Иммунологические аспекты предрака и рака молочной железы

Вид материала

Документы

Содержание Адоптивная иммунотерапия (АИТ). Перспективы развития онкологической иммунологии. Иммуногенетические исследования Специфическая противоопухолевая терапия. Иммитаторы опухолевых антигенов.

Подобный материал:

• Иммунодиагностика и иммунотерапия рака молочной железы, 241.98kb.
• Иммунодиагностика и иммунотерапия рака молочной железы, 212.29kb.
• Клинико-морфологические факторы прогноза (на примере рака молочной железы), 79.85kb.
• Локальная, системная и сочетанная лучевая терапия костных метастазов, 150.74kb.
• Некоторые медико-социальные аспекты диагностики и лечения запущенных форм рака молочной, 417.81kb.
• Правила оформления тезисов Тезисы будут воспроизводиться с авторского оригинала без, 37.3kb.
• Программа российской научно-практической конференции с международным участием «современные, 40.31kb.
• Брахитерапия, 18.32kb.
• Роль тиреоидной патологии в развитии дисгормональных заболеваний молочной железы, 224.5kb.
• Рак предстательной железы, 186.21kb.

Противоопухолевый иммунитет и кортикостероидные гормоны. При повышении уровня глюкокортикоидных гормонов коркового слоя надпочечников закономерным является развитие иммунодепрессии. Длительное время взаимоотношения «кортикостероидные гормоны – иммунная система» оставались неясным. Теоретически допускалось, что снижение глюкокортикоидных гомонов коркового вещества надпочечников снимет их депрессивное влияние на лимфоциты, что, в свою очередь, будет способствовать усилению функций иммунной системы и улучшению результатов лечения больных РМЖ. Считалось, что повышение уровня кортикостероидов является плохим прогностическим признаком. С другой стороны, корткостероидные гормоны явялются стартовым звеном ответа при стрессовой реакции, которая характеризуется триадой: атрофия тимуса, гипертрофия коры надпочечников, образование рецидивирующих язв желудка. Больные ЗН подвергаются комбинированному психосоматическому стрссу, усиливающемуся под влиянием специальных методов лечения, и нуждаются в коррекции психологического здоровья.

В связи с эволюцией теоретических и экспериментальных данных, происходила клиническая эволюция – от аблятивной к лекарственной адреналэктомии, и далее к ингибиторам ароматазы. При лечении больных РМЖ получили распространение хлодитан и оримитен – ингибиторы эндокринной функции коры надпочечников. Одна из первых схем применения хлодитана при комплксной терапии больных РМЖ была разработана в Институте онкологии ещё в конце 70-х годов прошлого столетия (П.Я.Некрасов, 1979), а обоснование его примененеия с позиций активации эндокринной функции тимуса дано нами (Ю.А. Гриневич, 1983).

Ещё раньше в психиатрической практике использовалось противосудорожное средство - хлоралгидрат, впоследствии изъятое из употребления в психиатрии, так как применение препарата приводило к кортикоадреналовой недостаточности. Интерс к хлоралгидрату возобновиля со стороны онкологов. Хлоралгидрат возвратился в клиническую практику при лечении больных РМЖ в 1967г., но уже под названием «аминоглютетимид». Его стали примнять для лекарственной адреналэктомии при распространенном РМЖ. Изучение аминоглютетемида показало, что положительный эффект при РМЖ связан со снижением уровня эстрогенов в плазме крови в результате ингибирования ароматазы, блокадой ароматизации и нарушением превращения надпочечниковых и овариальных андрогенов в этстрогены у женщин в менопаузе. Кардинальным недостатоком аминоглютетемида являлась не только блокада ароматизации, но и подавление ряда других ферментов, участвующих в стероидогенезе, что в клинике требовало его применения под прикрытие кортикостероидов. При этом отмечалась эффективность аминоглютетемида сопоставимая с эффективностью прогестинов и антиэстрогенов. Последующие исследования позволили уточнить особенности выработки андростендиона у женщин в менопаузе, роль P-450 цитохрома. Позже это привело к созданию селективных ингибиторов ароматазы. В настоящее время среди класса модуляторов сигнальной трансдукции заметное место в лечении больных РМЖ занимает группа ингибиторов ароматазы.

Эта история прекрасный пример того, как предпосылки теоретической иммунологии, экспериментальные иммунологические исследования и основанные на этом ранние клинические успехи, привели к появлению принципиально новой группы препаратов – ингибиторов ароматазы, и позволили перейти к новому этапу при лечении больных РМЖ.

