Geum.ru

Локальная, системная и сочетанная лучевая терапия костных метастазов

Вид материалаДокументы

Содержание


Материал и методы
Результаты работы и их обсуждение
Список литературы
Подобный материал:
ЛОКАЛЬНАЯ, СИСТЕМНАЯ И СОЧЕТАННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ КОСТНЫХ МЕТАСТАЗОВ

Модников О.П., Новиков Г.А., Родионов В.В., Деньгина Н.В.

Ульяновский государственный университет, кафедра онкологии и радиологии

Скелет является излюбленной зоной метастазирования при многих злокачественных новообразованиях. По данным аутопсий костные метастазы наиболее часто выявляются у пациентов, умерших от рака молочной железы, легких, предстательной железы, почек и щитовидной железы 35.

Рак молочной и предстательной желез дают более 80% костных метастазов среди всех злокачественных опухолей 12. С учетом того, что опухоли молочной и предстательной желез являются в настоящее время одними из самых распространённых злокачественных опухолей среди мужского и женского населения планеты, становится очевидной проблема лечения больных с костными метастазами. Существует еще одна причина, которая делает проблему костных метастазов достаточно актуальной - средняя продолжительность жизни пациентов с изолированными костными метастазами остается относительно высокой 8,27. В связи с этим одной из главных задач онкологов в данной ситуации является улучшение качества жизни данной категории больных.

Проблема качества жизни больных с костными метастазами имеет два аспекта: лечение болевого синдрома и лечение самой метастатической опухоли 2. С этой целью можно использовать методы анальгезии и специального противоопухолевого лечения, включающего практически весь арсенал современной онкологической клиники. Это - и лучевая терапия, лекарственная терапия, хирургическое лечение, и, естественно, комбинированное и комплексное лечение. Все эти методы, в той или иной степени, достаточно широко используются сегодня и, что самое главное, дают весьма обнадеживающие результаты.

Лучевая терапия впервые была применена для лечения костных метастазов через несколько месяцев после открытия рентгеновских лучей в 1895 году. Первое сообщение о противоболевом эффекте лучевой терапии при лечении метастазов рака молочной железы в кости таза приходится на 1907 г. 19. На протяжении последующих лет лучевая терапия превратилась в наиболее эффективный метод специфической противоболевой терапии костных метастазов.

В настоящее время при лучевой терапии мы имеем дело как с локо-региональным воздействием – дистанционная лучевая терапия, так и системным – использование остеоспецифичных радионуклидов (радиофармпрепаратов). Возможно и сочетание этих подходов – сочетанное лучевое лечение.

Обзор литературных данных, основанный на изучении большого числа как ретроспективных, так и проспективных рандоминизированных исследований, свидетельствует о высокой эффективности локальной лучевой терапии. В целом, ответ достигается у 85 - 91% пациентов, причем почти у половины из них регистрируется полный ответ 1,2,5,7,11,16,18,24,25,36. Несмотря на то, что десятки тысяч пациентов с костными метастазами во всем мире уже получили лучевую терапию с противоболевой целью, остаются существенные разногласия между лучевыми терапевтами в отношении оптимальных доз и методов фракционирования.

Наряду с использованием дистанционной лучевой терапии может применяться лечение костных метастазов открытыми изотопами. Главное преимущество радиоизотопной терапии заключается в том, что это системное лечение, которое в равной степени воздействует на все метастатические очаги. Радиоизотопная терапия костных метастазов остается областью значительного потенциала, позволяющей современной онкологии реализовать давнюю мечту о “волшебной пуле”, которая поразила бы только опухолевую клетку и тем самым привела к разрушению опухоли. Из всех изотопов в настоящее время наиболее хорошо изучен и получил распространение стронций 89 2,3,6,17,20,28,30. Вместе с тем продолжается изучение возможностей лечения костных метастазов с помощью таких изотопов, как самарий153 4,15,29, фосфор32 13,14,22,23,32,33,35, рений186 9,10,21,26,31.

Однако, не смотря на имеющиеся литературные данные, отсутствуют сведения по эффективности системной лучевой терапии с использованием радиоактивного стронция-89 в сочетании с дистанционной лучевой и лекарственной терапией, равно как и оценка эффективности повторных введений радиофармпрепарата.

Сказанное выше послужило основанием для проведения настоящего исследования, цель которого заключалась в оценке специфической противоопухолевой терапии метастатических поражений костной системы у онкологических больных.


Материал и методы

В исследование включено 263 онкологических больных с метастазами в кости, получавших лечение в Ульяновском областном клиническом онкологическом диспансере в период с ноября 1970 по 2002 гг.

