Особенности терапевтической тактики при желчнокаменной болезни у детей раннего возраста 14. 01. 08 педиатрия

Вид материалаАвтореферат

Содержание


Личное участие автора в получении результатов
Апробация работы
Внедрение результатов исследования в практику
Структура и объем диссертации
Содержание работы
Таблица 1 Объем проведенных исследований
Биохимические исследования крови
Липидограмма крови
Биохимические исследования мочи
Бактериологические исследования
Результаты исследования и их обсуждение
Таблица 2. Распределение наблюдаемых детей по возрасту и полу
Таблица 3. Частота экстракорпорального оплодотворения у наблюдаемых детей
Рис.4. Причины диспепсических явлений у наблюдаемых детей
Таблица 5. Показатели липидного комплекса сыворотки крови у наблюдаемых детей
Подобный материал:
1   2   3

Личное участие автора в получении результатов


Автор принимала непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении детей с желчнокаменной болезнью, организовывал проведение клинических, лабораторных и инструментальных исследований. Самостоятельно проводила анкетирование и заполнение индивидуальных карт на каждого больного. После предварительной экспертной оценки документации автором проводилась выкопировка анамнестических данных из историй развития находившихся под наблюдением детей. Автор самостоятельно разработала алгоритм лечения и диспансеризации детей с холелитиазом. Автором были подготовлены алгоритмы для компьютерной базы данных, проведены статистическая обработка и обобщение полученных результатов.

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены на X съезде Научного общества гастроэнтерологов России «Передовые технологии в диагностике и лечении болезней органов пищеварения» (Москва, марта 2010 г.), XVI1 Конгрессе детских гастроэнтерологов России «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 10-12 марта 2010 г.), XVI1 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 19-22 апреля 2010 г.), на заседании кафедры педиатрии с инфекционными болезнями Факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследований внедрены в работу детской городской больницы №21 г. Москвы, детских городских поликлиник «Андреевские клиники – Неболит», а также детских поликлиник СВАО (№№125,99) г.Москвы. Применяются в учебном процессе при подготовке слушателей на кафедре педиатрии с инфекционными болезнями ФУВ Российского государственного медицинского университета.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ из них 8 статей - 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 1 учебно-методическое пособие для врачей - «Обменно-воспалительные заболевания билиарного тракта у детей»

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Иллюстрирована рисунками, таблицами. Библиографический указатель включает источников, в том числе работ отечественных и работ зарубежных авторов.


Содержание работы

Материал и методы исследования

В течение 2006 - 2009 г.г. под нашим наблюдением на кафедре педиатрии с инфекционными болезнями у детей ФУВ РГМУ и в детской клинике сети больниц «Андреевские клиники - Неболит» г. Москвы (директор - к.м.н., Кожушков А.И.) находились 74 ребенка (43 мальчика и 31 девочка) с желчнокаменной болезнью в возрасте от 1 мес до 3 лет.

Родители обратились к врачу после случайного выявления у детей конкрементов в желчном пузыре при выполнении ультрасонографии. Всем детям, наряду с тщательным и целенаправленным сбором анамнеза, общеклиническими, лабораторными параметрами (клинические, биохимические анализы крови, мочи, кала) проводился комплекс лабораторных и инструментальных методов исследования (табл.1.)

Таблица 1

Объем проведенных исследований




п\п

Наименовние исследований

Количество детей

количество исследований


Генетические:

Исследования генетического фенотипа по системе HLA

60



60




Биохимические исследования крови: общий белок и его фракции; билирубин общий, прямой, непрямой; холестерин, ЩФ, ГГТ, ЛДГ, АСТ, АЛТ, мочевина, мочевая кислота, глюкоза, кальций, натрий, фосфор, железо, креатинин

Липидограмма крови: общие липиды, фосфолипиды, ЛПНП, ЛПВП, свободный холестерин, НЭЖК, ТГ, эфиры холестерина



74


74


2515


2297


Биохимические исследования мочи: мочевина; мочевая кислота; титруемая кислотность: оксалаты; ураты; фосфаты; кальций; фосфор

36

168


Бактериологические исследования:

Исследование микрофлоры кишечника

74

378


Ультразвуковые исследования

74

1022

Учитывая высокую значимость гиперхолестеринемии в генезе камнеобразования, у наблюдаемых детей проводилось исследование липидограммы крови с интервалом 1 раз в 3 мес. Электрофоретическим методом получали фракции липидов: общие липиды, фосфолипиды, свободный холестерин, триглицериды, эфиры холестерина, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), бетталипопротеиды (липопротеиды низкой плотности - ЛПНП).

Микробиоценоз кишечника исследовали у всех детей.

В связи с тем, что у детей с желчнокаменной болезнью выявляется высокий процент наследственной отягощенности у лиц первого родства, нами проведены исследования генетического фенотипа по системе HLA у 60 детей. Исследования проводились в лаборатории клинической генетики Научного центра неонатологии и перинатологии РАМН. . . Определение антигенов HLA первого класса проводилось с помощью цитотоксической реакции по методу Терасаки (1964). Использовалась панель антисывороток HLA Санкт-Петербургского института гематологии и переливания крови.

Одним из основных методов исследования у наблюдаемых детей было трансабдоминальное ультразвуковое сканирование (УЗИ), позволяющее не только визуализировать конкременты в желчном пузыре, но и оценить функциональное состояние желчевыводящей системы, наблюдать эффективность проводимой терапии в динамике. Ультразвуковое исследование почек, печени, желчного пузыря, поджелудочной железы выполнялось всем наблюдаемым детям (74) при первичном осмотре и для контроля проводимой терапии с определением сократительной способности желчного пузыря с интервалом 1 раз в 3 мес. Всего выполнено 1688 исследований из них 20 детям осуществлялся УЗИ- контроль 1 раз в квартал в течение 1 года , 12 детям 1 раз в квартал в течение двух лет, 42 детям 1 раз в квартал на протяжении 3 лет. Сократительная функция желчного пузыря оценивалась натощак, и после дачи желчегонного завтрака (яичный желток). Объем желчного пузыря определяли по формуле (Е.З. Поляк, 1995 г.): , где V - объем желчного пузыря, h - продольный размер желчного пузыря, d - поперечный размер желчного пузыря, k - коэффициент корреляции.

Учитывая известные сведения о возникновении фазы максимального сокращения желчного пузыря в интервале времени между 30 и 45 мин исследования, сократительная способность расценивалась как неизмененная, если через 30-45 мин после дачи желчегонного завтрака объем пузыря уменьшался на 60 - 70% от начальной величины. О снижении сократительной функции желчного пузыря (ЖП) (гипомоторной функции ЖП) свидетельствовало уменьшение объема менее 60%, сокращение желчного пузыря более 70% от исходного расценивалось как ускоренное опорожнение (гипермоторная функция ЖП).

При обработке полученных данных использованы параметрические и непараметрические методы статистического анализа. Для анализа ранжированных данных использовались следующие методы: дисперсионный анализ;таблица сопряженности признаков n и m , критерий Х2; метод сравнения Шеффе для двух независимых выборок; диагностический коэффициент и информативность признаков (по Кульбаку).

Анализ количественных показателей проведен методами: среднее значение, ошибка среднего, максимальное и минимальное значение, асимметрия, эксцесс; сравнение средних (при равных дисперсиях) с вычислением t-критерия Стьюдента. Для сравнительной характеристики использован графический пакет Microsoft Exel и Foxgraph.

Результаты исследования и их обсуждение

Для удобства интерпретации данных все дети (74) были разделены на 3 группы: I группа – дети с 1 до 12 месяцев, II группа – дети 13 - 24 мес; III группа – 25 - 36 месяцев жизни. Проведенный анализ особенностей анамнеза жизни и заболевания детей, гинекологического анамнеза, а также корреляционный и дисперсионный анализы влияния возрастных и половых различий, характеризуют эту группу как однородную, не имеющую значимых отличий. Распределение детей по полу и возрасту представлено в табл.2.

Таблица 2.

Распределение наблюдаемых детей по возрасту и полу, %

Группы

I группа,n=20

II группа, n=12

III группа, n=42

всего

Пол

м

д

м

д

м

д

м

д




n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

43

31

Кол-во

12

60,0*

8

40,0

7

58,3*

5

41,7

24

57,1*

18

42,9

58,1%*

41,9%

Итого

20/27%

12/16.2%

42/56.8%

74/100.0%

Примечание: n-количество детей; м-мальчики; д-девочки; *Р м-д во всех группах <0,05


Как представлено в табл.2., частота встречаемости ЖКБ у мальчиков достоверно выше, чем у девочек во всех возрастных группах (P<0,05). Полученные данные согласуются с ранее опубликованными работами, где указывается, что ЖКБ у детей до 7 лет чаще встречается у мальчиков, а значимое преобладание больных женского пола наблюдается начиная с 8 лет и старше (Запруднов А.М., Харитонова Л.А., 2008).

Среди наблюдаемых нами детей, каждый пятый (14 - 19.9%) ребенок был зачат при помощи вспомогательных репродуктивных методов – экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Среди них также практически в два раза преобладали мальчики (9-64.3%; и 5-35.7% соответственно; P<0.05) табл.3.

Таблица 3.

Частота экстракорпорального оплодотворения у наблюдаемых детей, %




I группа

II группа

III группа

всего




м

д

м

д

м

д

м

д




n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

9

5

ЭКО

7

70,0*

3

30,0

2

50,0

2

50,0

0

-

0

-

64,3%

35,7%

всего

10/71.4%

4/28.6%

0

14

Примечание: ЭКО- экстракорпоральное оплодотворение; Pм-д I<0,05.


Частота встречаемости ЖКБ среди детей, рожденных при помощи ЭКО, максимальной была в I группе. Во П группе определялась у каждого третьего ребенка. В возрасте 24-36 месяцев нами не было зарегистрировано ни одного случая экстракорпорального оплодотворения.

Преобладание частоты заболеваемости ЖКБ у мальчиков и девочек было также различным: до 1 года соотношение мальчиков и девочек было 2:1, а в возрасте 12 - 24 месяцев оно становилось 1:1. Такие результаты указывают на то, что экстракорпоральное оплодотворение может быть одним из основных промоторов формирования желчных камней у детей первых двух лет жизни, а у больных старше двух лет в процессах образования желчных камней более важную роль играют другие факторы. Роль ЭКО при формировании желчных камней у мальчиков требует дальнейшего изучения.

В
%
современной литературе имеются указания на влияние формирования заболеваний пищеварительного тракта у детей, и ЖКБ в частности, течения беременности и родов (Бокова Т.А.; Лупаш Н.Г., 2008) рис.1.


*

*

**

**


Рис.1. Течение беременности у матерей наблюдаемых детей, %

Примечание: * - P<0,05; ** - P<0,05.

Только у трети матерей беременность протекала нормально. Более чем у половины (49 - 66,2%) матерей имела место угроза прерывания беременности на разных сроках. Чаще она отмечалась в первой половине беременности (33 – 44.6%; и 16 – 21 % соответственно). Угроза прерывания в 1 половине беременности достоверно чаще выявлялась у матерей I группы (P<0,05), во II и III - примерно в одинаковых соотношениях.

Обращал на себя внимание факт, что большинство (52 – 70.3%) матерей во время беременности принимали гормональные лекарственные средства. Наиболее часто из них применялись дексаметазон и дюфастон (рис.2).


%

*

*

*

**

**

***

***


Рис.2. Частота приема гормональных лекарственных средств матерями во время беременности, %

Примечание: *, ** , *** - P<0,05.

Как видно из рисунка, наиболее часто употребляли гормональные лекарственные средства матери детей I группы (80,0%); II и III группы – в одинаковых соотношениях (66,7%). Достоверное (P<0,05) преобладание приема глюкокортикоидов матерями детей первого года жизни (I группа) свидетельствует не только о том, что прием гормональных ЛС во время беременности является промотором образования желчных камней у ребенка, но и указывает на то, что процесс камнеобразования в этих случаях начинается уже во внутриутробном периоде.

Анализ характера родов по сроку гестации показал, что во всех возрастных группах соотношение срочных родов (38 - 41 неделя) по отношению к преждевременным (менее 37 недель) составило 3:1. Таким образом, можно предположить, что недоношенность, и, как следствие, незрелость большинства органов и систем, могут усугублять метаболический дисбаланс, обусловленный физиологической незрелостью ферментных систем у детей раннего возраста и тем самым способствовать образованию желчных камней уже на первом году жизни

Также большое значение имеет течение родов. Известно, что кислородное голодание вследствие хронической гипоксии или острой асфиксии обладает повреждающим действием на ткани всего организма. Острая гипоксия в родах включает механизмы компенсации, направленные на поддержание адекватной оксигенации тканей. Однако, при сохранении кислородного голодания, в органах и тканях плода запускаются патологические процессы: усиливается тканевой метаболический ацидоз, перекисное окисление липидов, свободнорадикальные реакции, происходит накопление промежуточных продуктов метаболизма. В ходе хронической антенатальной гипоксии происходит прогрессирующее поражение клеток слизистой оболочки кишечника, развивается печеночная недостаточность. Это приводит к множественным органным дисфункциям, в том числе органов билиарного тракта. В связи с этим представляло интерес изучить частоту внутриутробной гипоксии у наблюдаемых нами детей. Согласно полученным нами данным, внутриутробную гипоксию и асфиксию в родах перенесли треть (23- 30,1%) детей. Из них мальчиков было практически в два раза больше девочек (15 (65,2%) и 8 (34,8%) соответственно).

Не менее важное значение при формировании желчных камней имеет билирубиновый обмен. В связи с этим изучалась длительность и частота физиологической желтухи у наблюдаемых нами детей.

У каждого пятого (18,9%) ребенка отмечалось затяжное течение желтухи. Чаще затяжная желтуха встречалась у детей I группы (35,0%); в два раза реже во II группе – 16,7%, и в три раза реже в III группе – 11,9%. Следовательно, возможно предположить, что затяжная желтуха может являться одной из причин формирования желчных камней у детей первого года жизни. Такие изменения можно объяснить возможностью прямого повреждения клеток печени непрямым билирубином, а также формированием литогенной желчи, обусловленной гипербилирубинемией.

Гемолитические реакции, обусловленные несовместимостью по АВО и Rh-фактору также могут способствовать формированию желчных камней. Конфликт по Rh-фактору и системе АВО имел место у каждого десятого (9 – 12,2%) ребенка. При этом в I группе Rh-конфликт отмечался у каждого пятого ребенка (20,0%) – в 2,5 раза чаще, чем во II группе (8,3%) и в 8 раз чаще, чем в III группе (2,4%), PI-II<0,05; PI-III<0,01.

В последние годы в литературе накапливаются данные, что естественное вскармливание оказывает пожизненный протективный эффект в отношении гиперлипидемии, гиперинсулинемии, ожирения и др. метаболических нарушений. Изучение характера вскармливания у наблюдаемых нами детей показало, что только каждый пятый из наблюдаемых детей (20,3%) находился на естественном вскармливании. Более половины (52,7%) находились на искусственном вскармливании с рождения, каждый третий на смешанном.

Треть детей имели сопутствующие психоневрологические заболевания: каждый десятый страдал детским церебральным параличом и синдромом Дауна (9 – 12.2%; и 7 – 9.5%). При этом последний у мальчиков диагностировался в 2.5 раза чаще, чем у девочек (P<0,05). Пять детей имели задержку психомоторного развития, где также преобладали мальчики (4:1).

Известно, что метаболизм желчных кислот осуществляется в кишечнике с участием индигенной микрофлоры кишечника, которая участвует в гидролитических реакциях и играет важную роль в поддержании стабильного уровня холестирина и билирубина в организме. При дисбалансе микробной флоры пищеварительного тракта нарушается энтерогепатическая циркуляция желчных кислот, создаются условия для формирования литогенной желчи. Большинство наблюдаемых нами детей (68,9%) страдали дисбактериозом кишечника.

