитаминов до зачатия не оказало влияния на риск возникновения аутосомной трисомии [259]. Возможность существования связи полиморфизмов генов фолат-зависимых ферментов с повышенным риском синдрома Дауна является привлекательной. Будут ли эти положительные данные выдерживать дополнительную проверку – еще предстоит выяснить.

Фолиевая кислота и пороки развития.

Фолиевая кислота и ДНТ

В 1976 году Smithells и др. [5] предложил, что дефицит фолиевой кислоты был причиной ДНТ, так как женщины с младенцами ДНТ имели низкое содержание фолиевой кислоты в крови. Позже, Smithells и др. [260] сообщили, что прием витаминных добавок до зачатия, включая фолиевую кислоту, снизили повторения ДНТ. Другие также сообщали об аналогичной эффективности прегравидарных добавок фолиевой кислоты отдельно или в сочетании с поливитаминами [261, 262].

Хотя нерандомизированный характер этих испытаний был подвергнут критике, по-видимому ясные и положительные результаты стали мощной движущей силой для медицинских исследований, чтобы начать крупномасштабное рандомизированное исследование, чтобы оценить влияние поливитаминов с и без фолиевой кислоты на появление ДНТ [6]. Несколько исследований проанализировали связь между статусом фолиевой кислоты на ранних сроках беременности и риском ДНТ и предоставили противоречивые данные [263-266], что указывает на трудность определения ДНТ беременности одним только анализом фолиевой кислоты. Кроме того, эпидемиологические исследования, проведенные в 1980-х годах дали смешанные результаты [267-269], тогда как дополнительные исследования, проведенные в 1990-е годы, подтверждали эффективность добавок фолиевой кислоты [270-272]. Прегравидарная профилактика ДНТ фолиевой кислотой

В 1991 году Совет по Медицинским Исследованиям США [6] провели рандомизированное испытание, ежедневно назначая добавку фолиевой кислоты (4,0 мг) для оценки влияния на повторы появления младенцев с ДНТ у женщин, которые имели в анамнезе детей, родившихся с ДНТ. И обнаружили, что повторение было только у 5 из 593 женщин, получавших добавки фолиевой кислоты, у 21 из 602 женщин, которые ее не получали. Средний риск рецидива составил 0,28 (95% ДИ: 0,12, 0,71) для женщин, которые получали фолиевую кислоту, что доказало пользу назначения фолиевой кислоты до наступления критического периода для закрытия нервной трубки (4 недели беременности). Результаты это эксперимента могут быть наиболее значимы для профилактики заболеваний в области, связанной с фолиевой кислотой [5, 260].

После 1991 года активизировались исследования механизмов, посредством которых фолиевая кислота предотвращает ДНТ. В течение 10 лет до эксперимента (1981-1990) выпускалось 4 статьи в год на тему ДНТ и фолиевой кислоты; в последующие 10 лет (1992-2001) их количество увеличилась до 67 статей в год. Темы статей включают отношение между риском ДНТ и изменением метаболизма фолиевой кислоты или гомоцистеина, полиморфизмами генов, связанных с фолиевой кислотой. Интерес к гомоцистеину и полиморфизмам был сильным, так как открылось возможное сосудотоксическое влияние повышенных концентраций гомоцистеина [14] и начался быстрый прогресс в области молекулярной генетики [273, 274].

В 1992 году Kirke и др. (275) сообщили, что назначение фолиевой кислоты до зачатия (0,36 мг / сут) снизило количество рецидивов ДНТ в небольшой группе ирландских женщин, которые имели детей с ДНТ, что доказывало защитный эффект фолиевой кислоты. В 1992 году Czeizel и Dudás [7] сообщили о крупномасштабном исследовании по прегравидарному назначению фолиевой кислоты (0,8 мг/сут) венгерским женщинам без истории ДНТ. Ни одна из 2394 женщин, получавших добавки фолиевой кислоты, не родила ребенка с ДНТ, а 6 из 2310 женщин, которые не получали добавки, имели детей с ДНТ. Предотвращение возникновения первичных случаев ДНТ путем прегравидарной фолинизации доказано. Важность этого открытия трудно переоценить, потому что большинство ДНТ являются первыми случаями.

Berry и др. [186] провели исследование в двух районах Китая в период между 1993 и 1995 годами. Хотя это было нерандомизированное исследование, интенсивность возникновения ДНТ сравнивали между 130142 женщинами, которым назначили получать добавки фолиевой кислоты (0,4 мг/сут.), начиная с их добрачного обследования и до конца первого триместра, и 117 689 женщинами, которые решили не получать фолиевую кислоту. В целом, 102 ребенка у женщин, которые получали фолиевую кислоту и 173 ребенка у тех, кто не получал фолиевую кислоту страдали ДНТ – существенная разница.