От общего числа больных рак молочной железы был диагностирован у 192, рак предстательной железы – у 50, опухоли других локализаций – у 21 больных.

Среди больных раком молочной железы наибольшее количество пациентов было в возрасте от 50 до 59 лет (33,2%). Среди больных раком предстательной железы преобладали пациенты в возрасте от 60 до 69 лет (50%).

Характеризуя костные метастатические поражения у больных раком молочной железы, необходимо отметить, что наиболее часто на момент диагностирования встречались множественные метастазы в кости (40,9%), а также сочетанные поражения костной системы и других органов (37,5%); реже диагностировались солитарные метастазы (21,6%). Среди больных раком предстательной железы множественные костные метастазы также наблюдались у большинства пациентов (86,7%); на порядок реже встречались сочетанные (10%) и солитарные метастазы (3,3%).

Анализируя характер самих костных поражений, мы отметили, что у больных раком молочной железы наиболее часто встречались метастазы в поясничном и грудном отделах позвоночника (25,9% и 18,2% соответственно). Из плоских костей чаще были подвержены метастатическому поражению кости таза (20,1%) и рёбра (12,3%). У больных раком предстательной железы преобладали метастатические поражения костей таза (32,4%), а также поясничного и крестцового отделов позвоночника (22,9%).

Все больные получили специфическое противоопухолевое лечение, а именно: системную лучевую терапию с использованием радиоактивного стронция-89, локо-регионарную лучевую терапию, лекарственное лечение и сочетание этих методов.

Дистанционная лучевая терапия была проведена 205 больным (63,7%). Наиболее часто применялось укрупненное фракционирование (56,5%), несколько реже – дробно-протяженное фракционирование (36%) и наиболее редко – крупное фракционирование (7,4%). Лечение проводилось на гамма-терапевтическом аппарате “АГАТ-РМ”.

Для системной лучевой терапии в нашем исследовании применялся стронций (89Sr), который является химическим аналогом кальция, и при поступлении в кости включается в минеральную структуру. Радиофармпрепарат назначался внутривенно струйно медленно в дозе 1,5-2 МВq/кг веса (120-150 МВq). Системная лучевая терапия проведена однократно 76 больным, двукратно - 31 больному, трёхкратно - 23, четырёхкратно – 5, пятикратно - 2 больным, одна пациентка получила 6 введений. Всего за указанный период введено 261 доза радиофармпрепарата.

Из методов лекарственной противоопухолевой терапии для больных раком молочной железы в равной степени применялись химио- и гормонотерапия. В то время как для больных раком предстательной железы предпочтение отдавалось гормонотерапии.

В нашем исследовании эффективность разных режимов дистанционной лучевой терапии была оценена у 115 больных раком молочной железы. Отдельно изучалась эффективность системной лучевой терапии у 86 больных раком молочной железы, у 50 – раком предстательной железы и у 21 пациента со злокачественными опухолями других локализаций.

Субъективный эффект проведённого лечения регистрировался самим пациентом с помощью специальной унифицированной шкалы вербальных значений, используемой для характеристики болевого синдрома. Для объективной оценки противоболевого эффекта наиболее часто применялся рентгенологический метод исследования и магнитно-резонансная томография.


Результаты работы и их обсуждение

Сравнивая эффективность различных методов лучевой терапии костных метастазов у больных раком молочной железы (табл. 1), уменьшение боли наблюдалось приблизительно у одинаковой части больных, получавших лучевую терапию как в режиме дробно-протяженного фракционирования (84,8 %), так и в режиме укрупненного фракционирования (82,9 %), несколько реже противоболевой эффект регистрировался при использовании крупных фракций (73,3%). Что касается сроков наступления противоболевого эффекта, то обычно больные отмечают некоторое облегчение уже к окончанию сроков лечения. Но в основном выраженный противоболевой эффект регистрируется при дробно-протяженном фракционировании через 1-1,5 мес, при укрупненном фракционировании – через 3-4 нед., а при крупном фракционировании – через 1-1,5 нед. от начала лечения.

Таблица 1


Субъективный эффект локальной лучевой терапии при использовании различных режимов фракционирования

Режим фракционирования
Число больных
Непосредственный эффект

улучшение
без перемен

абс.
%
длит-сть, мес
абс.
%

Дробно-протяженное

59
50
84,8
21,3
9
-

Укрупненное

41
34
82,9
10,1
7
-

Крупное
15
11
73,3
4,9
4
-


Продолжительность противоболевого эффекта, при включении в комплекс лечебных мероприятий лучевой терапии в режиме крупного (4,9 мес.) и укрупненного фракционирования (10,1 мес.) оказалась на порядок ниже в сравнении с группой больных, где применяли режим дробно-протяженного фракционирования (21,3 мес.).

