Российская академия наук Программа фундаментальных исследований Президиума ран фундаментальные науки – медицине
| Вид материала | Программа |
- Российская академия наук Программа фундаментальных исследований Президиума ран фундаментальные, 9808.28kb.
- Распоряжение Президиума ран от 23 сентября 2008 г. №10104-653 "Об утверждении Порядка, 422.29kb.
- Тезисы докладов, 4952.24kb.
- Тезисы докладов, 3726.96kb.
- Программа фундаментальных исследований Президиума ран фундаментальные науки медицине, 320.86kb.
- Программа фундаментальных исследований Президиума ран, 3259.61kb.
- Программа фундаментальных исследований президиума ран «Биоразнообразие» 2005-2008,, 173.94kb.
- Программа отчетной конференции по программе фундаментальных исследований Президиума, 123.52kb.
- Всероссийский симпозиум «Экология мегаполисов: фундаментальные основы и инновационные, 8.63kb.
- Научный журнал "Вопросы филологии" Оргкомитет: Сопредседатели, 47.73kb.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ АССОЦИАЦИЙ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ПОЛИМОРФНЫХ ГЕНОВ-СУПРЕССОРОВ ОПУХОЛИ, ОБУСЛОВЛИВАЮЩИХ ВЫСОКИЙ РИСК РАЗВИТИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЖЕНЩИН
М.М.Асланян, Е.С. Цырендоржиева, С.С. Литвинов,
М.И. Емельянова, В.А. Тарасов
Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, Москва
В настоящее время имеются многочисленные доказательства того, что функциональное состояние генов и имеет определенное значение в развитии рака молочной железы у женщин. Показано, что высоко-пенетрантные мутации в этих генах в гетерозиготном состоянии лежат в основе значительной доли семейных форм рака. Однако 90-95 % всех случаев злокачественных опухолей связаны с спорадическими формами рака, природа которых остается не выясненной. В этой связи цель данной работы заключается в исследовании генетической природы предрасположенности к развитию рака молочной железы у женщин.
В работе исследовались образцы ДНК, выделенные из крови двух групп женщин: больных спорадической формой рака молочной железы (151 образец) и контрольной группы (191 образец). Образцы крови боль-ных раком молочной железы поступили из лаборатории клинической Ге-нетики ВВОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина. Анализ полиморфизма осу-ществляли с помощью двух методов ПЦР-ПДРФ (RFLP) и ПЦР с мо-дифицированными праймерами (dCAPS). При анализе двадцати шести полиморфных сайтов в девяти генах-супрессорах опухолей впервые идентифицированы группы генотипов, характеризующиеся высоким и низким риском развития спорадических форм рака молочной железы у женщин, которые могут лежать в основе более 20-25 % случаев возник-новения этого типа заболевания. Для генов BRCA1 и BRCA2, функция которых играет ключевую роль в развитии этого типа злокачественных новообразований, впервые установлены гаплотипы, которые могут лежать в основе более 95 % наблюдаемых генотипов, как в группе больных, так и в контрольной группе. При анализе парных сочетаний исследуемых генов впервые показано, что генетическая структура группы больных статистически значимо отличается от таковой в контрольной группе.
Впервые показано, что большинство отобранных ассоциаций полиморфных сайтов, характеризующихся высоким риском развития рака молочной железы, содержат гетерозиготы по полиморфному сайту W в кодоне 39 гена MSH6, а также гомозиготы по «редкому» варианту сайта S гена BRCA1 или гомозиготы по часто встречающемуся варианту сайта T в кодоне 185 гена NBS1, продукт которого ассоциирован с белком BRCA1 и является частью репарационного комплекса.
Обнаруженные ассоциации с низким риском развития рака молочной железы характеризуются наличием в них гомозиготы по «редкому» варианту сайта J в кодоне 72 гена P53, который играет ключевую роль в контроле апоптоза и процессов репарации ДНК, а также гомозиготы по часто встречающемуся варианту сайта S гена BRCA1. Полученные результаты могут быть использованы при создании системы ранней диагностики и паспортизации населения по предрасположенности к возникновению исследованного типа заболевания.
Ранее при изучении полиморфизма тридцати одного сайта в четырнадцати генах-супрессорах опухоли нами были идентифицированы ассоциации полиморфных сайтов статистически значимо сцепленных с высоким риском развития рака молочной железы у женщин. Было идентифицировано более десяти ассоциаций полиморфных сайтов, которые с высоким уровнем статистической значимости оказались сцеплены с высоким риском развития рака молочной железы у женщин, однако, анализ проводился на сравнительно небольшой выборке. Число женщин в группе больных составляло 151, контрольная группа была представлена 191 женщиной. В отчётный период выборка была значительно расширена до примерно пятисот в группе больных и более трёхсот в контроле. Звездочкой (*) и цветом заливки выделены сайты, для которых проведён анализ связи полиморфизма с риском развития рака молочной железы на этой увеличенной по численности выборке.
Видно, что все отобранные варианты, характеризующиеся высоким риском развития рака молочной железы, содержат редкий вариант аллеля s гена BRCA1 и/или редкий вариант исследованного полиморфного сайта гена MSH6, обозначенного нами w. При этом в некоторых комбинациях эти аллели присутствуют либо в гомозиготном состоянии (ss), либо в гетерозиготном (wW) состоянии. В других вариантах требуются их присутствие, независимо от того находятся ли они в гомозиготном или гетерозиготном состоянии. В этом случае они обозначаются одной буквой и выделены красным цветом (s, w). В двух последних ассоциациях представлен полиморфный сайт ранее не исследованного гена BRIP1. Данные ассоциации характеризуются сниженным риском развития рака молочной железы у женщин. Это является ещё одним указанием на то, что изменения функции этого гена играет заметную роль в процессе развития рака молочной железы. Ранее, как уже говорилось, показано, что полная потеря функции этого гена приводит к увеличению риска развития рака молочной железы примерно в два раза.
В 2007 году сформирована коллекция образцов крови больных раком толстого кишечника, которая постоянно пополняется. В настоящее время она содержит примерно двести образцов крови. Начата работа по идентификации ассоциаций полиморфных сайтов определяющих повышенный риск развития этой формы рака. Показано, что у носителей ассоциации, содержащей редкий вариант гена MSH6 и гомозиготу по часто встречающемуся варианту гена OGG1 (sUU) статистически значимо увеличен риск развития рака толстой кишечника. При проведении анализа использованы случаи так называемой спорадических форм рака, однако деление на «семейные», наследуемые и спорадические формы рака в значительной мере условны. При идентификации «семейных» форм выявляются мутантные аллели генов, обладающие высокой пенетрантностью. Мутантные аллели с низкой пенетрантностью, как правило, не выявляются и относятся к спорадическим формам рака. При этом вероятность регистрации семейных форм зависит от средней численности семьи в различных этнических популяциях.
Обнаруженные ассоциации с низким риском развития рака молочной железы характеризуются наличием в них гомозиготы по «редкому» варианту сайта J в кодоне 72 гена P53, который играет ключевую роль в контроле апоптоза и процессов репарации ДНК, а также гомозиготы по часто встречающемуся варианту сайта S гена BRCA1.
Результаты могут быть использованы при создании системы ранней диагностики и паспортизации населения по предрасположенности к возникновению исследованного типа заболевания