В северном Китае, где распространенность ДНТ была высокой, фолиевая кислота снизила количество с 4,8 до 1,0 на 1000 родившихся (80% сокращение), а в южном регионе, фолиевая кислота снижает частоту от 1,0 до 0,6 на 1000 родившихся (40% сокращение). Прегравидарное пополнение относительно низких доз фолиевой кислоты снижает риск для ДНТ в районах с высокой и низкой распространенностью ДНТ.

Против, казалось бы, твердых научных доказательств назначения фолиевой кислоты для предотвращения дефектов нервной трубки, Kalter [276] делал доводы, что испытания, как правило, имеют методологические неопределенности, например, подбор субъектов, тип добавки и необъяснимые причины высокого или низкого риска ДНТ в определенных группах населения. Однако, с одобрения научного сообщества, правительство многих стран перешло к реализации политики для прегравидарного назначения фолиевой кислоты и фортификации фолиевой кислотой продуктов питания.

Осведомленность о важности потребления фолиевой кислоты для профилактики ДНТ. Приведенные выше исследования приводят научные данные о важности фолиевой кислоты для предотвращения дефектов нервной трубки. Хотя витаминизация фолиевой кислотой продвигается работниками здравоохранения, осведомленность и практическое применение добавок женщинами детородного возраста часто неудовлетворительно. По опросам в последнее десятилетие о важности адекватного потребления фолиевой кислоты было осведомлено 17-77% молодых женщин во всем мире [277-281]. Доклад Центра по контролю и профилактике заболеваний показал, что информированность увеличилась с 48% до 77% в последнее десятилетие [278, 280]. Рэй и др. [282] рассмотрели 34 исследования по использованию фолиевой кислоты до зачатия у молодых женщин и обнаружили, что степень варьировалась от 0,9% до 50%. Связь между осведомленностью и практикой зависит от социально-экономического статуса женщин, образования, расы, места жительства, а также наличия ДНТ- больного ребенка в семье. Усилия, направленные на просвещение молодых женщин о важности потребления фолиевой кислоты до зачатия, должны быть активизированы.

Возможные механизмы предотвращения ДНТ фолиевой кислотой

Исследования механизмов, лежащих в основе предотвращения ДНТ с помощью фолиевой кислоты сосредоточены на проблемах поглощения фолиевой кислоты [289, 290], ненормального одноуглеродного метаболизма [291], и метаболизма гомоцистеина [78-83, 292-294]. были Также предприняты усиленные попытки соотнести риск ДНТ с полиморфизмами генов, связанных с метаболизмом фолиевой кислоты: вариант C677T MTHFR [79-83, 141, 294-313], вариант A1298T MTHFR [300, 306, 309, 314, 315], полиморфизмами метионин-синтазы [302, 303, 305, 312, 314-317], метионин-синтазы редуктазы [311, 314, 317], FR-α [303, 314, 318, 319], FR-β [303, 319, 320], RFC [310, 321-323], коньюгазы фолиевой кислоты [310, 323], C1-тетрагидрофолат синтазы (митохондриальная C1-H4-фолат синтаза) [324, 325], дигидрофолатредуктазы [326], и сочетания С677Т и A1298T вариантов MTHFR [300, 306, 309].

Недавно, Ротенберг и др. [327] сообщили, что образцы сыворотки от 9 из 12 женщин с историей ДНТ содержат аутоантитела против FRs, обуславливая изменения фолатного переноса. Исследователи сравнили кишечное всасывание моно- и полиглутамилфолатов между женщинами, имеющими детей с ДНТ и женщинами, имеющими нормальных детей. Адсорбция полиглутамила фолиевой кислоты была схожа между исследуемой и контрольной группами: предположительно, снижение поглощения фолиевой кислоты не является этиологическим фактором.

Изменение метаболизма гомоцистеина было предложено как механистическая связь между профилактикой ДНТ и витаминизацией фолиевой кислотой. Голландская группа [78, 292] первой сообщила повышении общего гомоцистеина в амниотической жидкости у женщин, которые носили плод с ДНТ. После этого было много сообщений о том, что плазма и амниотическая жидкость содержит повышенный гомоцистеин у детей, больных ДНТ и их матерей. Хотя было бы разумно сделать вывод, что плазменный гомоцистеин выше у детей с ДНТ и их матерей, чем у здоровых младенцев и их матерей, осталось уточнить является ли ненормальный метаболизм гомоцистеина причинным фактором возникновения ДНТ.

