Geum.ru

Российская академия наук Программа фундаментальных исследований Президиума ран фундаментальные науки – медицине

Вид материалаПрограмма

Содержание


Создание оптимизированной противоболевой
Н.Н. Шестакова, Н.П. Ванчакова
Современные проблемы радиобиологии РАЗРАБОТКА ПОДХОДОВ К МОДИФИКАЦИИ ИНДУЦИРОВАННОЙ
Управления канцерогенным риском
Институт биохимической физики им. Н.М.Эмануэля РАН, Москва Медицинский радиологический научный центр РАМН, Обнинск
Подобный материал:
1   ...   43   44   45   46   47   48   49   50   ...   74

СОЗДАНИЕ ОПТИМИЗИРОВАННОЙ ПРОТИВОБОЛЕВОЙ

И ПРОТИВОЗУДОВОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, ПОЛУЧАЮЩИХ ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕМОДИАЛИЗ, И БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ I ТИПА




Н.Н. Шестакова1), Н.П. Ванчакова2)



1)Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова РАН, 2)Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П.Павлова


Благодаря современному медико-техническому уровню процедур гемодиализа и достижениям фармакологии значительно увеличилась продолжительность жизни больных хронической почечной недостаточностью (ХПН) и больных сахарным диабетом (СД). Однако сформировался новый круг проблем, обусловленных поздними осложнениями этих основных заболеваний. Согласно клиническим исследованиям более половины больных ХПН, а также больные СД испытывают скелетно-мышечные боли и зуд. Психическое состояние таких больных часто осложнено депрессией, чувством тревоги, что в свою очередь негативно отражается на эффективности их лечения. Согласно современной концепции такие больные нуждаются в корректирующей психотропной терапии. Известно, что некоторые антидепрессанты обладают противоболевой эффективностью. Природа зуда до конца неизвестна, однако есть основания полагать, что зуд – это проявление особого типа боли.

Нами разработана технология выявления и отбора среди антидепрессантов препаратов, обладающих способностью управлять синдромом зуда у больных ХПН. Используя методы теоретического конформационного анализа пространственных структур препаратов и клинические данные, мы показали, что эффективность препарата для управления синдромом зуда зависит от наличия в его структуре специфически организованной пространственной группировки: двух взаимоцентрированных ароматических колец, расположенных под углом 1200. Был сформулирован, клинически проверен и запатентован структурный критерий отбора in silico противозудных препаратов среди антидепрессантов. Моделирование in silicо позволило определить, что выявленная пространственная группировка способна образовывать комплексы с ионами натрия. Было выдвинуто предположение о роли описанной пространственной группировки в структуре молекулы антидепрессанта как способе приобретения ею новых дополнительных химических и физических свойств за счет положительного заряда, следовательно, и дополнительной физиологической активности. Условиям критерия удовлетворяли следующие антидепрессанты: миансерин, тианептин, амитриптилин, миртазапин, имипрамин, мапротилин, тразодон.

Нами впервые была клинически подтверждена эффективность миансерина и тианептина для управления синдромами боли и зуда у больных ХПН и СД 1 типа. Отмечено, что для мужчин наиболее эффективен миансерин, а для женщин – тианептин. Напротив, циталопрам, в структуре которого ароматические кольца расположены в иной ориентации, не проявил значимой эффективности для управления синдромами боли и зуда.

Отобранные эффективные препараты в настоящее время используются при лечении больных ХПН и СД 1 типа в клиниках СПГМУ. Разработанная комплексная терапия позволяет без увеличения количества назначаемых препаратов значительно улучшить качество жизни больных ПН и СД 1 типа.


  1. Современные проблемы радиобиологии




РАЗРАБОТКА ПОДХОДОВ К МОДИФИКАЦИИ ИНДУЦИРОВАННОЙ

РАДИАЦИЕЙ ХРОМОСОМНОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТИ ДЛЯ ЦЕЛЕЙ

УПРАВЛЕНИЯ КАНЦЕРОГЕННЫМ РИСКОМ




С.Г.Андреев1), Ю.А.Эйдельман1), А.В.Алещенко1), И.В.Сальников1), Л.П.Семенова1), А.В.Севанькаев2), И.К.Хвостунов2), В.С.Пятенко2), О.Н.Коровчук2), Е.А.Красавин3), Р.Д.Говорун3), О.В.Комова3), Е.А.Насонова3), Н.Л.Шмакова3), Л.А.Мельникова3), А.В.Борейко3), В.Н.Чаусов3), Н.Н.Вейко4), А.В.Ермаков4), Е.С.Ершова4), С.В.Костюк4)




1) Институт биохимической физики им. Н.М.Эмануэля РАН, Москва
2) Медицинский радиологический научный центр РАМН, Обнинск
3) Объединенный институт ядерных исследований, Дубна
4) Медико-генетический научный центр РАМН, Москва


Целью проекта является поиск возможностей модификации радиационно-индуцированной хромосомной нестабильности (РИХН) путем воздействия на системы поддержания стабильности генома (репарации повреждений ДНК, синтеза ДНК, окислительно-восстановительного гомеостаза). Известно, что двойные разрывы (ДР) ДНК, индуцированные ионизирующим излучением, приводят к образованию хромосомных аберраций (ХА) как непосредственно после облучения, так и в потомках облученных клеток, фенотип РИХН. Для γ-излучения основной вклад в образование ДР вносят продукты радиолиза воды, в т.ч. активные формы кислорода (АФК). Однако вклад в повреждения ДНК могут вносить и эндогенные АФК, не образованные непосредственно в треках электронов. Для оценки вклада эндогенных АФК в индукцию ХА получены данные о модификации зависимости доза-эффект в диапазоне доз γ-облучения 1сГр-2 Гр для ХА в первом митозе в клетках карциномы молочной железы cal51 в условиях действия ингибиторов АФК: DMSO, перехватчика свободных радикалов ОН, и PD 98059, ингибитора erk1-протеинкиназы (белка, предотвращающего радиационно-индуцированный окислительный стресс).

В качестве потенциальных модификаторов РИХН изучалось влияние ингибиторов репликативного и репаративного синтеза ДНК, арабинозидцитозина (Ара-Ц) и оксимочевины, на динамику ХА в ряду клеточных поколений. Для клеток СНО-К1 проведен анализ всех типов хромосомных и хроматидных аберраций, идентифицируемых без кариотипирования, одновременно с измерением кинетических кривых роста, митотического индекса и выживаемости клеток при введении ингибитора. Обнаружено влияние ингибиторов на выход аберраций хромосомного типа в клетках 2-3 митоза, а также существенное увеличение выхода хроматидных аберраций, в особенности в клетках 1 митоза. Показано повышение уровня ХА в первые циклы деления после облучения (1-3) по сравнению с ожидаемым на основе элиминации клеток за счет нестабильных ХА. Для выяснения причин повышенной частоты ХА во 2-3 митозе были проведены эксперименты по изучению ключевых факторов, вовлеченных в образование ХА: репарации ДР ДНК (визуализация ДР ДНК в клетках с помощью антител к гистону Н2АХ, определение кинетики репарации ДР ДНК методом «ДНК-комет») и пространственного расположения хромосом в интерфазных ядрах (FISH-мечение локуса 1q12 хромосомы 1) в различные сроки после облучения. Полученные данные свидетельствуют о повышенном уровне ДР по сравнению с контролем в клетках 2-3 и большего числа генераций. Высокий уровень ХА по сравнению с контрольным также обнаружен на временах, много больших 3 генераций (порядка 30), после облучения клеток как в стационарной, так и логарифмической фазах. Введение Ара-Ц и оксимочевины в первом цикле деления не влияет на динамику ХА после облучения в стационарной фазе, однако приводит к увеличению частот ХА в отдаленные сроки после облучения в логарифмической фазе. Результаты экспериментов интерпретируются в рамках развиваемых теоретических представлений о механизмах РИХН, основанных на индукции и трансмиссии повреждений ДНК в ряду клеточных поколений.