*-значение p для U-теста Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия.
Учитывая, что у пациентов II группы с истинной ГП в сыворотке крови преобладал монПрл, присутствовали клинические и инструментальные признаки ГП, все они получали терапию каберголином в индивидуальной дозировке с положительным эффектом.
Таким образом, эффективность лечения необходимо контролировать, по нашему мнению, не только по уровню общего Прл, но и по уровню монПрл, так как в случаях наличия МП достижение нормопролактинемии не всегда обязательно.
Динамика МПК и показателей костного метаболизма после медикаментозной терапии каберголином
При контрольном обследовании больных с ГП различного генеза через 24 месяца терапии каберголином выявлено статистически значимое снижение уровней общего Прл от 10151 мЕд/л до 310 мЕд/л (р<0,01), и повышение уровня Т с 4,75 нмоль/л до 11,2 нмоль/л (р=0,021). Данные лабораторного и инструментального обследования пациентов на фоне медикаментозной терапии приведены в Таблице 11.
Таблица 11. Характеристика больных после лечения каберголином.
Параметр
До лечения
После лечения
p*
Остеокальцин, нг/мл
23,76 [19,88;31,66]
23,80 [11,015;32,87]
0,61
CTX, нг/мл
0,465 [0,261;0,783]
0,451 [0,3205;0,792]
0,61
Z-критерий L1-L4
-1,27 [-2,85;-0,95]
-1,10 [-3,10;-0,20]
0,228
Z-критерий шейки бедра
-0,90 [-1,80;-0,40]
-0,80 [-1,70;-0,40]
0,003
Z-критерий трохантера
-1,15 [-2,10;-0,25]
-0,80 [-1,90;-0,10]
0,027
Z-критерий бедра в целом
-0,60 [-1,60;-0,20]
-0,60 [-2,00;-0,20]
0,07
МПК позвоночника
0,977 [0,843;1,103]
1,004 [0,845;1,191]
0,228
*-значение p для U-теста Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия
На фоне терапии каберголином выявлено достоверное повышение МПК в поясничных позвонках, шейке бедра и большом вертеле.
Таким образом, при оценке динамики МПК через 24 месяца терапии каберголином без применения антиостеопоротических препаратом и мужских гормонов, выявлен достоверных прирост МПК в поясничном отделе позвоночника и бедренной кости, обусловленное коррекцией гипогонадизма.
Динамика липидного обмена после медикаментозной
терапии каберголином
При контрольном обследовании больных с ГП различного генеза через 24 месяца терапии каберголином выявлено статистически значимое снижение уровней общего и монПрл и повышение уровня Т (таблица 12).
Таблица 12. Характеристика больных после лечения каберголином.
Параметр
До лечения
После лечения
p*
Рост, см
176 [172; 179,5]
176 [172; 179,5]
0,44
Вес, кг
89 [76; 110]
81 [70; 100]
0,13
ИМТ, кг/м2
28,7 [24,6; 34]
22,5 [22,8; 30,6]
0,04
Общий холестерин, ммоль/л
5,7 [4,8; 6,6]
4,55 [3,8; 5,3]
<0.01
ЛПВП
1,2 [1,11; 1,37]
1,14 [0,96; 1,33]
0,75
ЛПНП
3,15 [2,48; 4,15]
2,7 [1,9; 3,6]
<0.01
Триглицериды
1,69 [1,2; 2,05]
1,36 [1,2; 1,9]
0,26
ХС/ЛПВП
3,72 [3,35; 5,87]
3,54 [2,4; 4]
0,02
Индекс атерогенности
4,08 [3; 5,1]
3,4 [2,5; 4,1]
0,02
*-значение p для U-теста Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия.
На фоне проводимого лечения каберголином отмечалась нормализация уровней общего Прл (281 мЕд/л [189; 433]), адекватное увеличение уровня Т 12,3 нмоль/л [7,98; 14,9], а также явная тенденция к снижению ИМТ (p=0,04). Кроме того, выявлено улучшение показателей липидов: в частности снижение ХС (p<0.01) и ЛПНП (p<0.01), снижение ХС/ЛПВП (p=0,02), а также индекса атерогенности (p=0,02).
Таким образом, у мужчин с ГП на фоне терапии каберголином и без назначения гиполипидемической диеты и расширения физической активности и применения препаратов для лечения избыточной массы тела, отмечалось достоверное снижение уровней общего ХС, ТГ, уменьшение соотношения ХС/ЛПВП и индекса атерогенности, а также снижение массы тела (p=0,04), что, вероятно, может быть связано с нормализацией уровня Т, снижением массы тела и нивелированием прямых эффектов высоких концентраций Прл.