Среди полиморфизмов генов фолатного цикла главным кандидатом на связь с ДНТ является вариант C677T MTHFR, однако результаты исследований по этой взаимосвязи противоречат друг другу [79-83, 141, 294-313]. Мы выбрали 8 исследований, в которых участвуют более 180 случаев ДНТ для оценки связи между вариантом C677T и риском ДНТ. Четыре показали отсутствие связи, и в четырех показано соотношение риска ДНТ 1,6 и 2,0 для тех, кто имеет вариант 677TT. На противоречивые данные могли повлиять такие факторы, как раса, время проведения исследования и взаимодействие генетических и средовых факторов. Например, Muñoz-Moran и др. [328] обнаружили увеличение частоты аллеля Т у молодых субъектов в Испании и предположили, что лечение фолиевой кислотой на ранних сроках беременности, привели к увеличению рождения детей с аллелью Т. Johanning и др. [329] показали изменение распределения Т аллеля у плодов с ДНТ путем определения частоты генотипов MTHFR плода со случаями ДНТ и в контрольных группах в период между 1988 и 1998 годами. До того, как молодым женщинам было рекомендовано повысить количество потребляемых фолатов в 1994 году, степень появления варианта 677CT составляла 51%, после 1994 года этот показатель снизился до 25%, тогда как в контрольной группе не было никаких изменений в распределении аллелей. Johanning и др. [329] предположил, что увеличение потребления фолиевой кислоты сглаживает ненормальный метаболизм фолиевой кислоты и предотвращает ДНТ у 50% плодов с вариантом 677CT, которые могли бы родиться с ДНТ. В свете этих выводов следует рекомендовать проводить расчеты шансов на негативное проявление полиморфизма MTHFR с учетом других различных факторов, которые могут повлиять на частоту аллелей.

Некоторые исследования показывают ассоциацию варианта A1298T MTHFR с повышенным риском дефектов нервной трубки [300, 306, 309, 314, 315]. Richter и др. [306] сообщил, что сочетание 1298AC / 677CT было найдено значительно чаще в среде пациентов с ДНТ, чем у тех, кто не страдает ДНТ, тогда как другие не наблюдали такой ассоциации [300, 309]. Однако другие полиморфизмы генов, кодирующих ферменты метаболизма фолиевой кислоты, не связаны с риском ДНТ (например, вариант A2756G метионин-синтазы [302, 303, 305, 315-317] и варианты FR-α и FR-β [314 , 318-320]. В исследованиях на животных Hansen и др. [330] показали, что антисмысловые модуляции последовательности FR-α увеличивают степень появления ДНТ в культуре эмбрионов мыши, предполагается, что изменение экспрессии гена влияет на развитие ДНТ. Однако, возможность применения этого открытия к человеку, остается неясной.

Для определенных генотипов доступно ограниченное количество исследований. Так, статистическая мощность может быть слишком низкой, чтобы обеспечить обоснованные выводы. Некоторые исследования [299, 301, 307, 309, 313, 315, 320, 325] включают более 200 случаев, и выводы из них, вероятно, выдержат будущую проверку, однако, эти крупные исследования не обязательно обеспечивают однозначные выводы. Тем не менее, ожидаются дополнительные исследования для определенных генотипов в большом объеме выборки. Несмотря на интенсивные усилия, механизмы профилактического эффекта фолиевой кислоты на ДНТ остаются неизвестными в течение 15 лет.

Пороки ДНТ

Несколько групп исследователей показали, что закрытие дефектных участков нервной трубки связано с вариантам С677Т плода или с повышенной концентрацией гомоцистеина в амниотической жидкости [82, 304, 308, 311]. Эти данные свидетельствуют о возможном взаимодействии между закрытием нервной трубки и метаболизмом фолиевой кислоты. Необходимы дополнительные исследования с большим размером выборки для подтверждения этих отношений.

Фолиевая кислота и другие пороки развития

Из-за успеха в деле предотвращения ДНТ с помощью фолиевой кислоты, проводились исследования для обнаружения возможных влияний статуса фолиевой кислоты на другие пороки развития. В настоящем обзоре мы рассматриваем орофациалъную расселину и врожденные пороки сердца в отношении пищевых фолатов и метаболизма фолиевой кислоты.

Орофациалъная расселина

Хотя критический период для образования губы и неба плода – 6-12 недель беременности, исследователи предположили, что закрытие орофациалъной структуры связаны друг с другом (4 недели беременности) [333]. В 1982 году Tolarova [334] сообщили о том, что назначение фолиевой кислоты (10 мг / сут.) до зачатия у женщин, имеющих ребенка с орофациальной расселиной (популяция с высоким риском), предотвращает повторение этого порока. Многие ученые исследовали возможную связь измененного метаболизма фолиевой кислоты с риском орофациальной расселины, но результаты были неоднозначны. Czeizel и др. [335] сообщили, что высокие дозы фолиевой кислоты (10 мг / сут.), но не ниже дозы (1,0 мг / сут.), данные на ранних сроках беременности, предотвращают орофациальную расселину. Однако, из-за вопросов безопасности, необходимо тщательное рассмотрение до первичных профилактических испытаний, в частности в странах, где практикуется фортификация продуктов фолиевой кислотой.

