Изучение эффектов мексидола и его комбинации с гимантаном при экспериментальном паркинсоническом синдроме 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология

Вид материала

Автореферат

Содержание Общая характеристика работы Цель исследования Задачи исследования Научная новизна. Научно-практическое значение. Личный вклад. Апробация диссертации. Объем и структура диссертации. Материалы и методы Результаты и обсуждение Продолжительность тремора, мин. Таблица 1. Влияние соединений на начало ареколинового тремора у мышей 2. Влияние мексидола на каталепсию, вызванную нейролептиком у крыс. Таблица 2. Влияние веществ на выраженность каталепсии у крыс 3. Изучение влияния мексидола на двигательные и вегетативные нарушения при ПС, вызванном МФТП у мышей C57BL/6. Рисунок 2. Влияние веществ на ригидность у мышей с МФТП-вызванным ПС. Рисунок 3. Влияние мексидола и гимантана на выраженность олигокинезии 4. Анализ эффектов мексидола при однократном и субхроническом введении на модели ПС, вызванного интранигральным введением МФП МФП МФП+Мексидол 150 5. Анализ биоэлектрической активности мозга крыс ... Полное содержание

Подобный материал:

• Исследование эфективности направленного транспорта нимодипина в магнитоуправляемых, 359.89kb.
• Прогнозирование и лечение ототоксических эффектов аминогликозидных антибиотиков. 14., 615.63kb.
• Клиническая эффективность и фармакоэпидемиология лекарственных средств у детей с аллергическим, 462.25kb.
• Типовые учебный план и программа для клинических ординаторов по специальности «клиническая, 656.73kb.
• «Клиническая фармакология» Специальность: 111201 Ветеринария Пояснительная записка, 94.74kb.
• «Экспериментальная и клиническая фармакология» журнал к сведению, 84.61kb.
• Программа вступительных испытаний для специальности магистратуры 1-79 80 10 Фармакология,, 197.39kb.
• Антиметастатическая активность препаратов природного происхождения 14. 00. 25 фармакология,, 1023.15kb.
• Оптимизация фармакотерапии плоского лишая 14. 00. 25. фармакология, клиническая фармакология, 214.56kb.
• Лекарственные растительные средства в профилактике респираторных заболеваний у детей, 439.68kb.

На правах рукописи


Попова Ольга Александровна


ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТОВ МЕКСИДОЛА И ЕГО КОМБИНАЦИИ С ГИМАНТАНОМ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ПАРКИНСОНИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ


14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата биологических наук


МОСКВА – 2009


Работа выполнена в ГУ НИИ фармакологии имени В. В. Закусова РАМН


Научный руководитель:

доктор медицинских наук Вальдман Елена Артуровна


Официальные оппоненты:

доктор биологических наук Ганьшина Тамара Сергеевна


доктор медицинских наук,

профессор Яснецов Владимир Викторович


Ведущая организация:

ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова Росздрава


Защита состоится «_____» _____________ 2009 г. в «_____» часов на заседании диссертационного совета Д 001.024.01 при ГУ НИИ фармакологии имени В. В. Закусова РАМН по адресу: 125315, г. Москва, ул. Балтийская, 8.


С диссертацией можно ознакомиться в ученой части ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН по адресу: 125315, г. Москва, ул. Балтийская, д.8.

Автореферат разослан «___» _________ 2009 года.


Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Вальдман Е.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Болезнь Паркинсона (БП)* – нейродегенеративное заболевание, проявляющееся двигательными, психическими и вегетативными расстройствами (Гусев и соавт., 2000). Распространенность БП в мире в среднем составляет 100 случаев на 100000 человек. Прогредиентное течение, недостаточная эффективность терапии, тяжелая инвалидизация, наступающая у большинства больных, превращают БП в серьезную социальную проблему (Иллариошкин, 2006; Федорова и соавт., 2006; Elbaz, Moisan, 2008).

В основе двигательных нарушений при БП - тремора, ригидности, олигокинезии лежит первичное поражение дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции и других пигментсодержащих ядер ствола (Bonuccelli, Dotto, 2006), что приводит к снижению уровня дофамина (ДА) в стриатуме (Carvey et al., 2006; Huot et al., 2007). Дефицит ДА индуцирует гиперактивацию стриатных холинергических нейронов и, как следствие этого, нарушение функций двигательных путей, проходящих через базальные ганглии, образование генератора патологически усиленного возбуждения и формирование патологической системы (Крыжановский, 1980; 1997). Несмотря на многочисленные исследования, первичные причины гибели ДА нейронов при БП остаются неизвестными. Наиболее вероятно, что заболевание развивается при взаимодействии генетических и средовых факторов (Sherer et al., 2002). В качестве основных патофизиологических механизмов БП рассматривают гиперактивацию глутаматных NMDA рецепторов, образование свободных радикалов и оксидативный стресс, приводящий к нарушению дыхательной функции митохондрий и энергетическому дефициту, преждевременный апоптоз, иммунопатологические реакции (Bonuccelli, Dotto, 2006; Jenner, Olanow, 2006; Schapira, 2006; Esposito et al., 2007).




*Список сокращений: 5-ОИУК – 5-оксииндолуксусной кислота; 5-ОТ – серотонин; MФTП – N-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин; MФП⁺ – 1-метил-4-фенилпиридиний; АХ – ацетилхолин; БП – Болезнь Паркинсона; ГВК – гомованилиновая кислота; ДА – дофамин; ДОФУК – 3,4-диоксифенилуксусная кислота; НА –норадреналин; ПОЛ – перекисное окисление липидов; ПС – паркинсонический синдром; СМК – сенсомоторная кора; ХЯ – хвостатое ядро; ЧС – черная субстанция; ЭЭГ – электрокортикограмма.


В соответствии с современной концепцией патогенеза БП разработаны стратегия и основные принципы терапии этого заболевания (Яхно и соавт., 1995; Шток, Федорова, 1997; Иванова-Смоленская и соавт., 2007; Shapira et al., 2006; Soderstrom et al., 2006).

Основным наиболее эффективным методом лечения БП остается заместительная терапия предшественником ДА - L-3,4-дигидроксифенилаланином (L-ДОФА).

Кроме того, используются агонисты ДА рецепторов, ингибиторы ферментов деградации ДА – моноаминооксидаз и катехол-О-метилтрансферазы, а также препараты адамантанового ряда, которые способствуют высвобождению ДА из пресинаптических терминалей, тормозят обратный захват ДА, блокируют NMDA-глутаматные рецепторы (Гусев и соавт., 2000; Левин, 2004).

Многофакторный характер патогенеза БП обусловливает необходимость комплексной патогенетической терапии, принцип которой заключается в сочетанном воздействии на различные звенья нейропатологического синдрома (Крыжановский, 1997; 2002; Poewe, 2006). Достижение этой цели возможно при использовании препаратов, имеющих многокомпонентный механизм действия. К таким препаратам относится новое производное 2-аминоадамантана гимантан, имеющий свойства блокатора глутаматных рецепторов NMDA-подтипа, ингибитора МАО-В, проявляющий дофаминпозитивный эффект и умеренное антирадикальное и иммуномодулирующее действие. В эксперименте доказаны его преимущества перед широко используемым в практике амантадином (мидантаном) (Вальдман и соавт., 1999; 2004; Неробкова и соавт. 2000). В клиническом исследовании показана перспективность применения гимантана для лечения ригидных и дрожательных форм паркинсонизма ранних стадий и определены перспективы дальнейшего изучения его эффективности, в частности в комплексной терапии БП (Катунина и соавт., 2008).

Другим подходом, не исключающим первый, является совместное применение нескольких препаратов, воздействующих на разные звенья патогенетического процесса. Наиболее широкое распространение получило включение в комплексную терапию БП антиоксидантов.

Мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат) является антиоксидантом, обладающим нейропротекторными свойствами. Мексидол ингибирует процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), увеличивает текучесть мембраны, повышает активность антиоксидантных ферментов (Дюмаев и соавт., 1995), активизирует энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшает энергетический обмен в клетках (Лукьянова, 2000), модулирует рецепторные комплексы мембран мозга, усиливая их способность к связыванию (Середенин и соавт., 1987; Воронина и соавт., 2002). Мексидол повышает резистентность организма к воздействию повреждающих факторов и оказывает церебропротекторное действие (Симонова и соавт., 2006; Суслина и соавт., 2003, 2007). Мексидол обладает способностью потенцировать действие некоторых нейропрсихотропных препаратов, уменьшает их побочные эффекты (Воронина и соавт., 2001). На экспериментальной модели паркинсонизма показана способность мексидола ослаблять активацию процесса ПОЛ, при совместном применении повышать эффективность леводопы (Кучеряну, 2001), предотвращать повреждение и гибель нигростриатных дофаминергических нейронов (Катунина, 2005). В клинике отмечено достоверное снижение тремора покоя при применении мексидола в терапии БП, протекающего в мягкой форме и на начальных стадиях заболевания (Катунина и соавт., 2006). В настоящее время мексидол в инъекционной лекарственной форме широко используется в неврологической практике при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения, в остром и отдаленном периодах черепно-мозговой травмы, при постгипоксических состояниях, расстройствах памяти и интоксикации. Однако, несмотря на все имеющиеся предпосылки, комплексного экспериментального изучения мексидола на моделях паркинсонизма не проведено, что препятствует широкому применению препарата в клинике при лечении БП.

Цель исследования - оценка моторных, нейрохимических и электрофизиологических эффектов мексидола в ампулированной лекарственной форме и его комбинации с гимантаном на экспериментальных моделях паркинсонического синдрома (ПС).


Задачи исследования:

1. Изучить влияние мексидола и его комбинации с гимантаном на двигательные и вегетативные нарушения у мышей и крыс с ПС.

2. Провести анализ противопаркинсонической активности мексидола и его комбинации с гимантаном в сравнении с леводопой, мидантаном, гимантаном на экспериментальных моделях ПС.

3. Провести электрофизиологический анализ действия мексидола на модели ПС, вызванного введением нейротоксина МФП⁺ в черную субстанцию мозга крыс.

4. Изучить влияние мексидола на уровень нейромедиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина) и их метаболитов в структурах головного мозга при МФТП-вызванном ПС у крыс.

5. Изучить антиоксидантную активность мексидола и его комбинации с гимантаном в условиях модели ПС индуцированного введением МФТП мышам C57BL/6.

Научная новизна. В комплексном исследовании установлено, что мексидол в ампулированной лекарственной форме ослабляет моторные и вегетативные проявления экспериментального ПС, вызванного МФТП и МФП⁺. Мексидол при субхроническом введении предотвращает вызываемое МФТП снижение уровня ДА, серотонина (5-ОТ) и их метаболитов – ДОФУК и 5-ОИУК в гиппокампе крыс. Мексидол нормализует биоэлектрическую активность мозга на модели ПС, вызванного интранигральным введением МФП⁺ у крыс, что выражается в снижении числа и длительности пароксизмальных разрядов, нормализации характеристик ЭЭГ.

Впервые доказана возможность повышения эффектов гимантана при сочетании с мексидолом на модели ареколинового тремора и при МФТП-индуцированном ПС. Впервые установлено взаимное усиление антиоксидантной активности при комбинации мексидола с гимантаном, что проявлялось в снижении содержания малонового диальдегида в мозге мышей с МФТП-индуцированным ПС.

Научно-практическое значение. Полученные результаты существенно расширяют имеющиеся представления о нейрохимических и электрофизиологических механизмах действия мексидола. Результаты исследований показали способность мексидола ослаблять основные симптомы ПС: олигонезию, тремор и ригидность, и усиливать эффекты противопаркинсонического препарата гимантана, что подтверждает целесообразность использования мексидола в ампулированной лекарственной форме в сочетанной терапии при лечении БП.

Личный вклад. Автором самостоятельно выполнены эксперименты по оценке поведения животных на различных моделях, проведена обработка полученных результатов. Нейрохимические и нейрофизиологические исследования проведены при активном участии автора.

Апробация диссертации. Материалы диссертации представлены на XIII Международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии и фармакологии» (Ялта-Гурзуф, 2005), на XIV и XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2006, 2007), на научно-практической конференции «Медико-биологические науки для теоретической и клинической медицины» (Москва, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 2 статьи в научных журналах, один из которых входит в перечень рекомендованных ВАК, и 5 тезисов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах, включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, список литературы - 69 отечественных и 167 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 6 таблицами и 17 рисунками.

Материалы и методы

Животные: исследования проводилось на самцах аутбредных белых крыс и мышей, крыс линии Wistar и мышей C57Bl/6.

