Geum.ru

Синтез некоторых азотсодержащих гетероциклических соединений в условиях микроволнового облучения 02. 00. 03 Органическая химия

Вид материалаАвтореферат

Содержание


Научные руководители
Салькеева Л.К.
Степень разработанности проблемы.
Связь работы с планом государственных программ.
Цель исследования
Научная новизна исследования
Основные положения, выносимые на защиту
Практическое значение работы.
Личный вклад автора
Апробация работы.
Структура и объем диссертации.
Основное содержание работы
2 Синтез некоторых азотсодержащих гетероциклических соединений в условиях микроволнового облучения
2.2 Синтез 2-замещенных1,3-диоксоланов в условиях МВО
2.2.1 Синтез 2-замещенных1,3-диоксоланов на основе бутандиола-2,3 в условиях микроволнового облучения
2.2.2 Синтез 2-замещенных 1,3-диоксоланов на основе глицерина в условиях микроволнового облучения
2.3 Окисление кетонов и синтез замещенных пиразинов в условиях микроволнового облучения
2.3.1 Окисление кетонов в условиях микроволнового облучения
2.3.2 Синтез замещенных пиразинов в микроволновых условиях
2.4 Синтез и модификация производных 2-аминотиазола в условиях микроволнового облучения
...
Полное содержание
Подобный материал:



УДК 547.(721+861+863.1+789.1+821.2) На правах рукописи


СУЛЕЙМЕНОВА АСЕЛЬ АСКАРОВНА


Синтез некоторых азотсодержащих гетероциклических соединений

в условиях микроволнового облучения


02.00.03 – Органическая химия


Автореферат


диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук





Республика Казахстан

Караганда, 2009

Работа выполнена в лаборатории синтеза биологически активных веществ

ТОО «Институт органического синтеза и углехимии Республики Казахстан»


Научные руководители: доктор химических наук,

профессор Фазылов С.Д.


кандидат химических наук

Хрусталев Д.П.


Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Салькеева Л.К.

доктор химических наук

Курманкулов Н.Б.


Ведущая организация: Алматинский технологический

университет


Защита состоится «01» июня 2009 года в 11.00 часов на заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете имени Е.А. Букетова по адресу: 100028, г. Караганда, ул. Университетская, 28, химический факультет, актовый зал.


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного университета имени Е.А. Букетова.


Автореферат разослан «28» апреля 2009 года


Ученый секретарь

диссертационного совета ОД 14.07.01,

доктор химических наук, профессор Амерханова Ш.К.

Введение

Актуальность темы исследования. Для Республики Казахстан, испытывающей дефицит в отечественных лекарственных препаратах, очень важно изыскание и разработка новых методов синтеза уже известных и широко применяемых лекарственных препаратов. Изученные в диссертационной работе классы органических соединений представляют огромный научный и практический интерес. Так, 1,3-оксазолидины широко применяются в медицине. Соединения ряда 1,3-диоксоланов применяются в качестве анестезирующих и противогипертонических средств. К числу известных препаратов, содержащих пиразиновый фрагмент, относится противотуберкулезный препарат «Пиразинамид» и ингибитор фосфодиэстиразы-5 силденафила цитрат («Виагра»). Тиазольный фрагмент содержится в таких известных препаратах, как тиамин (витамин В6) и антибиотики группы пенициллина. 1,4-Дигидропиридины и их структурные аналоги входят в состав таких широко применяемых антигипертензивных препаратов, как «Нифедипин», «Нимодипин» и другие.

Несмотря на то, что описанные классы органических соединений широко применяются в течение многих лет, усовершенствование методов их синтеза является актуальнейшей задачей, стоящей перед современными исследователями. Это связано с тем, что имеющиеся способы их получения характеризуются рядом серьезных недостатков: длительность проведения реакции (от нескольких часов до суток), необходимость в использовании токсичных, дорогостоящих и требующих утилизации растворителей, высокая энергоемкость. Применение микроволновой активации (МВА) в синтезе этих соединений позволит разработать экологически безопасные и экономически эффективные методы их синтеза. Микроволновое облучение (МВО) позволяет сократить время реакции, отказаться от использования растворителей, уменьшить количество применяемых реагентов. Однако, несмотря на очевидный прогресс в этой области, глубокие исследования факторов, обусловливающих высокую реакционную способность соединений и механизмов реакций в условиях МВО, являются актуальными и остаются малоизученной областью.

Степень разработанности проблемы. Применение МВА в органических синтезах привлекает все возрастающее внимание современных исследователей по всему миру в связи с уникальным действием, которое оно оказывает на скорость химической реакции. Первые работы по применению микроволновой активации в органическом синтезе появились в 1986 г, когда были опубликованы работы R. N. Gedue и R. J. Giguere. В них было установлено, что в условиях МВА реакции Дильса-Альдера, Кляйзена, окисления, этерификации и др. проходят очень быстро. В настоящее время признанными авторитетами в области микроволнового синтеза в условиях МВО являются Oliver Kappe (Австрия), Andre´ Loupy (Франция), Н.Н. Романова (Россия), Werner Bonrath (Швейцария), Michael J. Collins (США), Bernd Ondruschka (Германия). В Республике Казахстан исследования по данной тематике до недавнего времени не велись. Первые казахстанские разработки в области применения микроволнового облучения в органическом синтезе появились в ТОО «ИОСУ РК» в лаборатории синтеза биологически активных веществ.