В некоторых эпидемиологических исследованиях использование фолиевой кислоты до зачатия уменьшало риск орофасциальной расселины [337-339], но Hayes и др. [340] сообщили об отсутствии такого защитного эффекта. В исследовании, проведенном в Филиппинах, Munger и др. [341] сообщили об отрицательной корреляции между концентрацией фолиевой кислоты эритроцитов и плазмы и риском орофациальной расселины. В исследованиях, проведенных в Нидерландах, одна группа отметила, что повышенный гомоцистеин матери был фактором риска для орофациальной расселины [342], тогда как другая группа пришла к выводу, что ни гомоцистеин, ни фолиевая кислота не были связаны с риском расселины [343]. Ray и др. [344] сообщили об отсутствии изменений в рисках появления орофациальной расселины до (1994-1998) и после (1998-2001), когда проводилась фортификация фолиевой кислотой пищевых продуктов в Канаде.

Mills и др. [345] сообщили, что частота варианта 677TT MTHFR высока у больных с орофациальной расселиной в Ирландии. Другие исследователи не обнаружили связи между материнскими вариантами C677T или A1298T MTHFR и риском орофациальной расселины, хотя риск увеличивался с низким потреблением фолиевой кислоты [346-348].

Shaw и др. [349] обнаружили, что лица с гетерозиготным вариантом гена RFC-1 были подвержены повышенному риску орофациальной расселины, когда их матери не получали витаминные добавки на ранних сроках беременности, что свидетельствует о наличии генно - средовых взаимодействий в процессе возникновения орофациальной расселины. Подобное взаимодействие было предложено для вариантов других генов, кодирующих ферменты, участвующие в катаболизме фолата (т. е. ацетилтрансферазы типа 1 и 2) [350]. Для выводов относительно того, связан ли метаболизм фолиевой кислоты с орофасциальной расселиной, в настоящее время недостаточно доказательств.

Врожденные пороки сердца

Врожденные дефекты сердца являются одними из наиболее распространенных причин младенческой смертности, и их происхождение неизвестно. Гистологические исследования, проведенные на мышах, показали, что самки с дефицитом фолиевой кислоты имеют плод с задержкой морфогенеза сердца; предполагается важность фолиевой кислоты в нормальном формировании сердца [351]. Несколько групп проанализировали связь между потреблением фолиевой кислоты, обменом веществ и врожденными пороками сердца у человека. В испытаниях по профилактике ДНТ [7], Czeizel [352] обнаружил значительное снижение врожденных пороков сердца у детей, матери которых получили фолиевую кислоту. Обзор данных из США в 1990-х годов показал, что использование поливитаминов или увеличение потребления фолиевой кислоты снижает риск пороков развития на 30-60% [353, 354]. Wenstrom и др. [355] сообщили, что вариант C677T и повышенный гомоцистеин амниотической жидкости были связаны с повышенным риском сердечных дефектов. Тем не менее, McBride и др. [356] обнаружили, что ни C677T ни A1298C варианты материнской MTHFR не связаны с повышенным риском пороков сердца (пороки выходного тракта левого желудочка). Hobbs и др. [357] наблюдали увеличение плазменного гомоцистеина или S-аденозилгомоцистеина и снижение S-аденозилметионина и метионина у матери ребенка с пороками развития сердца, предполагая аномальное трансметилирование. Исследователи на сегодняшний день воспользовались малыми размерами выборки, таким образом, статистической мощности для определения какой-либо связи между измененным метаболизмом фолиевой кислоты и врожденными пороками сердца недостаточно. Существует много видов врожденных пороков сердца, и необходимы дополнительные исследования, чтобы прояснить этот вопрос.

Обогащение фолиевой кислотой основных продуктов питания

Чтобы уменьшить распространенность ДНТ, американскому управлению по продуктам питания и лекарственными средствами в 1998 году было сделано поручение о том, что злаковые продукты должны быть обогащены фолиевой кислоты в количестве 140 мкг на 100 г продукта [8]. В Соединенных Штатах зерновой промышленности было разрешено начать тестировать фолатную фортификацию продуктов питания в начале 1996 года, таким образом, потребление фолиевой кислоты среди населения начало расти в 1996 году. Хотя общепопуляционный подход является наиболее эффективным средством для улучшения статуса фолиевой кислоты, вопросы безопасности, экономического преимущества, и минимальной эффективности обсуждались до начала программы [358, 359]. Фортификация продуктов также практикуется в Канаде, Коста-Рике и Чили [9-11], программа началась летом 2004 года в Бразилии. Вскоре после предписания США, содержание фолиевой кислоты в зерновых продуктах было больше, чем предсказано (360), однако Johnston and Tamura [361] недавно сообщили, что количество фолиевой кислоты в коммерческом хлебе снизилось после 2001 года.

Влияние фортификации продуктов питания фолиевой кислотой на распространенность ДНТ. В результате фортификации продуктов питания фолиевой кислотой заметно увеличилось потребление фолиевой кислоты в Соединенных Штатах, Канаде, Коста-Рика и Чили; улучшение в фолатного статуса оценивали по содержанию гомоцистеина или фолиевой кислоты в крови [9-11, 362, 363]. Программу фортификации принята не везде в странах Европы. Несмотря на глобальное снижение распространенности ДНТ в последние десятилетия [288], исследователи смогли обнаружить дополнительное снижение распространенности ДНТ в Соединенных Штатах после фортификация продуктов питания фолиевой кислотой [364, 365]. Honein и др. [365] сообщили, что распространенность снизилась на 19%, показатель ниже, чем целевой – 50% [8]. Такие неутешительно низкие значения могут быть связаны с ограниченной действительностью данных о врожденных пороках из свидетельств о рождении, исключением по спланированным абортам или самопроизвольными абортам плодов с ДНТ [365] и, возможно, с высоким непреднамеренным использованием необогащенных продуктов [361].

В Канаде, однако, где уровень фортификации аналогичен (150 мкг на 100 г продукта), ДНТ снизились на 32-50% [9, 366], предполагается, что количество фолиевой кислоты, используемой для добавления к пище достаточно, чтобы уменьшить ДНТ при беременности, как это первоначально предполагалось. Очевидная разница в степени сокращения ДНТ между США и Канадой объясняется действиями канадской регистрации, где учитывается вся информация о плановых абортах или самопроизвольных абортах плодов с ДНТ. В Коста-Рике и Чили, где уровни фортификации 40-180 и 220 мкг фолата в 100 г продукта, соответственно, сокращение НТД после фортификации продуктов составляет 35% и 40% соответственно [10, 11].

Evans и др. [367] сообщили о 32% снижении доли женщин с аномально высоким сывороточным количеством α-фетопротеина с 1997 по 2000 год. Этот белок является биомаркером ДНТ, и снижение высокой концентрации указывает на сокращение распространенности ДНТ. Хотя это 32% снижение меньше, чем предсказано (50%), но оно выше, чем 19% снижение в ДНТ – сообщили Honein и др. [365], предполагая непреднамеренную элиминацию абортов с ДНТ. Тщательный контроль степени фортификации, фолатного статуса населения, особенно у женщин детородного возраста, и показателя распространенности беременностей с ДНТ являются оправданными мерами в странах с программой фортификации.

Обмен фолатов в период лактации

Вскармливание материнским молоком является предпочтительным для младенцев, поскольку оно обеспечивает баланс основных питательных веществ и биоактивных компонентов с кратко- и долгосрочными преимуществами для здоровья. Грудное вскармливание одобрено специалистами по здоровью и питанию, по крайней мере, первый год жизни. Питательная ценность молока состоит в адекватном количестве важнейших питательных веществ, в том числе фолиевой кислоты [368]. Мы рассматриваем содержание фолиевой кислоты в молоке и его связь со статусом фолиевой кислоты и потребностями матери и младенца в ней.

Фолиевая кислота материнского молока

Надежная оценка концентрации фолиевой кислоты молока и количества его доставки при грудном вскармливании была достигнута с появлением улучшенных методов анализа. До 1980-х годов, исследователи недооценивали содержание фолиевой кислоты в молоке, потому что часто использовали для анализа организмы, которые не реагируют на все соединения фолиевой кислоты молока, не использовали восстановителя (например, аскорбиновой кислоты) во время хранения анализов для защиты лабильных фолатов или не использовалит нагрев или коньюгазу фолиевой кислоты для правильного извлечения фолатов. Применение триэнзимной экстракции – это последний метод, который позволяет производить более надежные оценки, чем раньше [85, 87].

Значительная часть фолатов человеческого молока существует как полиглутаматы с ≥ 4 глутамиловыми остатками [372, 373]. Микробиологические анализы и ВЭЖХ показывают, что большинство фолатов существовуют в редуцированной форме и, что 20-40% является 5-метилтетрагидрофолатами [372-374]. Поскольку большинство плазменных фолатов находятся в форме моноглутамил- 5-метилтетрагидрофолата, наличие других полиглутамил-фолатов в молоке указывает, что эпителиальные клетки молочной железы могут взаимопревращать фолаты и синтезировать полиглутаматы. В человеческом молоке содержится коньюгаза фолиевой кислоты, хотя ее активность составляет лишь 5% от плазменной и не является достаточной для гидролиза эндогенных полиглутаматов [373].

Что касается метаболизма фолиевой кислоты в молочных железах, появление [14С] фолатов в молоке наблюдается после приема [14С] 5-метилтетрагидрофолата [375]. Однако, это исследование было проведено у женщин с абсцессом молочной железы, таким образом, оно не может представлять метаболизм фолиевой кислоты у здоровых кормящих женщин.

Фолиевая кислота молока связана с белками-переносчиками фолиевой кислоты, (например, FR-α), которые могут участвовать в регуляции секреции фолиевой кислоты [376]. Antony и др. [377] сообщили, что молекулярные массы твердых частиц и растворимых белков-переносчиков фолиевой кислоты были размером 40 кДа и 160 кДа, соответственно. Были определены две изоформы FR-α в человеческом молоке, одна с молекулярной массой 27 кДа, которая является продуктом расщепления другой, что имеет молекулярную массу 100 кДа и содержит гидрофобный мембранный якорь [378].

Существует положительная связь между фолиевой кислотой молока и концентрацией фолат-связывающего белка, а связывающая способность этого белка превышает концентрацю фолиевой кислоты на 68 нмоль/л. Избыток фолат-связывающей способности белков может применяться с целью концентрации фолиевой кислоты молока для секреции против градиента концентрации [376]. Фолиевая кислота молока составляет 5-10-кратное количество фолиевой кислоты плазмы. Кроме того, наличие связанных с белком фолатов в молоке может повысить биодоступность фолиевой кислоты [379, 380]. Дополнительные исследования обещают выяснить функциональную роль фолат-связывающего белка молока, в частности, в отношении регулирования молочной секреции фолиевой кислоты.

Концентрация фолиевой кислоты молока, как правило, выше в последнем молоке (в конце кормления), чем в молозивном (в начале кормления) [374, 381], существуют и суточные вариации в содержании фолиевой кислоты (выше в конце дня, чем утром или в начале второй половины дня) [374, 381-383]. Отмеченные изменения в концентрации фолатов в процессе прогрессии лактации несогласованы, некоторые исследователи обнаружили постепенное увеличение при прогрессии лактации [381, 384-387], другие не обнаружили изменений [388, 389]. Возможные причины для появления различий в анализах материнской фолиевой кислоты это – процедура сбора проб, анализа и методологии. Информация о концентрации фолиевой кислоты в молоке после программы обогащения фолиевой кислотой должна быть обновлена.

Потребность фолиевой кислоты при грудном вскармливании

Рекомендуемое потребление фолиевой кислоты в младенчестве достигается грудным вскармливанием детей матерями, которые имели адекватный статус фолиевой кислоты. В этих условиях с молоком доставляется около 46 и 98 мкг фолиевой кислоты / сут. [370, 379, 381, 390]. Рекомендуемое диетическое потребление фолиевой кислоты в грудном возрасте составляет 65 мкг / сут. для 0-6-месячных и 80 мкг / сут. для 6-12-месячных детей. Дети, которых кормили грудью матери с достаточным статусом фолиевой кислоты, поддерживают плазменную концентрацию фолиевой кислоты намного выше материнской концентрации [379, 381, 385, 390, 391], и возможность дефицита фолиевой кислоты при грудном вскармливании крайне низка.

Существуют положительные корреляции между концентрацей фолиевой кислоты в материнских и младенческих эритроцитах в период лактации [381, 391], а также между молоком и младенческой плазмой или эритроцитами [379, 390]. Плазменные концентрации фолиевой кислоты в грудном вскармливании, как правило, составляют 45-68 нмоль / л в течение первых 6 месяцев жизни и уменьшаются до 23-45 нмоль / л к 12 месяцам, когда другие продукты питания, кроме материнского молока начинают составлять значительную часть от общего потребления [379, 390, 391]. Опять же, необходима информация о статусе фолиевой кислоты при грудном вскармливании после добавок фолиевой кислоты.

Статус фолиевой кислоты и потребность в ней у кормящих женщин

Исследователи изучили материнский статус фолиевой кислоты в период лактации [24-28, 379, 384, 385]. Плазменная концентрация фолиевой кислоты в период лактации, в целом, ниже, чем при родах, когда женщины не получают фолиевой кислоты [19, 24, 25, 95]. Bruinse и др. [24] сообщили, что общая концентрация фолиевой кислоты в циркуляции снижается по мере развития беременности и остается на низком уровне в период лактации нефолинизированных женщин. Они также сообщили о том, что концентрация фолиевой кислоты в сыворотке была значительно ниже у женщин, которые кормили грудью в течение более 6 недель по сравнению с теми, кто не кормят грудью, и предположили, что фолиевая кислота, получаемая из продуктов питания, является дополнительной нагрузкой на кормящих женщин [24]. Smith и др. [381] установили, что концентрация фолиевой кислоты в эритроцитах сократилась с 6 до 12 недель лактации у матерей без добавок фолиевой кислоты, хотя концентрация фолиевой кислоты в сыворотке остается неизменной. Эти данные могут означать, что статус фолиевой кислоты может ухудшиться в период лактации, если не производится дополнительных добавок фолиевой кислоты.

Секреция фолиевой кислоты молока может строго регулироваться, чтобы сохранить достаточный запас фолиевой кислотой для младенцев, как предположил Metz и др. [392]. Они наблюдали концентрацию фолиевой кислоты в сыворотке крови, в молоке и реакцию ретикулоцитов в двух случаях кормящих женщин с мегалобластной анемей в ходе терапии фолиевой кислотой. У этих женщин концентрация фолиевой кислоты молока и сыворотки крови были заметно ниже. В течение 4 дневной терапии, концентрация фолиевой кислоты молока значительно увеличилась, однако, уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови и количество ретикулоцитов остались на том же уровне, даже после десятидневной терапии. Эти данные показывают, что фолиевая кислота забиралась эпителиальными клетками молочной железы преимущественно за счет кроветворной системы, что свидетельствует о сильной регуляции молочных желез, чтобы поддерживать концентрацию фолиевой кислоты молока для удовлетворения потребностей ребенка, даже жертвуя материнским благополучием.

Существует два исследования по концентрации гомоцистеина в плазме в период лактации. Andersson и др. [71] обнаружили, что количество плазменного гомоцистеина резко возросло с 8 до 11 мкмоль / л в течение 6 дней после родов и что полное возвращение концентрации гомоцистеина к концентрации при беременности произошло в течение 35 недель после родов. Mackey и Picciano [370] проводили в течение 3 месяцев двойное слепое исследование, чтобы изучить влияние добавок фолиевой кислоты (1 мг / сут.) на фолатный статус концентрацию фолиевой кислоты молока у кормящих женщин, которые потребляли 380 мкг фолиевой кислоты с пищей в день. Они сообщили, что общий гомоцистеин плазмы у обследуемых был в пределах нормы и немного увеличился с 3 до 6 месяцев лактации как у потребляющих добавки фолиевой кислоты женщин, так и непотребляющих.

В исследовании Mackey и Picciano [370], концентрация фолиевой кислоты в плазме и эритроцитах снизилась в течение 3 месяцев у невитаминизированных женщин. На основании этих выводов, они предложили, что рацион, содержащий 380 мкг / сут. фолиевой кислоты не является достаточным для поддержания адекватных запасов фолиевой кислоты для кормящих женщин. Отмечено диетическое потребление фолиевой кислоты у кормящих женщин 205 мкг / сут. [393] и 87-130 мкг / сут. [394] в Великобритании и 169 мкг / сут. в Навахо [395]. Эти данные, хотя и получены без трехферментного анализа, показывают, что общее потребление фолиевой кислоты может быть ниже, чем хотелось бы в странах, где фортификация продуктов питания не практикуется.

Willoughby и Jewell [396] сообщили, что добавки 300 мкг фолиевой кислоты в сутки в дополнение к диетическому потреблению фолиевой кислоты подходят для поддержания концентрации фолиевой кислоты в крови кормящих женщин. В Гамбии, Bates и др. [25] предложили, что прием фолиевой кислоты (500 мкг / сут.) является необходимым для поддержания адекватного статуса фолиевой кислоты во время беременности и должен быть продолжен в период лактации. Они обнаружили, что эритроцитарная концентрация фолиевой кислоты была достаточно высокой (> 560 нмоль / л) у женщин, получавших добавки фолиевой кислоты (500 мкг / сут) и железа (47 мг / сут.) до родов. Однако, как только поступление добавок было прекращено, концентрация фолиевой кислоты в эритроцитах показала резкое снижение в первые 3 мес. лактации до уровня 453 нмоль / л [25]. В США текущий рекомендуемый рацион установлен на уровне 500 фолатных единиц в день.

Фолаты и мужское воспроизводство

Отношения между статусом фолиевой кислоты и мужским воспроизводством в значительной степени игнорировались, и сейчас необходимы дополнительные исследования [397]. Мы обобщили имеющиеся статьи на эту тему.