Кроме того, в литературе показана значимость паразитарной инвазии, как фактора риска развития ЖКБ у детей. Предполагается, что глистная инвазия вызывает дилятацию желчных протоков, провоцирует присоединение вторичной инфекции с последующим развитием воспалительных процессов. Среди наблюдаемых нами детей глистные инвазии выявлялись редко. Только каждый десятый страдал энтеробиозом и лямблиозом (10,8; 8.1% соответственно).

У половины наблюдаемых нами детей (51,4%) выявлялись аллергические проявления со стороны кожи. Чаще аллергическая сыпь определялась у детей I группы. При этом сыпь чаще появлялась при переводе ребенка на искусственное вскармливание (45,0%); либо сопровождалась непереносимостью углеводов (35,0%). У детей старше 1 года проявлялась атопическим дерматитом, нейродермитом, экземой и др. Многие авторы сходятся во мнении, что атопия может явиться этиологическим фактором хронических заболеваний пищеварительного тракта, в том числе желчнокаменной болезни.

Обращала на себя внимание высокая частота наследственной отягощенности у детей I группы по ЖКБ (30,0%), сахарному диабету второго типа (20,0%), ХГ/ХГД/ЯБ (15%), по ожирению (15,0%), по панкреатиту и МКБ (10,0%) соответственно. В целом, по женской линии (мать+тетя+бабушка) отягощенная наследственность была (33,4%) в 6 раз выше, чем по мужской линии (отец+дедушка+дядя) – 5,6% случаев (P<0,05). Полученные данные подтверждают мультифакториальноть ЖКБ и совпадают с ранее опубликованными работами.

Для выделения основных промоторов заболевания у детей раннего возраста был проведен расчет уровня прогностической значимости сочетания признаков по формуле Кульбака (табл.4). При значении суммарного диагностического коэффициента > 1 прогноз считается благоприятным, степень формирования желчных камней у ребенка минимальна. При значении < 1,0 - прогноз неблагоприятный – высок риск формирования желчных камней начиная с внутриутробного периода (табл.4).

Таблица 4.

Анамнестические признаки и клинические симптомы, являющиеся факторами риска формирования желчных камней у детей раннего возраста

Признак

Признак

DK

i

Порог инф-ти ( %)

Наследственная отягощенность по линии отца желчнокаменной болезнью у лиц первой линии родства

Гемолитическая желтуха

-24

271.5


95

Наследственная отягощенность по линии матери желчнокаменной болезнью, у лиц первой линии родства

Гемолитическая желтуха

-20

110,1

95

Наследственная отягощенность по линии матери и отца по СД-2 типа у лиц первой и второй линии родства

Гемолитическая желтуха

-22

126.9

95

Гипоксия и асфиксия в родах

Гемолитическая желтуха

-20

226.4

95

Наследственная отягощенность по линии матери и отца по СД-2 типа у лиц первой линии родства

Масса тела ребенка более 4000г

-20

110.1

95

Наследственная отягощенность по линии матери и отца по ЖКБ у лиц первой и второй линий родства

Гипоксия и асфиксия в родах

-22

110.1

95

Наследственная отягощенность по линии матери и отца у лиц первой, второй и третьей линий родства

Гипоксия и асфиксия в родах

-20

111.1

95

Прием гормональных контрацептивов

Гипоксия и асфиксия в родах

26

471.4

95

Прием глюкортикоидов во время беремености

Гипоксия и асфиксия в родах

-20

110,1

95

ЭКО

Гипоксия и асфиксия в родах

-20

110,1

95


Представленные в таблице сочетанные показатели являются наиболее значимыми факторами риска формирования желчных камней в раннем детском возрасте. Так наличие ЖКБ у ребенка в нескольких поколениях по женской и мужской линии наследственной отягощенности по ЖКБ и СД-2 типа в сочетании с затяжной или гемолитической желтухой, а также гипоксией и асфиксией в родах являются неблагоприятным прогнозом по камнеобразованию для сибсов больных детей. Сочетание этих признаков в нескольких поколениях является неблагоприятным прогнозом для формирования конкрементов в ранние сроки наблюдения (от нескольких месяцев до 2 лет). Выделенные нами факторы риска позволяют прогнозировать формирование желчных камней, начиная с внутриутробного развития.

Анализ клинической картины ЖКБ у наблюдаемых нами детей показал, что во всех случаях конкременты в желчном пузыре явились случайной диагностической находкой при выполнении трансабдоминальной ультрасонографии (ТАУЗИ). Наиболее частой причиной для выполнения ТАУЗИ были явления диспепсии (43 – 58.1%). Чаще регистрировались изменения характера стула: у половины отмечались запоры, у трети отмечалась склонность к диарее; у каждого пятого срыгивание и рвота. Все эти явления были более характерны для детей I группы (рис.3).


*

*

**

**


Примечание: *, ** - P<0,05.

Рис. 3. Характер диспепсии у наблюдаемых детей

Среди причин, приводящих к диспепсии следует выделить непереносимость пищевых веществ (рис.4).



Рис.4. Причины диспепсических явлений у наблюдаемых детей

Непереносимость пищевых веществ достоверно чаще (P<0,05) определялась у детей первого года жизни (75,0%) по сравнению со II (62,5%) и III (52,6%) группами и сопровождалась непереносимостью углеводов и белка коровьего молока. Учитывая участие пристеночных ферментов тонкой кишки в метаболизме желчных кислот, не исключается, что их дефицит в раннем детском возрасте может являться одним из промоторов формирования желчных камней.

Несмотря на то, что камни в желчном пузыре определялись у наблюдаемых детей случайно, каждого десятого ребенка беспокоили боли в животе неопределенной локализации (14,9%). Боль в животе сопровождалась метеоризмом (68,5%); жидким стулом (45,4%) с отсутствием точечных симтомов (Мерфи, Керра и др) ее нельзя было отнести к билиарным болям. Полученные результаты совпадают с ранее опубликованными данными, что ЖКБ у детей не имеет специфической клинической картины позволяющей заподозрить это заболевание до выполнения параклинических исследований.

У наблюдаемых нами детей биохимические показатели белкового обмена не отличались от нормативных показателей детей раннего возраста. Однако достоверно чаще менялись в сторону увеличения показатели ферментных систем и, в частности, – ЛДГ (42,14±5,82 Ед/л) и ЩФ (80,50±8,40 Ед/л) являющихся маркерами нарушений липидного обмена и холестаза соответственно.

Наиболее значимые изменения отмечались при исследовании липидного комплекса в сыворотке крови (табл.5).

Таблица 5.

Показатели липидного комплекса сыворотки крови у наблюдаемых детей




I группа

II группа

III группа

Норма




М

Д

М

Д

М

Д




ОХС, моль/л

4,27±0,26

4,75±0,25

4,80±0,12

4,90±0,30

4,23±0,09

4,23±0,24

<3,94

ТГ, ммоль/л

0,75±0,13

1,20±0,05

1,05±0,05

1,13±0,07

1,32±0,05

1,20±0,10

<1,10

ЛПВП, ммоль/л

1,48±0,07

1,50±0,10

1,48±0,02

1,53±0,08

1,50±0,03

1,43±0,05

>1,42

ЛПНП, ммоль/л

2,58±0,08

2,70±0,40

2,54±0,10

2,39±0,07

2,32±0,04

2,48±0,18

<2,32

ЛПОНП, ммоль/л

0,56±0,07

0,50±0,05

0,54±0,05

0,65±0,09

0,68±0,05

0,50±0,15

<0,30

Примечание: м – мальчики; д – девочки; ОХС – общий холестерин; ТГ – триглицериды; ЛПВП – липопротеиды высокой плотности; ЛПНП – липопротеиды низкой плотности; ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности.


Так, у всех детей I и II групп отмечалось увеличение показателей общего холестерина в сыворотке крови. Эти показатели менялись в сторону увеличения за счет фракции липопротеидов низкой и очень низкой плотности, что свидетельствует в пользу нарушения холестеринового обмена у этих детей.

У половины наблюдаемых детей выявлялись различные аномалии и пороки развития желчного пузыря: у каждого пятого определялись аномалии формы и перегибы ЖП, у каждого десятого – перетяжки. Анализ в зависимости от пола и возраста показал, что аномалии формы ЖП были более характерны для девочек; перегибы и перетяжки для мальчиков (рис.5).