Связь работы с планом государственных программ. Диссертационная работа является частью исследований, проводимых ТОО «ИОСУ РК» по темам: «Создание научных основ получения новых перспективных материалов на базе химически модифицированных продуктов переработки угольного сырья (комплексные удобрения, мелиоранты, деоксиканты и структурообразователи почв, сорбенты для очистки сточных вод, ингибиторы коррозии металлов, лекарственные средства, электронные материалы и высококачественное синтетическое жидкое топливо)» (2006-2009 гг, гос.рег.номер 0106 РК 01031); «Разработка одностадийного метода синтеза известного противотуберкулезного препарата «Изониазид» в условиях микроволнового облучения» (тема выполнялась по гранту МОН РК по программе рисковых и инициативных исследований, 2008г).

Цель исследования заключалась в изучении влияния микроволнового облучения на характер и скорость течения химической реакции в синтезе 1,3-оксазолидинов, 1,3-диоксоланов, пиразинов, тиазолов, 1,4-дигидропиридинов и других азотсодержащих гетероциклических соединений, являющихся носителями биологической активности, в разработке новых экологичных и экономичных методов их синтеза.

Научная новизна исследования определяется тем, что в результате систематических исследований впервые:
        • разработана методика синтеза 2-замещенных-1,3-оксазолидинов в условиях МВО, предложены условия, позволяющие сократить время реакции с 6-12 ч до 10-60 минут и отказаться от использования растворителя;
        • изучена возможность синтеза 1,3-диоксоланов на основе бутандиола-2,3 в условиях микроволнового облучения. Найдено, что при микроволновой активации реакции гетероциклизации образуется от 15 до 30% побочного продукта – тетраметилдиоксана, который в условиях традиционного нагрева не образуется;
        • осуществлено окисление карбонильных соединений диоксидом селена в условиях МВО. Установлена зависимость выхода конечного продукта от природы растворителя. Предложен микроволновой синтез 2-фенилпиразина и 2-фенилхиноксалина;
        • проведена реакция Ганча в условиях МВО. Осуществлен микроволновой синтез 2-амино-4-метилтиазола, который не может быть получен в классических условиях по той же схеме;
        • разработаны новые оригинальные микроволновые методы синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений: в растворителе, без растворителя, на подложке, на подложке из силикагеля, активированного серной кислотой.

Основные положения, выносимые на защиту:

– результаты исследований новых методов синтеза 1,3-оксазолидинов на основе диэтаноламина, 1,3-диоксоланов на основе бутандиола-2,3 и глицерина в условиях МВО;
        • новый метод окисления кетонов диоксидом селена в условиях МВО;
        • результаты исследований нового метода синтеза и модификации производных 2-аминотиазолов в условиях МВО;
        • новые микроволновые методы проведения трехкомпонентных реакций Ганча и Биджинелли.

Практическое значение работы. Методы синтеза, разработанные в данных исследованиях, могут быть использованы для синтеза библиотек различных классов органических соединений. В результате проведенных исследований осуществлен синтез 56 гетероциклических соединений и их структурных аналогов, обладающих различными видами биологической активности и другими практически ценными свойствами.

Личный вклад автора заключается в анализе патентов, периодической профильной литературы, планировании и проведении экспериментальных исследований, анализе, интерпретации, обобщении полученных результатов.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы представлены и обсуждены на международных научно-практических конференциях: «Физико-химические процессы в газовой и жидкой средах» (Караганда, 2005), «Валихановские чтения-11» (Кокчетав, 2006), «Современные проблемы органического синтеза, электрохимии и катализа» (Караганда, 2006), «Аманжоловские чтения-2007» (Усть-Каменогорск, 2007), «Наука и ее роль в современном мире» (Караганда, 2009), V-International Conference on Mechanochemistry and Mechanical Alloying “Income 2006”, (Novosibirsk, Russia, 2006), III международной конференции по теоретической и экспериментальной химии, (Караганда, 2006), международной научной конференции молодых ученых «VIII Сатпаевские чтения» (Павлодар, 2008).

Публикации. По результатам работы опубликовано 17 печатных работ, из них 6 статей в журналах, входящих в список рекомендованных ККСОН МОН РК, 11 публикаций в материалах международных конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, основной части, включающей три главы, заключения, списка использованных источников, состоящего из 164 наименования. Работа изложена на 137 страницах, содержит 35 таблиц и 26 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Специфическое влияние микроволнового облучения на протекание органических реакций

В данном разделе приведен литературный обзор по применению микроволнового облучения в синтезе органических соединений.

2 Синтез некоторых азотсодержащих гетероциклических соединений в условиях микроволнового облучения

2.1 Синтез 2-замещенных-1,3-оксазолидинов на основе диэтаноламина в условиях микроволнового облучения

Активация химической реакции микроволнами, как необычный источник энергии становится очень популярной и широко используемой технологией в органической химии.

Однако, для синтеза 2-замещенных-1,3-оксазолидинов МВО ранее не применялось. Процесс гетероциклизации был изучен нами на примере конденсации диэтаноламина с различными альдегидами и кетонами в условиях МВО как показано на схеме:



Реакции проводились в микроволновой установке LG MS2022G без растворителя. В ходе подбора оптимальных условий было установлено, что при применении МВО мощностью 70 Вт реакционное время снижается до 10-30 минут для альдегидов и 40-60 минут для кетонов. В диссертационной работе подробно проанализированы данные ИК-, ЯМР-1Н спектроскопии, полностью подтверждающие строение полученных соединений.