Однако углубленный клинический анализ нашего материала показал, что причина данного явления зависит не столько от режимов фракционирования, сколько от контингента больных. Оказывается, что режимы укрупненного фракционирования гораздо чаще (41,4 % против 6,8 %) были использованы у больных, имевших сочетанные костные метастазы. А именно, поражение жизненно важных органов, таких как головной мозг, печень, легкие, во многом определяет дальнейшее течение и прогноз заболевания. Таким образом, длительность противоболевого эффекта ограничивалась продолжительностью жизни пациента.

Объективный эффект удалось оценить у 99 больных. При этом, частичная или полная репарация метастатических очагов в костях произошла после проведения лечебных мероприятий с включением лучевой терапии в традиционном режиме у 63,5 % больных, а с включением режима укрупненного фракционирования - у 61,3 %. Не было заметной разницы и в случае стабилизации процесса: 34,6 % - при лечении в дробно-протяженном режиме и 33, 3 % - в режиме укрупненного фракционирования. После облучения крупными фракциями прогрессирование зафиксировано у четверти всех пациентов, которым было проведено контрольное обследование - у 3 из 11, тогда как репарация костного очага наблюдалась только у одного больного.

Оценивая субъективные результаты лечения после проведения первичной системной лучевой терапии с использованием хлорида стронция-89, мы отметили, что уменьшение болевого синдрома было зарегистрировано у 88% больных. Причем у 8 пациентов предшествующая лучевая терапия оказалась мало эффективной. Максимальная выраженность противоболевого эффекта наблюдалась на 2-4 неделе после введения препарата.

Наилучшие субъективные результаты оказались в группе пациентов, получавших системную лучевую терапию в самостоятельном варианте: у 2/3 больных болевой синдром был купирован полностью, общая продолжительность эффекта составила 5,5 месяцев (табл. 2). Данная группа была представлена преимущественно больными раком предстательной железы с множественными метастазами в кости, и это ещё раз подтверждает высокую противоболевую эффективность стронция-89 в отношении остеобластических метастазов.

Таблица 2


Субъективный эффект после одного введения хлорида стронция-89

Метод лечения
Число больных
Непосредственный эффект

улучшение
без перемен, ухудшение

полный
частичный
длит., мес

СЛТ
33
21
8
5,5
4

ДЛТ+СЛТ
65
24
34
4,8
7

СЛТ+ЛТ
19
10
7
4,2
2

СЛТ+ДЛТ+ЛТ
40
9
25
4,3
6

Примечание: СЛТ – системная лучевая терапия, ДЛТ – дистанционная лучевая терапия, ЛТ – лекарственная терапия

Несколько худшие результаты оказались в группе пациентов, получавших дополнительно дистанционную лучевую терапию на область наиболее болезненных очагов поражения: продолжительность противоболевого эффекта составила 4,8 месяцев, полное отсутствие болей зарегистрировано у 37% больных, а у каждого девятого пациента эффекта от лечения не было. Данная группа представлена в основном больными раком молочной железы с множественными метастазами в кости и изначально выраженным болевым синдромом (2-4 балла). Необходимо отметить, что более чем у половины всех больных с зафиксированным противоболевым эффектом уменьшение болей произошло во всех зонах костного метастазирования, а не только в облученных областях, что подтверждает системность воздействия стронция-89.

Наименьшая продолжительность и выраженность противоболевого эффекта отмечена в группах пациентов, получавших системную лучевую или сочетанную лучевую терапию на фоне лекарственной терапии. Причина данного явления зависит не столько от проводимого лечения, сколько от сложного в терапевтическом плане контингента больных в этих группах, с множественными костными метастазами и выраженным болевым синдромом, а также с поражением других органов, что изначально ухудшает прогноз заболевания и эффект лечения.

Наша работа показала, что количество костных метастазов не влияет на эффективность лечения, сроки возникновения эффекта и его продолжительность. Большее значение имеет качество метастатических очагов. Результаты лечения оказались на порядок хуже при больших костных метастазах с преобладанием остеолитического компонента, а также при патологических переломах.

Лучшие объективные результаты (наличие частичного или полного ответа) наблюдались в группах пациентов, которым в план лечебных мероприятий включалась дистанционная лучевая терапия. Прогрессирование процесса наиболее часто регистрировалось среди пациентов, получавших только системную лучевую терапию, и в группе больных с сочетанными метастазами. Это говорит о том, что проведения одной только системной лучевой терапии недостаточно для развития процессов репарации, а у пациентов, имеющих сочетанные метастатические поражения, репаративные процессы не успевают получить достаточного развития из-за ограничения продолжительности жизни таких больных.