Оценка МРТ головного мозга у мужчин с ГП опухолевого генеза после терапии каберголином
Динамика размеров опухоли отмечалась как при микро-, так и при макропролактиномах. Динамика размеров аденомы до и после лечения каберголином представлена в Таблице 13.
Таблица 13. Динамика размеров аденом гипофиза до и после медикаментозной терапии каберголином.
Параметр
До лечения
После лечения
Р*
Микроаденома размеры
7,0 [6,0;8,0]
5,0 [5,0;6,0]
0,070
Макроаденома Х
19,0 [12,0;25,0]
13,50 [9,00;18,00]
<0,001
Макроаденома Y
20,0 [15,0;25,0]
15,0 [10,0;21,0]
<0,001
Макроаденома Z
19,0 [14,0;23,0]
15,0 [13,0;19,0]
0,008
Объем
3197,7 [1713,6;7225,0]
1266,500 [888,5333;4250,000]
<0,001
Максимальный диаметр макроаденомы
22,0 [18,0;28,0]
17,5 [15,0;22,0]
<0,001
*-значение p для U-теста Манна-Уитни, выделены статистически значимые различия.
Таким образом, уменьшение размеров пролактином было более выражено при макроаденомах, чем при эндоселлярных опухолях. Отмечено также уменьшение объема и максимального диаметра гигантских пролактином, что позволяет использовать каберголин в качестве монотерапии при подобных опухолях или в целях предоперационной подготовки.
Выводы:
Пролактиномы в 57% случаев явились причиной заболевания при обследовании 140 мужчин с синдромом гиперпролактинемии. (микро-21,4% и макроаденомы гипофиза (78,6%)). Микроаденомы гипофиза выявлялись чаще у мужчин в возрасте до 45 лет, а макро- после 46 лет.
Начальными клиническими проявлениями гиперпролактинемии любого генеза у мужчин являются нарушения сексуальной (78%) и репродуктивной (58%) функций, наиболее выраженные при дебюте заболевания в 26-45 лет. Тогда как в старшей возрастной группе пролактиномы чаще манифестировали офтальмологическими нарушениями.
Базальный уровень общего ПРЛ был наиболее высок у пациентов с макропролактиномами (медиана - 8516 мЕд/л). Все группы значимо различались между собой (р<0,001). Уровень Т был ниже при пролактиномах, чем при неопухолевом генезе ГП (4,85 нмоль/л и 10,4 нмоль/л соответственно, р<0,001). Содержание гонадотропинов в сыворотке крови у мужчин с ГП было ниже, чем в контроле (<0.001), но уровни ФСГ и ЛГ не различались между пациентами с пролактиномами и лицами с ГП неопухолевого генеза (р=0,45 и р=0,6 соответственно).
Феномен макропролактинемии диагностирован у 13 из 57 мужчин с ГП (22,8%), в 4 случаях (30%) он не сопровождался клиническими симптомами, а у 9 мужчин (70%) наряду с повышенным уровнем макропролактина определялся и повышенный уровень мономерного пролактина, что обусловило наличие клинической симптоматики.
В спермограмме пациентов с гиперпролактинемией в 92 % случаев выявляется тератозооспермия. Нормализация уровней пролактина и тестостерона на фоне терапии каберголином способствовала повышению общего количества и подвижности сперматозоидов (р=0,001; р=0,04 соответственно), отмечалось улучшение их морфологической структуры.
При определении уровня свободного тестостерона в слюне у мужчин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом методом усиленной хемилюминисценции выявлена сильная положительная корреляция между уровнями общего и расчетного тестостерона крови и свободным тестостероном в слюне (r=0,73; p<0,01), что делает этот метод приемлемым для оценки андрогенного статуса у пациентов с ГП на фоне лечения.
Гиперпролактинемия у мужчин молодого и среднего возраста сопровождается статистически значимым снижением минеральной плотности в поясничных позвонках и проксимальном отделе бедренной кости в сравнении со здоровыми мужчинами:
а) снижение минеральной плотности кости максимально выражено в телах позвонков без значимых отклонений в маркерах костеобразования и костной резорбции.
б) нормализация уровня пролактина и повышение уровня тестостерона под влиянием терапии каберголином достоверно повышает минеральную плотность кости в проксимальных отделах бедренной кости (р=0,027).
Гиперпролактинемия у мужчин молодого и среднего возраста сопровождается повышением массы тела и дислипидемией II а типа, при которой не выявлено значимых зависимостей между показателями липидного спектра и уровнями пролактина и тестостерона. Нормализация уровня пролактина и повышение уровня тестостерона под влиянием терапии каберголином приводит к снижению индекса атерогенности, улучшению липидного профиля и снижению массы тела у мужчин.
Каберголин является высокоэффективным препаратом первой линии для лечения гиперпролактинемии у мужчин как опухолевого, так и неопухолевого генеза: нормализация пролактина достигнута в 89% случаев при опухолевом генезе заболевания и в 98% случаев при неопухолевом, что сопровождалось восстановлением копулятивной и репродуктивной функций, значимым уменьшением размеров аденом гипофиза.
Практические рекомендации
Все случаи нарушений сексуальной и репродуктивной функций у мужчин, а также выявление офтальмологических расстройств не должны рассматриваться как транзиторные либо «возрастные», а требуют тщательного обследования и исключения синдрома гиперпролактинемии.
С целью определения тактики лечения и прогноза заболевания в диагностике гиперпролактинемии у мужчин рекомендуется использовать метод полиэтиленгликоль-преципитации для определения содержания макропролактина. При выявлении феномена макропролактинемии без клинических проявлений гиперпролактинемии рекомендуется динамическое наблюдение. При обнаружении феномена макропролактинемии и аденомы гипофиза и с клинической симптоматикой гиперпролактинемии рекомендуется назначение медикаментозной терапии.
Для обследования мужчин с синдромом гиперпролактинемии может быть рекомендовано определение уровня свободного тестостерона в слюне как адекватного и достоверного метода диагностики гипогонадизма и его мониторинга на фоне лечения.
Для определения тактики лечения бесплодия у мужчин с синдромом гиперпролактинемии рекомендуется проведение семиологического исследования: не только основных показателей семенной жидкости, но и изучение морфологической структуры сперматозоидов.
Гиперпролактинемический гипогонадизм является фактором риска развития остеопороза у мужчин. При этом заболевании для оценки минеральной плотности кости необходимо проведение 1 раз в 2 года двухэнергетической рентгеновской остеоденситометрии.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Гиниятуллина Е. Н., Рожинская Л. Я., Дзеранова Л. К., Мокрышева Н. Г., Сазонова Н. И., Колесникова Г. С., Добрачева А. Д., Гончаров Н. П. Минеральная плотность и показатели костного метаболизма у мужчин с синдромом гиперпролактинемии различного генеза. // Остеопороз и остеопатии. - 2009 № 1 - стр. 13-17
Гиниятуллина Е. Н., Дзеранова Л. К., . Рожинская Л. Я, Гончаров Н. П., Добрачева А. Д. Динамика массы тела у пациента с пролактинсекретирующей аденомой гипофиза до и после лечения каберголином. // Ожирение и метаболизм № 1 (18) 2009 стр. - 37-39
Гиниятуллина Е. Н., Дзеранова Л. К., Рожинская Л. Я., Григорьев А. Ю. Репродуктивные нарушения при гиперпролактинемии опухолевого генеза у мужчин. // Вестник репродуктивного здоровья. 2008 г. № 1-2 (июль), стр. 59-63
Гиниятуллина Е. Н., Дзеранова Л. К., Рожинская Л. Я. Современные подходы к диагностике и лечению пролактинсекретирующих аденом гипофиза у мужчин. // Балтийский Форум Современной Эндокринологии. Санкт-Петербург.-1-2 июня 2008 г. .
Гиниятуллина Е. Н., Добрачева А. Д., Гончаров Н. П., Дзеранова Л. К., Рожинская Л. Я. Феномен макропролактинемии у мужчин. // Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии». Постерный доклад. 14 октября 2008 г.
Дзеранова Л, К., Гиниятуллина Е.Н., Гончаров Н. П., Добрачева А. Д., Колесникова Г. С. Значение определения высокомолекулярного пролактина в клинической практике. Клиническая и лабораторная диагностика. № 10, 2007 г., стр. 16-18
Дзеранова Л. К., Гиниятуллина Е. Н., Гончаров Н.П., Добрачева А.Д., Колесникова Г.С. Значение определения макропролактина в клинической практике. // Высокие медицинские технологии в эндокринологии. Материалы 5-го Всероссийского конгресса эндокринологов 30 октября – 2 ноября. 2006г., стр. 397
Дзеранова Л. К., Гиниятуллина Е.Н., Вакс В.В., Гончаров Н.П Эффективность медикаментозного лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза у мужчин. // Высокие медицинские технологии в эндокринологии. Материалы 5-го Всероссийского конгресса эндокринологов 30 октября – 2 ноября. 2006г., стр. 398.