Обнаружено, что реакция диэтаноламина с фурфуролом в условиях микроволнового облучения приводит к образованию полимерного соединения, а в условиях конвекционного нагрева – к желаемому оксазолидину.



На основании анализа продуктов реакции предположен механизм реакции, согласно которому в условиях микроволнового облучения происходит раскрытие фуранового кольца с образованием диеновых соединений, которые в дальнейшем полимеризуются.

2.2 Синтез 2-замещенных1,3-диоксоланов в условиях МВО

Классические методы синтеза 2-замещенных-1,3-диоксоланов характеризуются длительностью проведения реакции (5-9 часов), необходимостью в использовании катализаторов, применении растворителя. Все это делает процесс синтеза экологически небезопасным и экономически затратным.

2.2.1 Синтез 2-замещенных1,3-диоксоланов на основе бутандиола-2,3 в условиях микроволнового облучения

В целях интенсификации процесса синтеза 1,3-диоксоланов нами была изучена конденсация бутандиола-2,3 с различными альдегидами и кетонами под воздействием МВО по схеме:



Реакции проводились без растворителя. В качестве кислотного катализатора применялась пара-толуолсульфокислота. Установлено, что время облучения микроволнами составляло 5-15 минут для альдегидов и 40-60 минут для кетонов. При этом выходы соединений составили 25-85%. Контроль реакции проводился с помощью метода ТСХ. Строение соединений (11-16) подтверждено данными элементного анализа, ИК и ЯМР-1Н-спектроскопии.

В ходе исследования вышеуказанных реакций было зафиксировано образование побочного продукта с температурой кипения 130ºС, идентифицированного нами как тетраметилдиоксан (17). В контрольном опыте микроволновому облучению подвергалась смесь бутандиола-2,3 и пара-толуолсульфокислоты, в результате чего был получен и выделен тетраметилдиоксан. Строение синтезированного тетраметилдиоксана было подтверждено данными ЯМР-1Н спектроскопии. Наличие дублета дублетов метильной группы в области 1,13-1,18 м. д. говорит об образовании нескольких стереоизомеров. Протоны диоксанового кольца выписываются широким мультиплетом в области 3,4-3,63 м. д.

При проведении этой же реакции в условиях обычного конвекционного нагрева на сплаве Вуда получена смесь продуктов – цис- и транс-изомеры окиси бутилена-2,3:



Подобное течение реакции можно объяснить, если предположить, что раствор бутандиола-2,3 при комнатной температуре имеет трехмерную структуру за счет образования межмолекулярных водородных связей. Воздействие конвекционного нагревания приводит к нарушению трехмерной структуры. В этом случае происходит внутримолекулярная реакция, приводящая к образованию стереоизомеров окиси бутилена-2,3. В условиях МВО разрушение трехмерной структуры жидкости происходит в меньшей степени и за счет проникающей способности излучения нагревание происходит одномоментно по всему объему жидкости. Таким образом, наиболее вероятно протекание бимолекулярной реакции образования тетраметилдиоксана.

2.2.2 Синтез 2-замещенных 1,3-диоксоланов на основе глицерина в условиях микроволнового облучения

Нами была изучена реакция получения 2-замещенных-1,3-диоксоланов в условиях МВО на примере взаимодействия глицерина с различными альдегидами и кетонами в отсутствие растворителя по схеме:



При подборе оптимальных условий, время МВО варьировалось от 5 до 60 минут. В качестве кислотного катализатора применялась п-толуолсульфо-кислота. Полнота протекания реакции контролировалась методом ТСХ. Строение соединений (18-22) было подтверждено данными ЯМР-1Н-спектроскопии.

2.3 Окисление кетонов и синтез замещенных пиразинов в условиях микроволнового облучения

Соединения, имеющие в своём составе пиразиновый и хиноксалиновый фрагменты, широко распространены в природе и входят в состав многих биологически активных веществ.

2.3.1 Окисление кетонов в условиях микроволнового облучения

Одним из распространенных методов получения α-дикетонов является окисление карбонильных соединений диоксидом селена. Однако этот метод отличается длительностью проведения процесса – от 3 до 15 часов. Нами была изучена возможность окисления кетонов на примере ацетофенона, циклогексанона, малонового и ацетоуксусного эфиров диоксидом селена облучением реакционной смеси волнами СВЧ-диапазона в микроволновой печи по следующей схеме:



Выходы и физико-химические характеристики продуктов (23-26) совпали с описанными в литературе. Интенсивность процесса при МВО значительно выше, что позволяет уменьшить время реакции до 2-4 минут.

Обращает на себя внимание тот факт, что выход по селену, практически во всех случаях составляет 90-95%, в то время как выход по веществу при окислении непредельного ароматического кетона составляет 70%. В случае окисления предельных соединений (циклогексанона) выход и в классических условиях и в условиях СВЧ-облучения составляет 19-25%. Столь высокую разницу в выходе по селену и по веществу в случае использования предельных кетонов мы объясняем следующим циклом превращений.



