Geum.ru

Российская академия наук Программа фундаментальных исследований Президиума ран фундаментальные науки – медицине

Вид материалаПрограмма

Содержание


Радиопротектор длительного действия индометофен: механизмы повышения резистентности организма
К клиническим испытаниям препарата
Комплексное изучение трансгенерационных геномно-иммунных нарушений в соматических клетках детей облученных родителей. связь ради
Подобный материал:
1   ...   47   48   49   50   51   52   53   54   ...   74

РАДИОПРОТЕКТОР ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ ИНДОМЕТОФЕН: МЕХАНИЗМЫ ПОВЫШЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ОРГАНИЗМА

К ПРОЛОНГИРОВАННОМУ ОБЛУЧЕНИЮ С НИЗКОЙ МОЩНОСТЬЮ ДОЗЫ, СОЗДАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ И ПОДГОТОВКА

К КЛИНИЧЕСКИМ ИСПЫТАНИЯМ ПРЕПАРАТА




М.К. Пулатова1), В.Л. Шарыгин1), А. Е. Сипягина2), Т.Г. Шлякова3)




1) Институт химической физики им. Н.Н. Семенова РАН, Москва;
2) НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, Москва;
3) ГНЦ – Институт биофизики ФМБА России, Москва


Потребностью сегодняшнего дня является создание радиопротектора, эффективного в условиях пролонгированного облучения с низкой мощностью дозы. Таким радиопротектором является индометофен (ИМ), созданный усилиями сотрудников ряда Институтов МЗ РФ и РАН. ИМ повышает общую неспецифическую резистентность организма. В 2007 г было продолжено доклиническое изучение ИМ. Установлена роль радиопротектор-индуцированной активации синтезов дезоксирибонуклео-тидов (дНТФ), ДНК и белков в органах животных в механизме формирования радиорезистентности, которая оценивалась по тесту выживаемости животных (собаки, мыши, крысы). Скорость-лимитирующей стадией в синтезе ДНК является синтез дНТФ, катализируемый рибонуклеотидредуктазой (РР). В связи с этим было изучено влияние природных и синтетических антиоксидантов (АО) на РР активность в радиочувствительных органах. Показано, что АО стимулируют синтезы дНТФ, ДНК и белков при их применении в строго определенных дозах. Однако характер ответов этих систем синтезов на действие АО оказался дозовозависимым: большие дозы АО при однора-зовом или многоразовых приемах подавляли синтезы дНТФ, ДНК и белков. Показано также, что ИМ и АО влияют на пулы белков крови Fe3+- трансферрина и Cu2+-церулоплазмина, контролирующих синтез железосодержащей РР в кроветворных органах. Для лекарственных препаратов, содержащих молекулы с амино-, нитро- и нитрозогруппами (потенциальных доноров оксида азота NO) было установлено ингибирующее действие NO на синтез дНТФ, которое является результатом инактивации РР при связывании NO с ионами железа субъединицы М2 РР. Для обеспечения клинических испытаний были проведены две серии синтеза и наработки новых партий субстанции и лекарственных форм ИМ (капсулы, таблетки), а также препараты «плацебо». Проводили контрольный анализ препаратов на микробиологическую чистоту и соответствие их физико-химических свойств паспортным данным. Для всех партий ИМ проводили оценку радиозащитной эффективности в опытах на собаках по тесту выживаемости облученных животных. Партии препаратов, прошедшие контроль и проверку на активность, чистоту и радиозащитную эффективность, будут использованы при проведении клинического изучения ИМ, целью которого является обоснование дозы, оптимально повышающей резистентность организма и не токсичных для человека. Показано, что при создании противолучевых средств, эффективных при пролонгированном облучении в несмертельных дозах, важнейшим фактором является исходная индивидуальная радиочувствительность, определяющая способность организма к восстановлению нарушений и компенсации клеточного состава и функций органов. Зависимость радиозащитной эффективности ИМ от исходного состояния животного была четко выявлена в опытах на собаках. Установлены маркеры периферической крови, позволяющие в эксперименте и клинике с помощью высокочувствительного метода ЭПР на образцах цельной крови контролировать повышение резистентности организма, устанавливать сроки достижения оптимального ее повышения после применения радиопротекторов, что важно для определения времени облучения, дозы препарата и режимов его применения.


КОМПЛЕКСНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ТРАНСГЕНЕРАЦИОННЫХ ГЕНОМНО-ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ В СОМАТИЧЕСКИХ КЛЕТКАХ ДЕТЕЙ ОБЛУЧЕННЫХ РОДИТЕЛЕЙ. СВЯЗЬ РАДИОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

С ГЕНОТИПИЧЕСКИМ СТАТУСОМ ОРГАНИЗМА




А.В.Рубанович1, А.В.Агаджанян1, Э.А.Акаева1, Т.В. Елисова1, Э.Л.Иофа1, Л.Н. Костина1, Г.И. Кузнецова1, Н.С. Кузьмина1, Н.Ш. Лаптева1, И.Н.Нилова1, Л.Е. Сальникова1, И.И. Сусков1, В.С. Сускова2, Д.К.Фомин3




1) Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, Москва
2)ФГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий, Москва
3)ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий», Москва


Проведено комплексное изучение по цитогенетическим и иммуногенетическим критериям состояния генома лимфоцитов у отцов-ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС и их необлученных детей. В обоих поколениях выявлены повышенные частоты аберраций хромосом, генных мутаций (TCR-мутации) и предикторов апоптоза (клетки с иммунофенотипом СD95+). В результате анализа сопряженности между изученными показателями выявлены отличительные особенности, характерные для индукции геномной нестабильности в организме необлученных детей, по сравнению с отцами-ликвидаторами, перенес-шими непосредственное радиационное воздействие.

Проведено исследование зависимости уровня нестабильных хромосомных аберраций и неонкологической заболеваемости от генотипов у 57 ликвидаторов аварии на ЧАЭС. В качестве генов-кандидатов, предположительно влияющих на радиочувствительность, были выбраны высокополиморфные локусы генов детоксикации ксенобиотиков глутатион-S трансфераз (GSTM1, GSTT1, GSTP1) и 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) – гена, участвующего в метилировании и синтезе ДНК. В выборке ликвидаторов в 2006-2007 годах сохраняется повышенная частота нестабильных хромосомных аберраций, которая составляет 0,0140,001, в том числе радиационно-специфических дицентриков и центрических колец – 0,00150,0002 на клетку. Не обнаружено ассоциаций полиморфизма по каждому из отдельно изученных генов с цитогенетическими показателями. Выявлены более высокие частоты хромосомных аберраций у гомозиготных носителей делеции по локусу GSTM1 в сочетании с гомозиготностью по минорным аллелям в локусах MTHFR и GSTP1 (P=0,00002 и P=0,0233, соответственно). Среди больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и в группе ликвидаторов, перенесших острые нарушения кровообращения (ОНК), увеличено число гомозиготных носителей минорного аллеля GSTP1 (P=0,014 и P=0,04, соответственно). Двойные гомозиготы по делециям GSTM1 и GSTT1 достоверно чаще встречались среди лиц с доброкачественными новообразованиями (кисты, полипы, P=0,015) и с доброкачественными изменениями щитовидной железы (P=0,017). Этот же генотип оказался протективным для пациентов с наиболее тяжелыми болезнями сердечно-сосудистой системы (острые нарушения кровообращения, P=0,027).