Таблица 3

Объективный эффект после одного введения хлорида стронция-89

Метод лечения
Число больных
Непосредственный эффект

регрессия
стабилизация
прогрессирование

СЛТ
28
3
13
12

ДЛТ+СЛТ
52
17
24
11

СЛТ+ЛТ
16
-
9
7

СЛТ+ДЛТ+ЛТ
15
8
13
14

Примечание: СЛТ – системная лучевая терапия, ДЛТ – дистанционная лучевая терапия, ЛТ – лекарственная терапия

Сравнивая субъективный эффект лечения после 2 и 3 инъекций раствора хлорида стронция-89, мы отметили, что проведение повторной системной лучевой терапии обеспечивает уменьшение болевого синдрома у такого же числа пациентов, что и первое введение радиофармпрепарата, не увеличивая продолжительности противоболевого эффекта. Так, средняя продолжительность эффекта составила 4,7 , 3,4 , и 3,8 месяцев соответственно. Однако полное купирование боли было зарегистрировано у большего числа больных (61% и 60,0% после 2 и 3 инъекций соответственно по сравнению с 46% после 1 введения).

Анализируя объективный эффект повторных инъекций хлорида стронция-89, мы заметили, что, к сожалению, системная лучевая терапия, как первичная, так и повторная, не препятствует появлению новых метастатических очагов в костях у большого количества пациентов. После первого введения прогрессирование процесса было отмечено у 33,3% больных, после второго – у 44%, после третьего – у 40%.

Одно из преимуществ системной лучевой терапии перед дистанционной лучевой терапией состоит в возможности неоднократного введения радиофармпрепарата при возобновлении болевого синдрома. Учитывая период полураспада стронция-89 (50,5 дней), минимальный промежуток между инъекциями составляет приблизительно 3 месяца. Нами было замечено, что проведение повторной системной лучевой терапии более целесообразно пациентам, имевшим положительный эффект от первого введения, и в сроки, не превышающие 2 месяцев после возобновления болевого синдрома. Оптимальным вариантом является введение хлорида стронция-89 на фоне сохраняющегося противоболевого эффекта, в адъювантных целях, при единственном условии восстановления функции костномозгового кроветворения.

При проведении мы наблюдали снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов у 2/3 больных после 1 введения хлорида-стронция-89 и практически у всех пациентов после повторных инъекций, но только у 1/3 больных данные показатели были ниже границы нормы, что требовало назначения соответствующих лекарственных препаратов на короткий срок.


Выводы:
  1. Дистанционная лучевая терапия является методом выбора для лечения больных с локальным болевым синдромом, вызванным костными метастазами.
  • Больным с благоприятным прогнозом необходимо отдать предпочтение режимам дробно-протяженного и укрупненного фракционирования;
  • Больным с неблагоприятным прогнозом, для которых наибольшее значение приобретают сроки наступления противоболевого эффекта, а не репаративные процессы в метастатическом очаге более целесообразно проводить лучевую терапию в режиме крупного фракционирования.
  1. Системная лучевая терапия показана больным с множественными костными метастазами, сопровождающимися болевым синдромом.

Предпочтение необходимо отдать больным с преобладанием остеобластического компонента в очагах поражения, а также в случаях низкой эффективности локальной лучевой терапии и рецидивирования болевого синдрома.

3. Сочетание локальной и системной лучевой терапии повышает эффективность лечения в результате усиления противоболевого эффекта и репаративных процессов в очагах костного метастазирования.

Список литературы
  1. Волкова М.А., Монзуль Г.Д., Паплиян Н.П., Липович М.М. Дистанционная гамма-терапия в комплексном лечении костных метастазов рака молочной железы // Мед. Радиол.-1979.-№24 (6).- С. 23-28.
  2. Модников О.П., Новиков Г.А., Родионов В.В. Костные метастазы рака молочной железы.- М.: 2001.-256 с.
  3. Модников О.П., Родионов В.В.,.Деньгина Н.В, Панченко С.В. Системная лучевая терапия костных метастазов // Медицинская радиология и радиационная безопасность – Т.47, №3, 2002 – стр. 38-44
  4. Ahomen A., Joensuu H., Hiltunen J., Hannelin M., Heikkila J., Jakobsson M., Jurvelin J., Kairemo K., Kumpulainen E., Kulmala J. et al. Samarium-153-EDTMP in bone metastases // J Nucl Biol Med.-1994.-V. 38 (4 Suppl 1).- P. 123-127.
  5. Arcangeli G., