Дифференциальный термический анализ высокого разрешения в физикохимии гетерогенных конденсированных систем 02. 00. 04 физическая химия

Вид материала

Автореферат

Содержание В пятой главе 5.1.Исследование четырёхкомпонентной системы Li, Na, Mg, Ca || F.

Подобный материал:

• Рабочая программа дисциплины (модуля) «математический анализ», 424.74kb.
• Рабочей программы учебной дисциплины физическая химия уровень основной образовательной, 53.86kb.
• Рабочая программа дисциплины (модуля) «Уравнения математической физики», 266.58kb.
• Научная программа: Спектроскопия высокого разрешения молекул, включая радикалы, ионы,, 11.32kb.
• Рабочая программа дисциплины «физическая химия», 80.79kb.
• Фазовые равновесия, физико-химические свойства и синтез порошков oксидных вольфрамовых, 497.03kb.
• Рабочая программа дисциплины (модуля) «Линейная алгебра и аналитическая геометрия», 275.82kb.
• Программа дисциплины дпп. Ф. 05 Физическая химия, 267.17kb.
• Компьютерная система автоматизации научных исследований в медицине (на примере электрокардиографии, 103.51kb.
• И в свет разрешаю на основании "Единых правил", п 14 Заместитель первого проректора-, 350.14kb.

Рис. 22. Диаграммы плавкости и растворимости от состава для системы

парацетамол – мочевина

Экспериментально нами доказано, что концентрация насыщенного раствора труднорастворимого компонента системы, приготовленного растворением предварительно сплавленного и перетёртого эвтектического состава или перетёртого под слоем органического растворителя, отличается от концентрации его насыщенного раствора, приготовленного последовательным растворением компонентов, взятых раздельно в эвтектическом соотношении. Равновесные кривые, полученные раздельным растворением компонентов, характеризуются меньшими величинами концентраций насыщения и отсутствием экстремума растворимости у состава с эвтектичесим соотношением компонентов. Данное обстоятельство косвенно свидетельствует о значительном влиянии на растворимость твёрдофазных физико-химических эффектов, которые в последнем случае отсутствовали.

Как показали наши исследования, модельные эвтектические смеси лекарственных органических веществ характеризуются значительными изменениями в растворимостях компонентов по сравнению с аналогичными свойствами исходных составляющих. Пропорционально абсолютной растворимости компонентов изменяются также кинетические параметры их растворения. Для малорастворимых веществ гидрофильные составляющие эвтектик значительно увеличивали их растворимость. В модельных эвтектических смесях, состоящих из комбинации умеренно растворимых веществ с практически нерастворимыми веществами повышалась растворимость последних и понижалась растворимость первых (от 1,5 до 4 и более раз с обеих сторон). Так, например, происходило с системами "парацетамол-салициламид" и "салициламид – кофеин". Результаты исследований кинетических характеристик труднорастворимых компонентов из эвтектических смесей и чистых субстанций представлены в таблице 9.

Таблица 9. Экспериментальные данные по скорости высвобождения труднорастворимых

компонентов из исходных субстанций и эвтектических твердых дисперсных систем

Система	Среда растворения	Средняя скорость растворения, мкг/ мл· мин		Кратность изменения скорости растворения
		субстанция	эвтектика
Парацетамол – мочевина	0,1 М HCl	8,2	13,1	+ 1,6
Парацетамол – пирацетам	0,1 М HCl	6,7	8,8	+ 1,3
Анестезин – пирацетам	0,1 М HCl	3,6	7,3	+ 2,0
Салициламид – мочевина	Вода очищ.	2,6	4,6	+ 1,8
Парацетамол – салициламид	Вода очищ.	16,2 3,8	3,4 5,3	– 4,8 + 1,4
Салициламид – кофеин	Вода очищ.	3,8 32,0	7,9 4,3	+ 2,1 – 7,4
Теофиллин – трисамин	Вода очищ.	12,0	58,7	+ 4,9
Салициламид – трисамин	Вода очищ.	3,8	7,7	+ 2,0

Изучение свойств систем на основе веществ с неудовлетворительными характеристиками по растворимости показало, что в сложной лекарственной форме имеет место физико-химическое взаимодействие.