Вещества: мексидол – 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат (в ампулах по 2 мл 0,5% раствора, Фармасофт); мидантан, гимантан, 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП) и 1-метил-4-фенилпиридиния ион (МФП⁺) – (субстанции, синтезированые в ГУ НИИ фармакологии им В.В. Закусова РАМН); ареколин гидробромид (Sigma-Aldrich Company), галоперидол (Гедеон Рихтер АО, Венгрия), леводопа (Sigma-Aldrich Company).

Тремор у мышей вызывали подкожным введением мускаринового холиномиметика ареколина (25 мг/кг), регистрировали наличие и продолжительность тремора. Каталепсию вызывали введением галоперидола 1 мг/кг, в/б. Эффект оценивали по способности исследуемых веществ уменьшать время каталептогенного состояния крыс и процент животных с каталепсией в группе по методу Morpurgo (Воронина и соавт., 2005). Паркинсонический синдром моделировали системным введением МФТП мышам C57BL/6 и крысам (30 мг/кг, в/б) или интранигральным введением МФП⁺ крысам (10 мкг МФП⁺ в 2 мкл физ. раствора). Регистрировали олигокинезию, ригидность и тремор, а также учитывали наличие и выраженность слюнотечения, пилоэрекции, латеро- или ретропульсии. Биоэлектрическую активность головного мозга регистрировали у крыс с хронически вживленными электродами в условиях свободного поведения на 21 канальном компьютерном электроэнцефалографе «Нейро-КМ». Первый сеанс регистрации проводился через 24 часа после интранигрального введения МФП⁺ на фоне развернувшихся экстрапирамидных нарушений. Мексидол (150 мг/кг) вводили в/б через 24 часа после МФП⁺, а затем ежедневно в течение 6 дней. Регистрация электрограмм на фоне мексидола производилась до инъекции препарата и через 60 минут (на 1 и 7 сутки после введения МФП⁺). Анализ биоэлектрической активности мозга осуществлялся с помощью компьютерной программы «BRAINSYS». Содержание моноаминов и их метаболитов в структурах головного мозга оценивали через 90 мин после введения МФТП у крыс, которым предварительно в течение 7 дней вводили мексидол (150 мг/кг, в/б). Содержание моноаминов и их метаболитов во фронтальной коре, гиппокампе, гипоталамусе, стриатуме и прилежащем ядре определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией (ВЭЖХ/ЭД). Эксперименты проведены совместно с лабораторией нейрохимической фармакологии ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН (зав. к.б.н. Кудрин В.С.). Определение продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов и малонового диальдегида - в гомогенатах мозга мышей C57BL/6 с МФТП-индуцированным ПС проводили через 90 мин после введения МФТП (30 мг/кг, в/б) с использованием спектрофотометра DU-50 (Beckman, США) для диеновых коньюгатов - при 233 нм, малонового диальдегида – 532 нм. Расчет количества оцениваемых продуктов ПОЛ проводили на основании коэффициента молярной экстинкции 2,2·10⁵ М^-1 см^-1 или 1,56*10⁵ М^-1·см^-1, соответственно. Статистическую обработку данных проводили с использованием непараметрического U-критерия Манна-Уитни, параметрического t-Student теста и критерия Фишера. Результаты представлены в виде MSEM (среднее  стандартная ошибка среднего).

Результаты и обсуждение

1. Влияние мексидола и его комбинации с гимантаном на тремор, вызванный ареколином у мышей. Под влиянием ареколина в контрольной группе животных наблюдался выраженный тремор всего тела. Мексидол в дозе 100 мг/кг был не эффективен, а в дозе 200 мг/кг достоверно снижал продолжительность тремора. Мидантан (20 мг/кг) и леводопа (100 мг/кг) не обладали антитреморным действием, гимантан (10 мг/кг) вызывал снижение продолжительности тремора в 1,55 раза, а при сочетанном применении с мексидолом эффект значительно возрастал; продолжительность тремора сокращалась в 2,1 раза (Рис.1).


Продолжительность тремора, мин.


Рисунок 1. Влияние соединений на продолжительность ареколинового тремора.

*, ** - P<0,05, P<0,01 достоверность различий по сравнению с «Ареколином»;

&, && - P<0,05, - P<0,01, достоверность различий по сравнению с комбинацией Гимантан + Мексидол.



Кроме того, активность комбинации мексидол-гимантан отразилась в увеличении латентного периода начала тремора в 3,1 раза, по сравнению с ареколином (Табл. 1).


Таблица 1. Влияние соединений на начало ареколинового тремора у мышей

Группы, доза	Латентный период начала тремора, мин.
Ареколин, 25 мг/кг	0,34+0,09
Ареколин+Гимантан, 10 мг/кг	0,52+0,11
Ареколин+Мексидол, 200 мг/кг	0,49+0,17
Ареколин+Гимантан+Мексидол	1,05+0,12*

* - P<0,05 достоверность различий в сравнении с «Ареколином».

2. Влияние мексидола на каталепсию, вызванную нейролептиком у крыс. Галоперидол в дозе 1 мг/кг (в/б) вызывал у 100% крыс каталепсию максимальной выраженности (6-ти балльная шкала) (Табл. 2). Мексидол, 200 мг/кг, значительно снижал каталептогенный эффект галоперидола. Достоверное снижение экстрапирамидных нарушений под влиянием мексидола наблюдалось через 1, 2, 3 и 6 часов после введения галоперидола (Табл. 2). Мексидол в дозе 100 мг/кг в условиях данной модели был не эффективен.


Таблица 2. Влияние веществ на выраженность каталепсии у крыс

Время наблюдения Группа	Среднегрупповой показатель, баллы
	60 минут	120 минут	180 минут	6 часов
Галоперидол, 1 мг/кг, в/б	6,0	6,0	6,0	4,0±0,42
Галоперидол+Мексидол, 100 мг/кг, в/б	4,9±1,58	5,9±1,29	5,6±0,84	3,6±0,84
Галоперидол+Мексидол, 200 мг/кг, в/б	3,6±1,32*	4,6±0,82*	4,6±0,52*	2,6±0,64*
Галоперидол+Леводопа, 100 мг/кг, в/б	2,4±1,46*	2,2±1,23*	3,8±0,91*	2,8±1,35
Галоперидол+Мидантан, 20 мг/кг, в/б	3,0±0,78*	4,1±1,64*	4,2±1,18*	2,7±0,41*
Галоперидол+Гимантан, 10 мг/кг, в/б	1,6±0,6*	1,8±0,52*	2,1±0,4*	1,3±0,5

*- P<0,05 достоверность различий в сравнении с «Галоперидолом».

Влияние мексидола на выраженность каталепсии также оценивалось по уменьшению числа животных, у которых показатель каталепсии не достигал максимального значения - 6 баллов. Так после введения мексидола в дозе 100 мг/кг процент животных с максимальной каталепсией (регистрация через 60 минут) снизился до 50% (P<0,05), а в дозе 200 мг/кг - до 30%.

Препараты сравнения леводопа, мидантан и гимантан оказывали более выраженное, чем мексидол антикаталептическое действие (Табл. 2).

3. Изучение влияния мексидола на двигательные и вегетативные нарушения при ПС, вызванном МФТП у мышей C57BL/6. Мексидол вводили за 24 часа, гимантан, мидантан и леводопа вводились внутрибрюшинно за 30 минут до введения МФТП. Оценка локомоторных и вегетативных нарушений в динамике проводились сразу после введения МФТП (30 мг/кг, в/б). Через 3-5 минут начинали проявляться все виды нарушений, характерных для ПС: мелкоамплитудный тремор головы и всего тела, ретро- или латеропульсия, отмечалось появление ригидности, что выражалось в нарушения походки, напряжении передних и задних конечностей, изменении длины шага и появлении «горба». Так, на фоне МФТП длина шага уменьшилась на 58,3% по сравнению с группой интактного контроля, а под действием препаратов это нарушение было значительно меньше – на 26,3%, 37,86% и 17,46%, - в группах «Гимантан», «Мексидол» и «Мексидол+Гимантан», соответственно (Рис. 2)

Через 10-12 минут после введения нейротоксина ригидность проявлялась также в виде «горба». При оценке этого показателя на фоне мексидола (100 мг/кг) ригидность исчезала у 40 %, а в дозе 200 мг/кг – у 50 % животных. Леводопа устраняла ригидность у 70%, а мидантан – у 60% мышей.


Рисунок 2. Влияние веществ на ригидность у мышей с МФТП-вызванным ПС.