Селен, образующийся в ходе реакции (1-2) может дегидрировать предельный кетон (например, циклогексанон как это показано в уравнении (3)) с образованием селеноводорода, который в свою очередь вступает в окислительно-восстановительную реакцию с диоксидом селена (4), что приводит к уменьшению количества диоксида селена и образованию металлического селена. Это означает снижение выхода желаемого продукта и усиление процессов дегидрирования. Указанная схема объясняет, почему ацетофенон, который не может быть дегидрирован селеном, образует продукт окисления метильной группы с выходом 70%. Наиболее успешным оказался синтез фенилглиоксаля. Реакция протекает в мягких условиях при МВО мощностью 350 Вт, при этом время реакции составляет 4-5 минут. Необходимо отметить, что синтезировать дикетон на основе камфоры в условиях микроволнового облучения нам не удалось – во всех экспериментах нами было выделено исходное соединение. По всей видимости, это связано с жесткой фиксацией атомов в молекуле камфоры, что приводит к отсутствию колебательно-вращательных движений атомов в молекуле, и, как следствие, неспособности камфоры преобразовывать микроволновую энергию в тепловую.

2.3.2 Синтез замещенных пиразинов в микроволновых условиях

Эффективность использования МВО для синтеза пиразинового кольца была подтверждена на примере взаимодействия фенилглиоксаля с этилендиамином и орто-фенилендиамином.



Реакция проводилась с фенилглиоксалем различного качества. Использовался неочищенный фенилглиоксаль, образованный в ходе реакции; выделенный и свежеперегнанный фенилглиоксаль, а также моногидрат фенилглиоксаля, предварительно растворенный в диоксане. Во всех случаях выход желаемого продукта составил 95% для 2-фенилпиразина и 62% для 2-фенилхино-ксалина. Идентичность веществ была доказана результатами элементного анализа, ИК, ЯМР-1Н-спектроскопии.

2.4 Синтез и модификация производных 2-аминотиазола в условиях микроволнового облучения

Соединения ряда тиазола активно применяются в фармацевтическом производстве, биохимии, технике, клинической и экспериментальной медицине.

2.4.1 Синтез производных 2-аминотиазола в условиях МВО

Нами была изучена возможность применения микроволнового облучения для синтеза 2-амино-4-фенилтиазола и его гомологов.



Установлено, что 2-амино-4-фенилтиазол (29), 2-амино-3,4,5,6-тетра-гидробензотиазол (30) и 2-амино-4-метилтиазол (31) образуются с выходами 92%, 76% и 23% соответственно при МВ-облучении реакционной смеси, состоящей из тиомочевины, йода и ацетофенона (циклогексанона, ацетона) в мольном соотношении (2:1:1). В классических условиях выходы (29) и (30) составляют 94% и 86%, а вещество (31) не образуется. Время облучения варьировалось от 0,5 до 5 минут. Строение полученных соединений подтверждено данными ИК- и ЯМР-1Н спектроскопии, а также элементным анализом. С целью установления пространственного строения молекулы 2-амино-3,4,5,6-тетрагидробензотиазола (30) было осуществлено рентгеноструктурное исследование его структуры. Строение молекулы (30) представлено на рисунке 1.

Рентгеноструктурный эксперимент
Параметры ячейки и интенсивности 1751 независимых отражений соединения (30) измерены при 20оС на автоматическом четырехкружном дифрактометре «BrukerP4» c графическим монохроматором с использованием МоК-излучения (/2-сканирование, 2<55о). Кристаллы ромбические, а=13.4561 (7), в=14.6365(11), с=8.1348(4)Å, α=β=γ=90о, V=1602.15(7)Å3, dвыч.=1,279мг/м3, Z=8, (С7Н10N2S). Пространственная группа Рcnn.

Рисунок 1 – Пространственное

строение 2-амино-3,4,5,6-тетра-гидробензотиазола (30)

Окончательные факторы расходимости R = 0,065, WR2=0,177. Уточнение геометрии проведено по программе «SHELXL-97».

2.4.2 Модификация 2-амино-4-фенилтиазола в условиях микроволнового облучения

Функционализация 5-го положения 2-амино-4-фенилтиазола (29) проводилась бромированием последнего в различных растворителях, таких как хлороформ, диоксан, четыреххлористый углерод, уксусная кислота. Установлено, что наилучшим растворителем для реакции бромирования является диоксан. Нами была изучена возможность аминирования 2-амино-5-бром-4-фенилтиазола различными вторичными аминами и гидразином в условиях МВО по описанной ниже схеме.



В случае использования морфолина, пиперидина и гидразина аминирование проводилось в избытке вторичного амина. Избыток использовался для того, чтобы перевести гидробромид 2-амино-5-бром-4-фенилтиазола (32) в основание и для связывания образующегося в ходе аминирования бромоводорода. Установлено, что при проведении синтезов в условиях МВО мощностью 70 Вт время реакции снижается до 7-10 минут. Строение полученных соединений однозначно подтверждают результаты ЯМР-1Н и ИК-спектроскопии. Гидразин (70%-гидразин гидрат) образовывал в реакции с 2-амино-5-бром-4-фенилтиазолом симметричный продукт дизамещения – 1,2-N,N-ди(2-амино-4-фенил)гидразин (35). ЯМР-1Н спектр соединения (35) содержит только сигналы мультиплета бензольного кольца в областях (δ, м. д.) 7.3 (м, 3Н, Ph); 7.7 (м, 2Н, Ph) и не информативен для расшифровки структуры. Записанный масс-спектр даёт молекулярный пик (M+/z) =382. Также были идентифицированы характерные осколки: Ph (77); 2-аминотиазол (99), 2-амино-4-фенилтиазола (176) и еще ряд фрагментов, полностью подтверждающие структуру 1,2-N,N-ди(2-амино-4-фенилтиазолил)-гидразина.

