Российская академия наук Программа фундаментальных исследований Президиума ран фундаментальные науки – медицине

Вид материала

Программа

Содержание Выяснение РОЛИ Амилоидных САРКОМЕРНЫХ ЦИТОСКЕЛЕТНЫХ БЕЛКОВ в РАННЕЙ ДИАГНОСТИКе амилоидозов и их коррекции Ю.В. Шумилина, А.А.Федюшин, Т.В.Гордиенко, И.М.Ильинский, Р.У.Островская, А.Б.Гехт Изучение структурных основ нарушения кровотока в сосудах плаценты при синдроме плацентарной недостаточности Институт физиологии им. И.П.Павлова РАН, Санкт-Петербург НИИ экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург

Подобный материал:

• Российская академия наук Программа фундаментальных исследований Президиума ран фундаментальные, 9808.28kb.
• Распоряжение Президиума ран от 23 сентября 2008 г. №10104-653 "Об утверждении Порядка, 422.29kb.
• Тезисы докладов, 4952.24kb.
• Тезисы докладов, 3726.96kb.
• Программа фундаментальных исследований Президиума ран фундаментальные науки медицине, 320.86kb.
• Программа фундаментальных исследований Президиума ран, 3259.61kb.
• Программа фундаментальных исследований президиума ран «Биоразнообразие» 2005-2008,, 173.94kb.
• Программа отчетной конференции по программе фундаментальных исследований Президиума, 123.52kb.
• Всероссийский симпозиум «Экология мегаполисов: фундаментальные основы и инновационные, 8.63kb.
• Научный журнал "Вопросы филологии" Оргкомитет: Сопредседатели, 47.73kb.

Выяснение РОЛИ Амилоидных САРКОМЕРНЫХ ЦИТОСКЕЛЕТНЫХ БЕЛКОВ в РАННЕЙ ДИАГНОСТИКе амилоидозов и их коррекции

З.А.Подлубная¹⁾, Л.Г.Марсагишвили¹⁾, М.Д. Шпагина¹⁾, И.М.Вихлянцев¹⁾,

Ю.В. Шумилина¹⁾, А.А.Федюшин²⁾, Т.В.Гордиенко²⁾, И.М.Ильинский³⁾, Р.У.Островская⁴⁾, А.Б.Гехт⁵⁾

¹⁾Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, Пущино; ²⁾Больница Пущинского научного центра РАН, Пущино; ³⁾ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов» Росздрава, Москва; ⁴⁾Институт фармакологии РАМН, Москва; ⁵⁾Российский Государственный медицинский университет, Москва

Амилоидозы характеризуются неограниченно растущими белковыми отложениями в виде нерастворимых фибрилл (амилоидов) в разных органах и тканях, образующихся в результате наследственного или приобретенного нарушения сворачивания белков. Их накопление нарушает структуру и функцию органов и тканей, приводя к летальному исходу. Амилоиды играют центральную роль в патогенезе болезней, от которых страдают миллионы пациентов (болезнь Альцгеймера – БА, Паркинсона, второй тип диабета, синдром Дауна, прионные болезни и др.). Эти болезни – главная причина смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Молекулярные механизмы амилоидозов до конца неясны. Их выяснение необходимо для предупреждения амилоидозов, их ранней диагностики и назначения своевременного, эффективного лечения. Для этого необходимо знание амилоидогенеза: выявление общих свойств амилоидов, образуемых разными белками, знание факторов, регулирующих их образование и разрушение, их эффектов на жизнедеятельность клеток. В рамках программы Президиума РАН «Фундаментальные науки – медицине» мы открыли новые амилоидные белки, саркомерные мышечные белки семейства тайтина (тайтин, С-, Х-, и Н-белки). Присутствие аутоантител к Н-белку и Аβ-пептиду в сыворотке крови у пациентов, биопсии которых предполагали амилоидоз, было выявлено твердофазным иммуноферментным анализом (ТИФА). Это открывает пути развития ранней щадящей диагностики амилоидозов. С помощью ЭМ показано сходство амилоидных агрегатов этих белков с амилоидами Аβ-пептида в мозге при БА и возможность сходных подходов к их разрушению. Показано, что тетрациклин и фуллерены С₆₀ разрушают как амилоиды Аβ-пептидов, так и амилоиды Х, С- и Н-белков, подобно действию тетрациклина на амилоиды других белков (хантингтина, тау белка, амилина и прионного белка). Ноопепт, пептид также разрушает амилоиды Аβ-пептидов. Более того, тетрациклин и фуллерены С₆₀ не только разрушают зрелые амилоиды, но и ингибируют рост новых амилоидных структур, что важно в терапии амилоидозов. На культуре полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) показано, что токсичность амилоидов, приводящая к гибели клеток, снижается в присутствии тетрациклина и фуллеренов, разрушающих амилоиды, приводя к увеличению выживаемости ПМЯЛ, что свидетельствует о нетоксичности самих препаратов и образуемых ими фрагментов амилоидов. Цель будущих исследований – разработка терапевтических подходов к предотвращению или замедлению амилоидогенеза in vivo по оценке клеточной токсичности амилоидов белков в разных клеточных культурах и на разных стадиях амилоидогенеза in vitro, что позволит проводить скрининг препаратов, разрушающих зрелые амилоидные фибриллы и предотвращающих образование новых фибрилл по снижению токсичности в их присутствии. Первые обнадеживающие результаты уже получены. Комплексные методические подходы, с одной стороны, дающие визуальную оценку антиамилоидогенных свойств разных препаратов, а с другой, оценивающие их способность повышать выживаемость клеток, позволяют осуществлять подбор наиболее ценных лекарственных средств для борьбы с разными амилоидами и амилоидозами. Несомненно, что большое значение в терапии имеет также и ранняя диагностика разных амилоидозов, например, регистрация с помощью ТИФА в крови пациента аутоантител к амилоидам или амилоидных белков с помощью антител и снижения их количества в крови как указание на эффективность используемого терапевтического подхода.

ИЗУЧЕНИЕ СТРУКТУРНЫХ ОСНОВ НАРУШЕНИЯ КРОВОТОКА

В СОСУДАХ ПЛАЦЕНТЫ ПРИ СИНДРОМЕ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

В.А.Отеллин¹⁾, Л.И.Хожай¹⁾, Д.Э.Коржевский²⁾, Т.Т.Шишко²⁾, Н.Г.Павлова³⁾, А.В.Гагарина³⁾, А.Н.Старорусская³⁾

¹⁾ Институт физиологии им. И.П.Павлова РАН, Санкт-Петербург

²⁾ НИИ экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург

³⁾ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН, Санкт-Петербург

В связи с ухудшением демографической ситуации в нашей стране особую актуальность приобретают исследования, направленные на раннее выявление и коррекцию патологии беременности, среди которой важное место занимает синдром плацентарной недостаточности. Цель очередного этапа продолжающегося мультидисциплинарного исследования состояла в определении структурных основ нарушения гемодинамики в сосудистом русле плаценты человека, наблюдающемся при развитии плацентарной недостаточности.

Ультразвуковое исследование плаценты в режиме энергетической доплерометрии с трехмерной реконструкцией сосудистого русла показа-ло, что значения расчетных индексов васкуляризации плаценты харак-теризуются высокой индивидуальной и региональной вариабельностью как при физиологическом течении беременности, так и при наличии плацентарной недостаточности. В то же время ретроспективное сопоставление значений потокового индекса (FI), определенного при объемной ультразвуковой реконструкции плацентарного сосудистого русла в III триместре беременности у пациенток, родивших детей с нормальными росто-весовыми показателями и гипотрофией плодов, показали достоверное снижение FI (р<0,01) у последних.

Ультраструктурное и иммуноцитохимическое исследование плацент показало, что в ворсинах плаценты имеется три типа сократительных элементов, которые могут отвечать за функциональные изменения крово-тока в пределах отдельных сегментов плаценты. Это – гладкомышечные клетки артерий стволовых и промежуточных ворсин, экстраваскулярная сократительная система, представленная специализированными мио-фибробластами и особые перициты капилляров терминальных ворсин плаценты, которые содержат альфа-актин гладкомышечных клеток, нетипичный для «обычных» перицитов. Столь развитая сократительная система подразумевает существование паракринной регуляции кровотока, поскольку нервная регуляция тонуса сосудов ворсин плаценты отсутствует. Наиболее вероятным источником гуморальных паракринных факторов, обеспечивающих местную регуляцию кровотока в плаценте, являются плацентарные макрофаги. Изучение их реакций в условиях измененной гемодинамики, одна из задач следующего этапа иссле-дований.

Экспериментальные исследования на животных показали, что различные повреждающие факторы (гипоксия, повышенный уровень глюкокортикоидов) вызывают однотипные структурные изменения в фетальной части плаценты и опосредованно влияют на развивающийся плод. Отмечены нарушения в цито- и синцитиотрофобласте, васкуля-ризации плаценты, уменьшение размеров и числа синусоидов, что свидетельствует об изменении кровотока.

Таким образом, определен круг возможных мишеней для применения направленных фармакологических воздействий с целью коррекции развивающейся плацентарной недостаточности.