Найдено 4 статьи, связанных с добавками фолиевой кислоты и фертильностью или качеством смени, эти данные неоднозначны [398-401]. Landau и др. [398] сообщили, что добавки фолиевой кислоты (10 мг / сут.) в течение 30 дней не изменили качество спермы у нормо- и олигоспермных мужчин, хотя в семенной жидкости было найдено 3-кратное увеличение концентрации фолиевой кислоты. В противоположность, Bentivoglio и др. [399] показали успешное лечение бесплодия с помощью 3-месячного перорального введения 5-формилтетрагидрофолата (15 мг / сут). Wong и др. [400] сообщили, что число сперматозоидов увеличилось после 26 недель добавок фолиевой кислоты (5 мг / сут.) и цинка (66 мг / сут) совместно, но не после добавок фолиевой кислоты или цинка в отдельности у фертильных и субфертильных мужчин. Влияние добавок имело место только у лиц с диким вариантом типа (677CC) гена MTHFR [401], хотя механизм этого неизвестен.


Фолиевая кислота в семенной жидкости

Семенная жидкость представляет собой смесь комбинированных секретов мужских половых желез [402]. Таким образом, трудно определить, откуда происходит в семенной жидкости фолиевая кислота и сколько ее выделяется из каждой железы. По этой причине сложно интерпретировать данные о биохимической роли фолиевой кислоты в семенной плазме. Wallock и др. [403] измеряли семенные и плазменные концентрации фолиевой кислоты у здоровых людей и обнаружили, что общее содержание фолиевой кислоты семенной жидкости значительно коррелирует с фолатом плазмы крови. Концентрация фолиевой кислоты в семенной жидкости (в среднем: 18 нмоль фолиевой кислоты / л) была выше, чем в плазме крови (в среднем: 10 нмоль фолиевой кислоты / л), и 76 % семенной плазмы составлял 5-метилтетрагидрофолат, что было измерено дифференциальным микробиологическим анализом (совместное использование L. rhamnosus и Enterococcus hirae).

Другие фолаты, кроме 5-метилтетрагидрофолата, в семенной жидкости достоверно коррелировали с количеством сперматозоидов. Эти данные предполагают, что фолаты семенной жидкости отражают статус фолиевой кислоты, что может быть важно в воспроизводстве мужчин. Концентрации (18 нмоль фолиевой кислоты / л), полученные Wallock и др. [403] ниже, чем полученные Wong [400] (30-39 нмоль фолиевой кислоты / л), который использовал радиоанализ. Семенная жидкость содержит около 26 % фолатов, помимо 5-метилтетрагидрофолата, и они могут обеспечить ошибочно высокие значения в радиоанализе [404]. Было определено наличие высокоафинных фолат-связывающих белков с молекулярной массой 100 и 25 кДа в сперме и предстательной железе, соответственно [405, 406], хотя функции этих белков неизвестны. Дополнительные исследования для определения роли фолиевой кислоты в воспроизводстве мужчин являются оправданными.

Полиморфизмы MTHFR и мужское воспроизводство

Bezold и др. [407] сообщили, что распространенность варианта 677CT MTHFR быть 19% в бесплодной группе и 10% в контрольной группе. Интересно связать это наблюдение с выводами Ebisch и др. [401], который сообщил, что количество сперматозоидов мужчин с диким типом гена MTHFR увеличилось после добавок фолиевой кислоты и цинка, а те, кто обладал 677TT или 677CT вариантами не реагировали на добавки. Однако, представляет ли это открытие причинную связь между бесплодием и полиморфизмами генов метаболизма фолиевой кислоты – неизвестно.


Резюме

Фолиевая кислота в настоящее время рассматривается не просто как нутриент, необходимый для предотвращения мегалобластной анемии во время беременности, но и как витамин, существенный для охраны репродуктивного здоровья, профилактики заболеваний и поддержания здоровья. Мы рассмотрели статьи, которые исследовали различные репродуктивные проблемы в отношении с пищевого поступления и метаболизма фолиевой кислоты, в том числе метаболизма гомоцистеина и полиморфизмов фолат- связанных генов. Однако, во многих исследованиях участвуют малые размеры выборки и присутствует методическая гетерогенность, что делает трудным сделать окончательные выводы.

Список цитируемой литературы находится в редакции.


Информационный бюллетень подготовлен

редакционно-издательской группой

Центра медицинской профилактики

краевой клинической больницы

Редактор выпуска Н.ЕРМАКОВА.

Контактный телефон 68-98-19

E-mail medprof.kkb@mail.ru

Сайт: http:/ medpofaltay.ru