2.5 Синтез производных 3,4-дигидропиримидинонов (-тионов) в условиях микроволнового облучения

Основными недостатками классических методов синтеза 3,4-дигидро-пиримидинонов являются длительность процесса, необходимость использования растворителя, а также труднодоступных и дорогостоящих катализаторов.

2.5.1 Синтез производных 3,4-дигидропиримидинонов в условиях микроволнового облучения

Нами было разработано несколько методов синтеза 3,4-дигидро-пиримидинонов трехкомпонентным взаимодействием мочевины, этилового эфира ацетоуксусной кислоты и ароматических альдегидов в условиях МВО: в растворителе, без растворителя, на подложке силикагеля. В качестве катализатора реакции использовался N-бромсукцинимид.

Установлено, что применение МВО приводит к сокращению времени реакции с 6 часов до 3-10 минут при мощности облучения 150 Вт. В серии опытов с применением растворителя, наилучшие результаты были получены в среде изопропилового спирта.



В результате с выходами 35-75% были получены продукты, представляющие собой белые (желтоватые) порошкообразные вещества, растворимые в органических растворителях. Проведена серия экспериментов без растворителя. Установлено, что в отсутствие растворителя реакция завершается за 90-120 с.

Одной из уникальных методологических особенностей синтеза в условиях микроволнового облучения является использование подложки, материала прозрачного в области СВЧ-излучения, обладающего каталитическими свойствами. Нами в качестве подложки был использован силикагель, активированный серной кислотой. В этом случае нам удалось сократить время реакции до 30-50 секунд с выходом желаемого продукта 80-90%. Мощность облучения составила 600 Вт. При использовании метода «на подложке» желаемый продукт получается более чистым, что делает оправданным применение более трудоемкого способа.

2.5.2 Синтез производных 3,4-дигидропиримидинтионов в условиях микроволнового облучения

Синтез 3,4-дигидропиримидинтионов проводился нами в МВ-условиях, аналогичных 3,4-дигидропиримидинонам.

Строение синтезированных веществ было подтверждено данными масс-, ИК-, 1Н-ЯМР-спектроскопии, а индивидуальность – методом тонкослойной хроматографии. Реакции проводились по схеме:



2.6 Новые методы синтеза некоторых 1,4-дигидропиридинов в условиях микроволнового облучения

Классические методы синтеза производных данного класса имеют серьезный недостаток – длительность проведения реакции. Нами был изучен метод синтеза симметричных 1,4-дигидропиридинов трехкомпонентным взаимодействием донора аммиака, этилового эфира ацетоуксусной кислоты и ароматических альдегидов в условиях МВО по следующей схеме:



Реакции проводились в различных режимах. В качестве донора аммиака применялся водный раствор аммиака; водный раствор аммиака, растворенный в трехкратном избытке уксусной кислоты, карбонат аммония. В ходе изучения возможности проведения синтеза 1,4-дигидропиридинов на подложке из силикагеля в условиях МВО было установлено, что наилучшие выходы 1,4-дигидропиридинов были получены при использовании мощности облучения 600 Вт в течение 1-3 минут.

3 Экспериментальная часть

Раздел содержит описание проведенных исследований – методики синтезов, выделения и очистки изученных соединений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Оценка полноты выполнения поставленных задач. Поставленные в ходе исследований задачи выполнены полностью: разработаны новые, экологически безопасные и экономически рентабельные, соответствующие концепции «Green Chemistry» способы синтеза различных гетероциклических соединений и их производных, являющихся носителями биологической активности и ряда других практически значимых свойств. Разработаны микроволновые методы синтеза 2-замещенных-1,3-диоксоланов и 1,3-оксазолидинов; 2-амино-4-фенилтиазола и производных на его основе; производных 3,4-пиримидин-2-онов (-тионов); применяемых в медицине 1,4-дигидропиридинов. Предложены оптимальные условия окисления кетонов и исследована возможность сборки пиразинового ядра на примере синтеза 2-фенилпиразина и 2-фенилхиноксалина. Изучено влияние МВО на характер химической реакции, полноты протекания и скорость исследуемых процессов.

Разработка рекомендаций и исходных данных по конкретному использованию результатов. Разработанные методы характеризуются высокими выходами конечных продуктов и интенсивностью процессов, простотой аппаратного оформления и воспроизводимостью, и могут быть рекомендованы для синтеза описанных соединений в лабораторных условиях. Полученные результаты могут быть использованы химическими и фармацевтическими компаниями для создания библиотек биологически активных веществ, а также для масштабирования описанных в диссертационной работе синтезов до промышленных масштабов.

По результатам анализа проведенных исследований сформулированы следующие выводы:
  1. Разработан оригинальный метод синтеза 2-замещенных-1,3-оксазолидинов на основе диэтаноламина в условиях МВО. Подобраны оптимальные условия, позволяющие сократить время реакции с 6-12 ч до 15-60 минут и отказаться от использования растворителя. Обнаружено и дана интерпретация аномальному взаимодействию фурфурола с диэтаноламином, приводящее к образованию не оксазолидина, как это происходит в условиях традиционного нагрева, а к продукту полимеризации.
  2. Разработана методика синтеза 2-замещенных-1,3-диоксоланов в условиях МВО. Установлено, что в условиях микроволнового облучения бутандиол-2,3 циклизуется с образованием 2,3,5,6-тетраметилдиоксана, в то время как в условиях конвекционного нагрева образуются цис- и транс-окиси бутилена-2,3, что иллюстрирует влияние МВ-эффекта на направление реакции.
  3. Разработан и предложен новый способ синтеза 2-замещенных-4-оксиметил-1,3-диоксоланов на основе глицерина в условиях МВО.
  4. МВО применено в окислении ароматических и алифатических карбонильных соединений диоксидом селена. Разработан новый препаративно-удобный метод синтеза, позволяющий сократить время реакции с 4-6 ч до 2-5 мин.
  5. Предложена оригинальная методика синтеза 2-фенилпиразина и 2-фенил-хиноксалина взаимодействием фенилглиоксаля с этилендиамином и фенилендиамином в условиях МВО. Время реакции сокращено с 3-4 ч до 2-3 мин.
  6. Адаптирована к микроволновым условиям синтеза трехкомпонентная реакция Ганча, позволившая синтезировать производные 2-аминотиазола. Время реакции сокращается с 24 часов до 4-6 минут. На основе 2-амино-4-фенилтиазола в условиях МВО были синтезированы производные, содержащие в 5 положении тиазольного кольца фрагменты различных аминов.
  7. Разработан метод синтеза аналогов блокаторов кальциевых каналов – 3,4-пиримидинонов (-тионов) в условиях МВО, применение которого может быть рекомендовано для малотоннажного производства. Реакция проводилась тремя способами: в растворе, без растворителя, на подложке из силикагеля, активированного серной кислотой.
  8. Разработан МВ-метод синтеза применяемых в медицине производных 1,4-дигидропиридинов. Реакция проводилась четырьмя способами: в растворе, без растворителя, на подложке из силикагеля, на подложке из карбоната аммония. Предложены оптимальные условия, позволяющие получить целевые продукты с высокими выходами при уменьшении времени реакции с 5-6 ч до 3-5 минут.

Список опубликованных работ по теме диссертации
  1. Хрусталёв Д.П., Газалиев А.М., Сулейменова А.А. Синтез 2-замещенных-1,3-оксазолидинов в условиях СВЧ-облучения как пример процесса, соответствующего концепции «Green Chemistry» // Труды Межд. конф. «Валихановские чтения-11». - Кокчетав, 2006. - С. 150-154.
  2. Хрусталев Д.П., Газалиев А.М., Сулейменова А.А., Власова Л.М. Синтез 1,3-диоксоланов на основе бутандиола-2,3 в условиях СВЧ-облучения // Труды Межд. научно-практ. конф. «Современные проблемы органического синтеза, электрохимии и катализа». - Караганда, 2006. - С.366-369.
  3. Suleimenova A.A., Khrustalev D.P., Gazaliev A.M., Vlassova L.M. Synthesis of 2-substituted-1,3-oxazolidines in microwave oven // V-International Conference on Mechanochemistry and Mechanical Alloying. - Novosibirsk, 2006. - С. 258-260.
  4. Сулейменова А.А., Хрусталев Д.П., Газалиев А.М. Синтез 2-замещенных-1,3-диоксоланов на основе глицерина в условиях СВЧ-облучения // Труды III Межд. конф. по теоретической и экспериментальной химии. - Караганда, 2006. - С. 246-249.
  5. Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д., Газалиев А.М. Синтез 2-замещенных-1,3-оксазолидинов в условиях микроволнового облучения // ЖОХ. - 2007. - Т. 77, №5. - С.875.
  6. Хрусталев Д.П., Газалиев А.М., Сулейменова А.А. Синтез 2-замещенных-1,3-оксазолидинов в условиях СВЧ-облучения // Известия НАН РК. Сер. хим.- 2007. - №2(362). - С.40-44.
  7. Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д., Газалиев А.М. Окисление кетонов диоксидом селена в условиях микроволнового облучения // Химический журнал Казахстана. - 2007. - №16. - С. 139-141.
  8. Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д., Газалиев А.М., Мулдахметов З.М. Синтез замещенных пиразинов в условиях микроволнового облучения // Известия НАН РК. Сер. хим. - 2007. - №3(363). - С. 22-24.
  9. Газалиев А.М., Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д. Синтез 2-фенилпиразина и 2-фенилхиноксалина в условиях микроволнового облучения // Труды Межд. научно-практ. конф. «Аманжоловские чтения-2007». - Усть-Каменогорск, 2007. - С. 123-124.
  10. Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М. Синтез замещенных пиразинов в условиях СВЧ-облучения // Труды Межд. научно-практ. конф. «VIII Сатпаевские чтения». - Павлодар, 2008. - С. 345-347.
  11. Хрусталёв Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д. Синтез 2-амино-4-фенилтиазола в условиях микроволнового облучения // ЖПХ. - 2008. - Т. 81, №5. - С. 863.
  12. Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д., Жакупова А.Н., Газалиев А.М. Синтез 2-амино-5-N-замещенных-4-фенилтиазолов в условиях микроволнового облучения // Труды Межд. научно-практ. конф. - Караганда, 2008. - С. 40-43.
  13. Хрусталёв Д.П., Фазылов С.Д., Газалиев А.М., Животова Т.С. Синтез 2-амино-5-N-замещенных-4-фенилтиазолов в условиях микроволнового облучения // Известия НАН РК. Сер. хим. - 2008. - №5(371). - С. 18-21.
  14. Газалиев А.М., Фазылов С.Д., Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Хамзина Г.Т., Мулдахметов З.М. Микроволновая активация в реакциях окисления // Труды Межд. научно-практ. конф. «Инновационная роль науки в подготовке современных технических кадров». - Караганда, 2008. - С. 498-501.
  15. Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М., Хрусталев Д.П., Хамзина Г.Т., Сулейменова А.А. О применении микроволнового излучения в органическом синтезе // Труды VI Межд. Беремжановского съезда по химии и химической технологии. - Караганда, 2008. - С. 57-61.
  16. Хрусталев Д.П., Сулейменова А.А., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Газалиев А.М., Мулдахметов З.М. Примеры применения микроволнового облучения в реакции окисления // Труды II Межд. конф. «Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане». - Алматы, 2008. - С. 103-106.
  17. Сулейменова А.А., Хрусталев Д.П., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М., Газалиев А.М. Применение микроволновой активации в синтезе известных препаратов блокаторов кальциевых каналов // Труды Межд. научно-практ. конф. «Наука и ее роль в современном мире». - Караганда, 2009. - С. 424-429.

Сүлейменова Әсел Асқарқызы

Қысқатолқынды сәулелендіру жағдайындағы кейбір азотқұрамды гетероциклді қосылыстардың синтезі

«02.00.03-органикалық химия» мамандығы бойынша химия ғылымдарының кандидаты ғылыми дәрежесін алу үшін дайындалған диссертацияның авторефераты

ТҮЙІНДЕМЕ

Зерттеу объектілері. Тәжірибеде тиімді және биологиялық белсенді гетероциклді қосылыстар: 2-орынбасқан-1,3-оксазолидиндер; 1,3-диоксоландар; пиразин және хиноксалиннің туындылары; 2-аминтиазолдың туындылары, 3,4-дигидропиримидинондар (-тиондар), 1,4-дигидро-пиридиндер.

Зерттеу мақсаты. Жұмыстың мақсаты биологиялық белсенділігі бар оксазолидиндер, диоксоландар, пиразиндер, тиазолдар, 1,4-дигидропиридиндер және басқа азотқұрамды гетероциклді қосылыстардың синтезінде қысқатолқынды сәулелендірудің химиялық реакцияның сипаты мен жылдамдығына әсерін зерттеу, олардың синтезінің «Green Chemistry» концепциясына сай жаңа экологиялық және экономикалық әдістерін жасау болып табылады.

Зерттеу әдістемелері. 1,3-оксазолидиндердің, 1,3-диоксоландардың, пиразин және хиноксалиннің туындыларының, 2-аминтиазолдардың, 3,4-дигидропиримидинондар (-тиондардың), 1,4-дигидропиридиндердің синтезінің жаңа қысқатолқынды әдістерін жасау және тиімді жағдайларды анықтау мына факторларды өзгертумен жүзеге асырылды: сәулелендірудің қуаты, реакция уақыты, еріткіштің табиғаты. Реакциялар еріткішсіз және төсемеде жасалынды. Синтезделген қосылыстардың құрылысы ИҚ- («AVATAR-320»), ЯМР-1Н-спектроскопия (Bruker DRX-500 SF = 500.13 MHz), масс-спектрометрия (MX-1321), РҚЗ, элементті зерттеу сияқты физика-химиялық әдістерді қолдана отырып анықталды.

Жұмыстың негізгі нәтижелері. Диссертациялық жұмыста алғаш рет:
        • 2-орынбасқан-1,3-оксазолидиндерді қысқатолқынды сәулелендіру жағдайында синтездеу әдістемесі жасалынды, реакция уақытын 6-12 сағаттан 10-60 минутқа дейін қысқартатын және еріткішті қолданбайтын жағдайлар ұсынылды;
        • қысқатолқынды сәулелендіру жағдайында бутандиола-2,3 негізінде 1,3-диоксоландардың синтезінің мүмкіндігі зерттелді. Қысқатолқынды сәулелендіру жағдайында гетероциклдену реакциясының 15-тен 30%-ға дейінгі қосалқы өнімдері ретінде – тетраметилдиоксан алынды, бұл қосылыс дәстүрлі қыздыру жағдайында түзілмейді;
        • қысқатолқынды сәулелендіру жағдайында карбонилді қосылыстардың селен диоксидімен тотығуы жүзеге асырылды. Өнім шығымының еріткіштің табиғатынан тәуелділігі анықталды. 2-фенилпиразин және 2-фенилхиноксалиннің қысқатолқынды синтезі ұсынылған;
        • қысқатолқынды сәулелендіру жағдайында Ганч реакциясы жүзеге асырылған. 2-Амин-4-метилтиазолдың классикалық жағдайда жүзеге аспайтын қысқатолқынды синтезі жасалынды;
        • азотқұрамды гетероциклді қосылыстардың жаңа өзіндік еріткіште, еріткішсіз, төсемеде, күкірт қышқылымен белсендіріленген силикагель төсемесінде қысқатолқынды әдістері жасалынды.

Нәтижелердің қорытындылары нәзік органикалық химия аймағында қойылған ғылыми мақсаттардың толықтай шешілуін бейнелейді.

Зерттеу жұмысының практикалық құндылығы. Жүргізілген зерттеулер нәтежісінде тәжірибеде тиімді органикалық қосылыстарың жеті тобын синтездеудің әдістері жасалынды. Олардың құрамында 1,3-оксазолидиндер, 1,3-диоксоландар, пиразин және хиноксалиннің туындылар, 2-аминтиазолдар, 3,4-дигидропиримидинондар(-тиондар), 1,4-дигидропиридиндер бар. Синтез әдістері әртүрлі жағдайларда жасаланды: еріткіште, еріткішсіз, төсемеде. Қысқатолқынды сәулелендіру жағдайында жасалынған әдістемелердің прототиптерден мына параметрлер бойынша артықшылығы бар: реакция жылдамдығы, өнімдердің шығымы және экологиялық тиімділігі.

Қолдану аймақтары. Жасалынған әдістер мынадай артықшылықтарға ие: қысқатолқынды сәулелендіру қолдану реакция уақытын он және жүз есеге дейін қысқартады, еріткішті және қымбат катализаторларды қолданудан босатады, яғни экономикалық тиімділігі артады. Зерттеу нысандары қазіргі заманғы ғылымның дамуына, химиялық және фармацевтикалық өндірісте енгізілуіне үлек қосады. Алынған нәтижелер органикалық синтезде, химиялық және фармацевтикалық компанияларда қолданыс табады.

Suleimenova Assel Askarovna

The synthesis of the some nitrogen-containing heterocycles under microwave irradiation

The abstract of a thesis on competition of a scientific degree of the candidate of

chemical sciences on speciality «02.00.03 - an organic chemistry»

SUMMARY

Object of research. This work has to detailed description of methods synthesis some practically-useful and biologically-active heterocyclic substances as 2-substituted-1,3-oxazolidines; 1,3-dioxolanes; pyrazines and quinoxalines, 2-aminothiazoles also 3,4-dihydropyrimidinones (-thiones) and 1,4-dihydropyridines derivatives.

The research objective. The research objective of the present work is studying influence of a microwave irradiation on the route and speed of current of chemical reaction in synthesis 1,3-oxazolidines, 1,3-dioxolanes, pyrazines, thiazoles, 1,4-dihydropiridines and others nitrogen-containing the heterocyclic substance, being carriers of biological activity, development of new harmless and economic methods of their synthesis corresponding the concept «Green Chemistry».

Methods of research. It has been development of new microwave route of synthesis 1,3-oxazolidines, 1,3-dioxolanes, pyrazines, quinoxaline, 2-aminothiazoles also 3,4-dihydropyrimidinones (-thiones) and 1,4-dihydropyridines derivatives. It has been found of optimum conditions were spent by a variation of such factors as: power of an irradiation, time of reaction, the nature of solvent. Reactions were spent and studying without solvent and on a support. The structure of all synthesized substances is proved by application of and physic-chemical methods of the analysis: IR («AVATAR-320», KBr), NMR-1Н-spectrum (Bruker DRX-500 SF = 500.13 MHz), mass-spectrometry (MX-1321), the X-ray and the element analysis.

The basic results.

In work for the first time:
        • The method of synthesis 2-substituted-1,3-oxazolidines under MW-irradiation have been developed. The conditions were offered allowing reducing time of reaction from 6-12 h to 10-60 minutes under free solvent.
        • The opportunity of synthesis 1,3-dioxolanes from butandioles-2,3 under microwave irradiation have been investigated. It has been found that microwave activation in synthesis 1.3-dioxilanes can be successfully applied. It has established that during synthesis the by-product - thetramethyldioxane is formed. It is formed only in at application of a microwave irradiation. The amount of side-product is formed from 15 up to 30 percent.
        • Oxidation of carbonyl-substances with selenium dioxide under microwave irradiation is carried out. It has been studied of dependence of the yield of an target-product by of kind solvent. Microwave synthesis have been offered for 2- phenylpyrasine and 2-phenylquinoxaline, 2-aminothiazoles also 3,4-dihydropyrimidinones (-thiones) and 1,4-dihydropyridines derivatives.
        • Hantzsch thiazole synthesis is lead under microwave irradiation assisted. Microwave synthesis 2-amino-4-methylthiazole which cannot be synthesized in classical conditions under the same scheme is carried out.
        • New original microwave methods of synthesis nitrogen-containing substances are developed: in solvent, without solvent, on a support, on a support from Silica Gel, activated by a sulfuric acid. The Formulated conclusions of results of researches entirely reflect completeness of the decision of the put scientific problems in the field of thin organic chemistry.

The practical value of the results. As a result of carried out research have been developed method of synthesis of seven classes of practically useful organic substances under microwave irradiation. In their number is 1,3-oxazolidines, 1,3-dioxolanes, pyrazines, quinoxaline, 2-aminothiazoles also 3,4-dihydropyrimidinones (-thiones) and 1,4-dihydropyridines. Methods of synthesis have been researched in different conditions: with solvent, without solvent, on a support. The have been developed methods of synthesis under microwave irradiations is better than the prototypes on parameters such as: speed of reaction, yield of products and ecologically.

The field of application. The developed methods have following competitive advantages: application of microwave radiation has allowed reducing time of reaction in tens and hundreds times, to refuse use of solvent and expensive catalysts that makes their economically effective. The object of research is a perspective route in a modern science that allows predicting its further strengthened development and introduction on chemical and pharmaceutical industries. The received results can be used by organic synthesis, chemical and pharmaceutical companies.


Подписано в печать 22.04.2009 г.

Печать – ризография

Усл.п.л., 1,0 Тираж 100 экз.

Отпечатано в ИП Устинов П.Г. Копи-центр «Style-Copy»

г. Караганда, ул. Язева, 2, тел.: 8(7212) 77 08 08

 Рентгеноструктурное исследование строения соединения (30) осуществлено совместно с к.х.н. Турдыбековым Д.М.