#, * - P<0,05, ** - 0,01, относительно интактного контроля и МФТП, соответственно;

& - P<0,05 достоверность различий по сравнению с группой Гимантан + Мексидол.





Через 90 мин после введения МФТП у животных всех групп отмечалась высокая степень олигокинезии (Рис. 3). Мексидол (200 мг/кг) вызывал умеренное (в виде тенденции) повышение двигательной активности в «Открытом поле». При совместном введении мексидола (200 мг/кг) с гимантаном (10 мг/кг) на фоне МФТП выявлено достоверное повышение двигательной активности почти в 3 раза по сравнению с показателем в группе, получавшей только нейротоксин.


Рисунок 3. Влияние мексидола и гимантана на выраженность олигокинезии

у мышей с ПС. #, * - P<0,05,** - 0,01 относительно контроля и МФТП, соответственно.




Изучение влияния веществ на двигательную активность мышей с ПС в актометре показало, что мексидол в дозе 100 мг/кг уменьшал степень олигокинезии в 2,4 раза по сравнению с группой мышей получавших только МФТП. С увеличением дозы мексидола до 200 мг/кг его эффективность увеличивалась, и уровень двигательной активности повышался в 3,2 раза по сравнению с МФТП. Леводопа значительно снизила степень олигокинезии, а на фоне мидантана групповой показатель двигательной активности животных был сопоставим с данными интактного контроля.

Таким образом, выявлено собственное дозозависимое противопаркинсоническое действие мексидола. Препарат в дозе 200 мг/кг ослабляет каталепсию, вызванную галоперидолом, уменьшает олигокинезию и ригидность при ПС, вызванном нейротоксином МФТП, и ослабляет тремор, вызванный ареколином. Следует отметить, что положительный эффект мексидола на моторные показатели на этих моделях был умеренно выраженным. Антикаталептическая активность мексидола (200 мг/кг) сравнима с таковой мидантана (20 мг/кг), но значительно меньше, чем у леводопы (100 мг/кг) и гимантана (10 мг/кг). Особого внимания заслуживает установленное ослабление ареколинового тремора. В этом тесте эффект мексидола был сопоставим с активностью гимантана. Наличие антитреморного действия в спектре фармакологической активности мексидола представляет собой большой интерес, так как подтверждает его эффективность при дрожательной форме паркинсонического синдрома и согласуется с данными Катуниной (2005). Наиболее выраженный антитреморный эффект отмечался при комбинированном введении мексидола и гимантана. При этом происходило увеличение эффекта последнего в два раза.

На модели МФТП-индуцированного ПС у мышей C57Bl/6 при сочетанном применении мексидола и гимантана происходило значительное повышение эффектов, что проявлялось в значительном снижении олигокинезии и ригидности по сравнению с монотерапией гимантаном.

4. Анализ эффектов мексидола при однократном и субхроническом введении на модели ПС, вызванного интранигральным введением МФП⁺ у крыс. На данной модели оценивали поведение и функциональную активность головного мозга на основе спектрально-когерентного анализа электрограмм. Через 1 час после билатеральной интранигральной инъекции МФП⁺ (по 10 мкг МФП⁺ в 2 мкл физ. раствора) наблюдалось последовательное появление основных симптомов ПС: акинезия или олигокинезия, мелкоамплитудный тремор головы и передних лап, ригидность мышц передних и задних конечностей, которые достигали максимального развития через 24 часа. У всех животных после инъекции МФП⁺ наблюдались нарушение походки, ригидность от 2 до 4 баллов (средний показатель по группе 3,2 балла), тремор - 1-3 балла (1,9 баллов), ретро - или латеропульсия, слюнотечение, пилоэрекция. В этот период у 60% животных регистрировалась каталепсия от 1,5 до 2 баллов. У 80% животных отмечались эпизоды замирания. На 7-е сутки у животных группы «МФП⁺» отмечалось уменьшение ригидности и тремора (Рис. 6), однако двигательная активность оставалась на низком уровне (Рис. 7).

На 7 сутки под влиянием субхронического введения мексидола (150 мг/кг) отмечено снижение ригидности в 2,4, тремора – в 3 раза по сравнению с группой крыс получившей только МФП⁺ (Рис. 6). К тому же, применение мексидола увеличивало двигательную активность животных в 2 раза по сравнению с МФП⁺ (Рис. 7).