Адоптивная иммунотерапия (АИТ). Смысл АИТ заключается в активации эффекторных клеток иммунной системы in vitro, с последующей их инфузией онкологическому больному. Для этого используются различные подходы, представленные в классификации иммунотерапии.

Активирование клеток усиливает их цитотоксичность и позволяет повысить противоопухолевую активность других клеток–эффекторов (КЭ). Теоретически возможно получение любого необходимого количества клеток–эффекторов, обладающих противоопухолевыми функциями.

При проведении такой терапии разрушение опухолевых клеток происходит под действием различных противоопухолевых клеток–эффекторов - цитотоксических Т-лимфоцитов, естественных киллерных клеток, макрофагов, с участием медиаторов клеточного иммунитета.

ЛАК-терапия. В качестве наиболее перспективного рассматривается использование лимфокинактивированных киллеров (ЛАК). Методика заключается в активации естественных киллерных клеток при инкубации in vitro в присутствии цитокина - рекомбинантного интерлейкина-2 (ИЛ-2). Трансфузия таких клеток больному даёт противометастатический эффект. Такая терапия получила название ЛАК-терапии.

В результате ЛАК-биотехнологического процесса решаются вопросы противоопухлевой терапии не опосредованные через выбор известных цитостатиков, а непосредственно собственными противопухолевыми иммунокомпетентными клетками. ЛАК-терапия представляет собой вариант клеточной терапии в онкологии. Это принципиально новый уровень «онкологической иммунологии», который предусматривает не подбор «усреднённых» схем цитотоксической терапии через оценку исследования ОМ, а исключительно индивидуальную заместительную противоопухолевую цитотерапию.

В настоящее время в Институте онкологии АМН Украины, в отделе клинической иммунологии отработана технология активации лимфоцитов онкологических больных в присутствии ИЛ-2 и опухолевых клеток, проведено применение в клинике, у больных РМЖ и раком лёгкого. В настоящее время в отделе интенсивно разрабатывается методика иммунологического лечения больных с использованием акцессорных (дендритных) клеток.

Перспективы развития онкологической иммунологии.

Можно выделить три основных направления исследований в области онкологической иммунологии:

1. поиск новых онкомаркеров с более высокой чувствительностью и специфичностью в отношении РМЖ для диагностики, скрининга, мониторирования;
   
2. поиск онкомаркеров для «прогноза лечения»;
   
3. иммунная противоопухолевая терапия.
   

Первые два направления являются вспомогательными к уже известным методам диагностики и оценки эффективности лечения при РМЖ. Работы в этих направлениях проводятся весьма активно. Ежегодно появляются сообщения о нескольких сотнях новых ОМ, которые при последующей проверке оказываются неперспективными.

Цитокины. Продолжают изучаться факторы роста, влияющие на клетки МЖ: - эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста альфа (TGF-альфа), трансформирующий фактор роста - бета (TGF-бета), инсулиноподобный фактор роста (IGF-1 и IGF-2). Перспективность направления заключается в том, что клетки, не имеющие РЭ и /или РП, подвержены гормональным влияниям через факторы роста. Возможно появление нового типа модуляторов сигнальной трансдукции, с другим принципом биологического действия.

Иммуногенетические исследования. Продолжает изучаться домен CRD-BP (coding region determinant-binding protein), который локализуется вблизи онкогена HER-2/new. Повышение экспрессии зафиксировано при РМЖ и раке толстой кишки. В перспективе CRD-BP может стать ОМ при РМЖ.

Основная сложность таких исследований заключается в теоретической нерешённости многих вопросов канцерогенеза, в частности генетического кодирования экспрессии онкобелков, в связи с чем начинает развиваться протеомика, т.е субуровень генетического строения. Кроме того, что особенно важно при РМЖ, гормональный кацерогенез также имеет серию теоретически нерешённых вопросов, что требует продолжения фундаментальных исследований. Поэтому иммунологические исследования являются основой процесса фундаментальных исследований в этих направлениях.

Специфическая противоопухолевая терапия. Противоопухолевые вакцины. Работы, посвящённые противоопухолевым вакцинам представляют отдельный раздел в онкологической иммунологии. Для изготовления вакцин используют либо собственную ткань опухоли больного (аутовакцина), либо ткань опухоли, аналогичной морфологичекой структуре другого больного (алловакцина). Продолжаются работы по созданию поливалентных вакцин с использованием «смеси» опухолевых тканей из банка опухолей. Для приготовления противовопухолевых вакцин обработка клеточного цитозоля выполняется различными методами: радиологическими, химическими, механическими, бактериальными. Этот подход сохраняет в себе общую идею «инфекционной иммунологии» – тренировку иммунного ответа посредством введения в орагнизм опухолевых клеток с изменёнными антигенными свойствами в сторону гетерогенизации. К сожалению, результаты при противоопухолевой вакцинации в клинике нуждаются в совершенствовании. Интерес к этому направлению продолжает сохраняться, но всё ещё нисит больше экспериментальный, чем клинический характер.