Дзеранова Л. К., Мокрышева Н. Г., Бармина И. И., Гиниятуллина Е. Н., Гончаров Н. П.. Метаболические эффекты пролактина. Вестник репродуктивного здоровья. - 2008 г. № 3-4 (декабрь), - стр. 29-33
Дзеранова Л.К., Гончаров Н.П., Добрачева А.Д., Гиниятуллина Е. Н., Колесникова Г.С., Малышева Н. М., Дедов И. И. Клинико-диагностические аспекты макропролактинемии. // Проблемы эндокринологии. № 1, 2008, стр. 24-29.
Значение определения макропролактина в клинической практике (соавторы Гончаров Н. П., Добрачева А. Д., Колесникова Г. С., Гиниятуллина Е. Н.). Пятый Всероссийский Конгресс Эндокринологов. 30 октября 2006 г.
Мельниченко Г. А., Дзеранова Л. К., Бармина И. И., Гиниятуллина Е. Н., Роживанов Р. В., Добрачева А. Д., Гончаров Н. П. Гендерные особенности гиперпролактинемического синдрома.// Проблемы эндокринологии. – 2009 № 6 – стр. 26-31
Dobracheva A.D., Giniyatullina E. N., Dzeranova L.K., Rozhinskaya L.Y., Rozhivanov R.V., Goncharov N.P. The state of seminal fluid in hyperprolactinemic males. // 13th Meeting of the European Neuroendocrine Association. Turkey 17-20 oktober 2008. Oral presentation.
Dzeranova L. K, Giniyatullina E. N., Rozhinskaya L.Y., Dobracheva A. D. The influence of cabergoline treatment on seminal fluid.// Poster presentation, 9thссылка скрытаBudapest, Hungary 2007.-28 April 2007 - 02 May
Dzeranova L. K., Giniyatullina E. N., Goncharov N. P., Dobracheva A.D., Kolesnikova G.S. Macroprolactin: the clinically and diagnostically importance. // Poster presentation, 9thссылка скрытаBudapest,Hungary 2007/-28 April - 02 May
Dzeranova L. K., Giniyatullina E. N., Grigoriev A. Y.., Voronzov A.V. Clinical presentation of a patient with giant prolactinoma. // Poster presentation, 9thссылка скрытаBudapest, Hungary 2007.-28 April 2007 - 02 May
Dzeranova L. K., Giniyatullina E. N., Rozhinskaya L.Y., Goncharov N. P., Dobracheva A. D. Macroprolactinaemia in men. // ссылка скрыта, Berlin, Germany, 03 May - 07 May P422.
Dzeranova L.K., Giniyatullina E.N., Barmina I.I., Dobracheva A.D., Goncharov N.P. Macroprolactinemia in patients with pituitary adenomas. // 11-th ссылка скрыта Istanbul, Turkey 25– 29 April 2009 P571.
Dzeranova L.K., Vax V.V., Giniyatullina E. N. Medical treatment of prolactinomas in men. // Asia-Oceania Congress of Endocrinology (AOCE). May 10-12, 2006, Iran. Abstracts, p. 110
Dzeranova L.K., Vax V.V., Giniyatullina E. N. The clinical particularities, medical possibility of prolactinomas in men. // Endocrine abstracts. 8th European Congress of Endocrinology incorporating the British Endocrine Societies 1-5 April 2006, Glasgow, UK Volume 11 , P 474
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ГП - гиперпролактинемия
ИМТ - индекс массы тела
ЛГ - лютеинизирующий гормон
ЛПВП - липопротеины высокой плотности
ЛПНП - липопротеины низкой плотности
макроПрл - макропролактин
монПрл - мономерный пролактин
МП - макропролактинемия
МПК - минеральная плотность кости
МРТ - магнитно-резонансная томография
ОК - остеокальцин
ОХ - общий холестерин
Прл - пролактин
ПЭГ - полиэтиленгликоль
СССГ - глобулин, связывающий половые стероиды
CTx - С-терминальный телопептид коллагена 1 типа (β-crosslaps)