На основе построенных фазовых диаграмм состояния можно сделать вывод о типе данного взаимодействия. Анализ диаграмм "состав – свойство" изучаемых систем показал полное соответствие их системам с простой эвтектикой. На диаграммах "состав – растворимость" и "состав – скорость растворения" для труднорастворимых лекарственных веществ (парацетамола, анестезина, кофеина, салициламида, теофиллина) в составе двухкомпонентных смесей с хорошо растворимыми веществами (пирацетамом, мочевиной, трисамином) отмечаются экстремумы, отвечающие составам эвтектик.

Таким образом, эвтектике присущи уникальные свойства, среди которых наиболее важным в технологическом плане является микрокристалличность композиции вплоть до наноразмерных величин.

Полученные результаты позволяют говорить о том, что сложная лекарственная форма – это система взаимосвязанных компонентов, которые способны влиять на свойства друг друга, изменяя количественные характеристики физико-химических свойств. В отличие от известных способов создания лекарственных композиций и способов оптимизации биодоступности, предлагается вводить в лекарственную форму компоненты в эвтектических сочетаниях.

Таким образом, предлагается следующий алгоритм методологического подхода к научно-обоснованному конструированию лекарственных композиций с прогнозируемыми биофармацевтическими характеристиками:

• Проведение термического анализа лекарственных систем во всем диапазоне соотношений компонентов (с применением методов ДТА ВР, РФА);
  
• Построение фазовой диаграммы состояния и определение типа физико-химического взаимодействия между компонентами системы;
  
• Определение параметров точек нонвариантного равновесия для эвтектических систем (количественный состав и температура плавления эвтектики);
  
• Определение изотермической растворимости дисперсных лекарственных систем во всем диапазоне соотношений и нахождение экстремальных точек;
  
• Определение кинетических параметров растворимости активных веществ дисперсных систем;
  
• Выбор составов в качестве основы с оптимальными биофармацевтическими характеристиками для конструируемой лекарственной формы.
  

В пятой главе приведены результаты исследований неорганических многокомпонентных систем методом ДТА ВР.

Для построения и изучения фазовых диаграмм состояния многокомпонентных систем основными являются термические методы анализа в сочетании с рентгенофазовым анализом.

Дифференциальный термический анализ высокого разрешения, обеспечивающий хорошее разделение пиков, является перспективным методом физико-химического анализа МКС, позволяющим значительно снизить временные затраты исследования по сравнению с традиционными методами. Это обусловлено тем, что количество экспериментальных данных для определения одной эвтектической точки сведено до минимума и при увеличении числа компонентов системы не увеличивается.

На нулевом уровне ДТА ВР используется для сертификации входных – элементов низшей мерности, что исключительно важно для качества последующего моделирования физико-химических систем.

Эксперимент на первом уровне проводится в характерных областях диаграммы состояния с целью подтверждения правомерности априорных теоретических выводов и моделирования.

В основе проекционно-термографического метода лежит зависимость направленности и последовательности выделения фаз от положения полюсов кристаллизации компонентов и соединений исследуемой системы. Метод заключается в изучении ДТА ВР одномерных политермических сечений, выбранных в результате последовательного проектирования (n -1)-мерного политопа составов n -компонентной системы на сечения мерностью (n -2), (n -3),..., до n=1 в направлении кристаллизации, соответственно, 1,2,...(n -2) фаз. При этом каждое сечение должно рассматриваться как индивидуальная система аналогичной мерности, к которой приложимы следующие общие правила выбора политермических сечений:

1. Политермическое сечение должно быть параллельно одному из элементов огранения системы и не должно пересекать полюса кристаллизации исходных компонентов и образующихся соединений;

2. Политермическое сечение мерностью больше единицы должно лежать в объёме кристаллизации одного из компонентов системы;

3. Политермическое сечение должно пересекать все симплексные элементы системы, выявленные предварительным топологическим анализом.

Используя ДТА ВР в качестве основного, проекционно-термографический метод позволил в десятки и сотни раз снизить затраты экспериментальные исследования МКС и вошёл в практику физико-химического анализа.

5.1.Исследование четырёхкомпонентной системы Li, Na, Mg, Ca || F.

В области теплоэнергетики актуальной является проблема синтеза составов, применяющихся в качестве высокотемпературных теплоносителей, а также в тепловых аккумуляторах.

В качестве объекта исследования была выбрана четырёхкомпонентная система, содержащая фториды лития, натрия, магния и кальция, для которой необходимо было найти состав эвтектики, удовлетворяющий техническому заданию по рабочей температуре и энтальпии плавления.

Предварительным анализом установлено, что низкоплавким будет фазовый единичный блок (ФЕБ) LiF-NaF-CaF₂-Д₅ (рис. 22).

В соответствии с правилами проекционно-термографического метода проведено планирование эксперимента и для исследования в объёме фторида кальция выбран политермический разрез (А – 40% CaF₂+24%(LiF)₂ + 36%(NaF)₂ , состав – эквивалентные доли, выраженные в %), расположенный в политермическом сечении (40%CaF₂ +60%(LiF)₂; b – 40% CaF₂ +60%MgF₂; c – 40% CaF₂ +60%(NaF)₂.

Из диаграммы состояния политермического разреза определены соотношения двух компонентов – фторидов натрия и магния, в четверной эвтектике Е₂. Разрез а→Ē^₂→Ē₂ позволил определить состав Ē^₂ с постоянным соотношением трёх компонентов – фторидов лития, натрия и магния, в эвтектике Ē^₂.

Р
ис. 22. Развёртка тетраэдра Li, Na, Ca, Mg ||F


Изучением разрезов с постоянным соотношением фторидов лития, натрия и магния в направлении на вершину CaF₂ и от неё к боковой грани LiF – NaF – MgF₂ выделена область 1 – 2 и эвтектический состав Ē^₂ 651

Границы составов области 1 – 2 (масс.%):

• фторид лития – 25,67 – 25,76
  
• фторид натрия – 36,45 – 36,57
  
• фторид кальция – 27,0 – 27,25
  
• фторид магния –остальное.
  

В шестой главе приведены результаты исследований в области разработки устройств и приборов, реализующих тот или иной вариант ДТА ВР и предназначенных для физико-химического анализа различных органических и неорганических гетерогенных систем, приведена структура программного обеспечения ДТА ВР и алгоритмы обработки термоаналитической информации. Показано, что для повышения точности измерений целесообразно применение методов, основанных на введении структурной избыточности на уровне первичного преобразования информации.

В приборах нашли воплощение проблемы, впервые поставленные и решённые в теоретическом плане (см. главу 2) реализовано несколько новых способов [А.с. №№776225, 1376019,1567949,16808800], применены новые устройства, улучшающие их работу [А.с. №№750514,1200262,1444732]

ВЫВОДЫ

1. Предложен, теоретически и экспериментально обоснован новый вариант дифференциального термического анализа – дифференциальный термический анализ высокого разрешения с моделированием теплового состояния исследуемого образца (физическим и аналоговым), позволяющий значительно увеличить быстродействие (более чем на порядок) и точность термоаналитической аппаратуры. Показана перспективность применения ДТА ВР для исследования конденсированных гетерогенных систем, в том числе с экстремальными свойствами.
   
2. Произведена оценка инструментальных и динамических погрешностей системы ДТА ВР. Установлено, что преобладающей является погрешность работы контура моделирования как следящей системы автоматического регулирования. Для параметрической чувствительности системы ДТА ВР по диапазону рабочих температур выявлена зависимость от изменения коэффициента теплообмена.
   
3. Предложены, обоснованы и апробированы методики ДТА ВР для исследования процессов термического разложения энергетических конденсированных систем, позволяющие за один эксперимент с навеской массой менее 1 мг получать данные для определения температуры начала интенсивного разложения, температуры вспышки, теплового эффекта реакции разложения, оценки кинетических параметров реакции разложения. Предложен количественный способ оценки максимально возможной теплоты взрыва по тепловому эффекту реакции разложения ВВ.
   
4. На основании проведённых исследований механохимических реакций в ЭКС методом ДТА ВР установлены активация химической реакции распада ТНТ при вибрации, понижение температуры плавления и температуры начала химического разложения в зависимости от интенсивности механического воздействия. Получена зависимость характеристических температур азидов от механической энергии, подводимой к образцам в результате вибрации. Установлено, что с увеличением частоты вибрации изменяется механизм разложения азидов.
   
5. Предложен и апробирован новый алгоритм исследования лекарственных композиций, основанный на проведении термического анализа методом ДТА ВР лекарственных систем, построении фазовой диаграммы состояния и определении параметров точек нонвариантного равновесия для эвтектических систем. Показана возможность регулирования растворимости труднорастворимого активного компонента посредством оптимизации состава лекарственной композиции.
   
6. На основании проведённых исследований биологически активных твёрдых дисперсных систем методом ДТА ВР установлено, что явление аномального изменения растворимости труднорастворимого компонента в большей или меньшей степени присуще всем без исключения эвтектическим составам исследованных твёрдых дисперсных систем.
   
7. Установлено, что метод ДТА ВР, обеспечивающий хорошее разделение близко расположенных пиков, может быть рекомендован в качестве основного в проекционно-термографическом методе, позволяя многократно снизить временные затраты на экспериментальные исследования МКС по сравнению с традиционными методами ДТА.
   
8. Предложены и реализованы методические, схемные и аппаратурные решения, алгоритмы и программы, защищенные авторскими свидетельствами, включающие в себя:
   
   • термоанализатор с автоматическим учётом условий теплообмена серии ДТАП, позволяющий получать хорошо воспроизводимые данные в области высоких (до 2000^оС) температур;
     
   • дифференциальный термоанализатор высокого разрешения ДТА-500 с физическим моделированием исследуемых тепловых процессов, обладающий повышенным на порядок, по сравнению с обычным вариантом ДТА, быстродействием в сочетании с высокой калориметрической точностью измерения тепловых эффектов;
     
   • дифференциальный сканирующий калориметр ДСК-500С с аналоговой моделью термоаналитической ячейки, сочетающий повышенное (на порядок) быстродействие и конструктивную простоту термоаналитической ячейки, устойчивой к химическим и механическим воздействиям, возникающим при исследованиях энергонасыщенных веществ и материалов;
     
   • дифференциальный высокоселективный калориметр смешения и растворения ДВК с аналоговой моделью калориметрической ячейки, обладающий повышенным в 40 раз быстродействием, с низкой методической погрешностью интегрирования сигнала тепловыделения, получена возможность экспериментального получения интегральных параметров растворения и смешения с высокой точностью;
     
   • термоанализатор для исследования эндотермических процессов сублимации и термической диссоциации с автоматически регулируемым темпом нагрева исследуемого вещества таким образом, что процесс фазового перехода протекает практически изотермически, вследствие чего повышается точность определения температур процессов.
     

Цитируемая литература

1. Sekiguchi К. Studies on absorption of eutectic mixture. A comparison of the behavior of eutectic mixture of sulfathiazole in man / К. Sekiguchi , N. Obi // Chem. pharm. Bull. – 1961. – № 9. – P. 866-872.

Основные публикации по теме диссертационной работы:

1. 
   Гаркушин И.К. Исследование стабильного тетраэдра Li-MgF₂-CaF₂-NaMF₃ четырёхкомпонентной системы из фторидов лития, натрия, магния и кальция / И.К. Гаркушин, К.Ю. Воронин, А.С. Трунин, М.А. Дибиров, Ю.В. Мощенский // Журн. неорган. химии, 1995, т.40, вып.8, с.1392-1394.
   
2. Арончик Г.И. Источники методических погрешностей ДТА / Г.И. Арончик, Ю.В. Мощенский, А.С. Трунин // Журн. прикл. химии 1996. 10с. Деп. в ВИНИТИ 18.01.96, № 2161-В96.
   
3. Мощенский Ю.В. Способ повышения точности измерения кинетических параметров в ДТА – эксперименте / Ю.В. Мощенский, А.С. Трунин // Материалы Всеросс. конф. по физхиманализу многокомпонентных систем ( к 100-летию проф. А.Г.Бергмана ). В кн.: Тр. Всероссийск. конф. по физхиманализу многокомпонентных систем. Махачкала. 1997. С.25-26.
   
4. Мощенский Ю.В. Экспериментальная оценка погрешностей измерения малых количеств теплоты при помощи ИИС дифференциального термического анализа / Ю.В.Мощенский, А.С. Трунин, А.С. Космынин, К.Л. Куликовский // Журн. прикл. химии 1998. 17с. Деп. в ВИНИТИ . 09.12.98, № 3599-В98.
   
5. Мощенский Ю.В. Метод моделей в дифференциальном термическом анализе // Вестник СамГТУ. Серия "Физико-математические науки". Выпуск 12.- Самара.- 2001.- С.150-156.
   
6. Жнякина Л.Е. Влияние пирацетама на растворимость и скорость растворения анестезина / Л.Е. Жнякина, М.Л. Ткаченко, А.С. Космынин ,А.С. Трунин, Ю.В. Мощенский // Журн. "Фармация".- 2001, № 4.- С.28-29.
   
7. Жнякина Л.Е. Кинетические особенности растворения в системе парацетамол-мочевина / Л.Е. Жнякина , М.Л. Ткаченко , А.С. Космынин, Ю.В. Мощенский // Химико-фармацевтический журнал.-2001.- Т.35, вып.12.- С.32-33.
   
8. Мощенский Ю.В. Двухканальная система сбора и обработки термоаналитической информации // Изв. СНЦ РАН. -2002.-Т.4, № 1.-С.165-168.
   
9. Ткаченко М.Л. Исследование твёрдой дисперсной системы парацетамол-пирацетам / М.Л. Ткаченко, Л.Е. Жнякина, А.С. Космынин, Ю.В. Мощенский // В сб. научн. трудов "Здравоохранение Башкортостана". – Уфа, 2002. - №2. – С.64-66.
   
10. Мощенский Ю.В. Физико – химический анализ органических соединений с использованием дифференциального сканирующего калориметра // Изв. СНЦ РАН. Химия и химическая технология. - Самара, 2003.- С.44 – 47.
    
11. Мощенский Ю.В. Аналитические возможности дифференциального термического анализа с автоматическим моделированием исследуемого процесса // Изв. СНЦ РАН. Химия и химическая технология. - Самара, 2003.- С.48 – 54.
    
12. Мощенский Ю.В. Физико – химический анализ конденсированных систем методом дифференциальной сканирующей калориметрии / Ю.В. Мощенский, А.С. Трунин // Изв. СНЦ РАН. Химия и химическая технология. - Самара, 2003.- С.55 – 59.
    
13. Мощенский Ю.В. Дифференциальный сканирующий калориметр теплового потока на основе дисковой термопары // Матер. XIII Всеросс. конф. по термическому анализу. – Самара, 2003. – С.33 – 36.
    
14. Федотов С.В. Компьютерный интерфейс для калориметра ДСК – 500 / С.В.Федотов, Ю.В. Мощенский // Матер. XIII Всеросс. конф. по термическому анализу. – Самара, 2003. – С.30 – 33.
    
15. Мощенский Ю.В. Дифференциальный сканирующий калориметр ДСК – 500 // Приборы и техника эксперимента. – 2003.- №6.- С.143 – 144.
    
16. Мощенский Ю.В. Коррекция динамической характеристики дифференциального сканирующего калориметра при помощи аналоговой модели первичного преобразователя // Вестник СамГТУ. Серия "Физико-математические науки. - Самара, 2004.- Вып. 27.-С.84 – 87.
    
17. Мощенский Ю.В. Высокоселективная сканирующая калориметрия фазовых равновесий конденсированных систем / Ю.В. Мощенский, М.А. Лосева, А.С. Трунин // Изв. СНЦ РАН. Химия и химическая технология. - Самара, 2004.- С.77 – 86.
    
18. Мощенский Ю.В. Физико-химический анализ эвтектических систем лекарственных композиций / Ю.В. Мощенский, М.Л. Ткаченко // Изв. СНЦ РАН. Химия и химическая технология. - Самара, 2004.- С.87 – 91.
    
19. Жнякина Л.Е. Влияние физико-химического взаимодействия на растворимость салициламида в твёрдых гидрофильных дисперсиях на основе трисамина / Л.Е. Жнякина, М.Л. Ткаченко, С.В. Первушкин, Ю.В. Мощенский // Химико-фармацевтический журнал. 2004.- Т.38., №12. - С.30-31.
    
20. Ткаченко М.Л. Некоторые биофармацевтические характеристики дисперсной системы салициламид – кофеин / М.Л. Ткаченко, Л.Е. Жнякина , Ю.В. Мощенский, С.В. Федотов // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. трудов.- Пятигорск, 2004.- Вып. 59.- С.127 – 130.
    
21. Ткаченко М.Л. Исследование растворимости салициламида из его твердых дисперсий эвтектического типа / М.Л. Ткаченко, Л.Е. Жнякина, С.В. Первушкин, Ю.В. Мощенский // Наука и образование – 2004: Матер. Междун. научно-практ. конф. – Мурманск, 2004. – Ч. 6. – С. 125-128.
    
22. Ткаченко М.Л. Изучение механизма высвобождения теофиллина из твёрдой дисперсии на основе трисамина / М.Л. Ткаченко, Л.Е. Жнякина, С.В. Первушкин, Ю.В. Мощенский, С.В. Федотов // Лекарственные растения в фармакологии и фармации. Сб. науч. трудов. – Барнаул, 2004. – С.254-258.
    
23. Мощенский Ю.В. Исследование тепловых эффектов смешения системы «этанол-вода» в области малых концентраций / Ю.В. Мощенский, М.А. Лосева // Изв. вузов. Химия и химическая технология. - 2005. – Т. 48, Вып. 10. - С.129-130.
    
24. Мощенский Ю.В. Некоторые особенности исследования экзотермических реакций разложения высокоэнергетических веществ методом ДСК / Ю.В. Мощенский, О.В. Беззубикова // Изв. вузов. Химия и химическая технология. - 2005. – Т. 48, Вып. 10. - С.127-128.
    
25. Мощенский Ю.В. Влияние физико-химического взаимодействия на кинетические параметры растворения теофиллина из твёрдых дисперсий с пирацетамом в качестве гидрофильного носителя / Ю.В. Мощенский, М.Л. Ткаченко, Л.Е. Жнякина,С.Г. Смелова // Изв. вузов. Химия и химическая технология. - 2005. – Т 48, Вып.10. - С.131-132.
    
26. Мощенский Ю.В. Система дифференциальной сканирующей калориметрии для исследования лекарственных объектов / Ю.В. Мощенский, С.В. Федотов, Л.Е. Жнякина, С.Г. Смелова, М.Л. Ткаченко // Химико-фармацевтический журнал. –2005. -Т. 39, №11. - С.46-49.
    
27. Ткаченко М.Л. Исследование твёрдых дисперсий кофеина с трисамином в качестве гидрофильного носителя / М.Л. Ткаченко, Л.Е. Жнякина, Ю.В. Мощенский, С.В. Федотов // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. –2005.-№3. - С.17-21.
    
28. Мощенский Ю.В. Аппаратурное и методологическое обеспечение термографических исследований быстропротекающих процессов в высокоэнергетических веществах // Вестник СамГТУ. Сер. "Технические науки". Вып. 46. 2006. С.106-113.
    
29. Ягрушкина И.Н. Химическая стабильность механоактивированных неорганических азидов / И.Н. Ягрушкина, Ю.В. Мощенский, Р.Ю. Епифанов // Вестник СамГТУ. Сер. "Технические науки." Вып. 46. 2006. С.126-129.
    
30. Мощенский Ю.В. Определение температуры вспышки энергетических материалов методом моделирующего дифференциального термического анализа / Ю.В. Мощенский, А.А. Гидаспов // Матер. III Всеросс. конф. "Энергетические конденсированные системы". Черноголовка. 2006. С.185-186.
    
31. Мощенский Ю.В. "Безынерционный" дифференциальный термический анализ // Труды XVI Междун. конф. "Физика прочности и пластичности материалов".– Самара, 2006. – Т.2. – С.32-36.
    
32. Ткаченко М.Л. Физико-химические характеристики твёрдой дисперсии салициламида на основе пирацетама / М.Л. Ткаченко, Л.Е. Жнякина, Ю.В. Мощенский, Л.В. Павлова // Матер. научно-практ. конф. "Современные принципы и технологии разработки лекарственных средств". – Москва, 2006.
    
33. Люстрицкая Д.В. Исследование двухкомпонентной системы