Иммитаторы опухолевых антигенов. Одно из развивающихся направлений иммунотерапии ЗН. Принцип заключается в создании антигенов, которые при введении в орагнизм симулируют несколько модифицированную опухолевую активнсть. При этом, in vivo, происходит активация противоопухолевых клеток-эффекторов. В настоящее время появились первые препараты для лечения больных РМЖ, которые проходят клинические испытания. В качестве перспективы рассматривается их применение и для лечения некоторых форм ПР, в частности пролиферативных форм фиброаденоматозов.

Заключение.

Итак, за относительно короткий исторический период времени, около 100 лет, иммунология прошла путь от первых теоретических предпосылок, до клинических успехов. Произошло разделение понятий «инфекционная» и «неинфекционная» иммунология. В неинфекционной иммунологии выделился раздел «онкологическая» иммунология.

Методы онкологической иммунологии являются основой описания и мониторинга в экспериментальной онкологии. Их роль для диагностики и лечения постоянно возрастает в связи со всё большим переходом изучения канцерогенеза на геномный и протеомный уровни. Иммунологические методы в экспериментальной онкологии наиболее доступны и экстраполируются для практического использования.

Достижения онкологической иммунологии в клинической практике очевидны. Неконкретное понятие «иммуностимуляция» к настоящему времени заменено широким спектром иммунологических подходов, каждый из которых имеет свою цель и ожидаемый результат: иммунокоррекция, иммунореабилитация, иммуностимуляция, иммуномодуляция.

При РМЖ иммунологически подходы стали базовыми на всех этапах оказания медицинской помощи этой категории больных. Совершенно чётко сформировалось понятие «онкомаркеры». Применение онкомаркеров в клинике обосновано от этапа первичной диагностики до иммуномониторинга на этапе диспансеризации.

Иммуногистохимические исследования опухоли при РМЖ являются основой для индивидуального выбора лечебной тактики, обоснования показаний к гормонотерапии, выбора показаний к адъювантной и лечебной ПХТ.

Произошли классификационные изменения при РМЖ. Наряду с традиционной оценкой онкологичекой ситуации по системе TNM, стадирование РМЖ происходит с учётом иммуногистохомических данных. Изменились критерии прогноза для больных РМЖ, вследствие учёта рецепторного статуса опухоли и/или экспрессии онкогенов.

Уже хорошо изучены и неоднократно доказана эффективность методов деблокирующей терапии, неспецифической иммунотерапии больных РМЖ. Все эти подходы, их выбор и контроль эффективности основываются на биотехнологических и клинических достижениях онкологической иммунологии.

Из эксперимента в клиническую онкологию в настоящее время передаётся метод адоптивной иммунотерапии, в частности ЛАК-терапия. Это принципиально новый уровень лечения, который не имеет аналогов среди известных методов специальной терапии в онкологии. Широко развивается биотерапия с применением лимфокинов, дендритных клеток и др.

Развивается таржетная терапия, в основе которой также находятся иммунологические принципы выбора и контроля за ходом лечения и биотехнологического проектирования препаратов. При РМЖ используется принцип «онокмаркер – таржетный препарат»

Иммуномониторинг с сипользовнаием онкомаркеров позволил перейти при диспансеризации больных РМЖ с уровня «наблюдение для регистрации опухоли» на уровень «контроль для предупреждения продолжения болезни».

Активизация предложений иммунологичсеких подходов для клинической онкологии произошла за последние 15 – 20 лет. За этот период времени не произошла смена одного поколения онкологов. В этом состоит основная проблема психологического конфликта между устоявшимися стереотипами лечебной практики ранее известными специальными методами лечения онкологических больных и множеством новых лечебно-диагностических предложений для рутинного использования, основанных на теоретических достижениях общей и прикладной онкологии и генетики.

Овладение методами исследования онкомаркеров, проведения неспецифической иммунотерапии, принятие решений по эндокринной, таржетной, известной химиотерапии и рядом других, требуют спецального обучения онкологов.

В настоящее время в Украине развивается онкомаммологическая служба. Среди серии мер по её совершенствованию, в Институте онкологии АМН Украины пересмотрены программы подготовки на рабочем месте специалистов онкологов-маммологов. Значительный раздел в обучающих программах посвящён вопросам иммунодиагностики, иммунотерапии и иммунореабилитации при предраковых и раквых заболеваниях молочной железы.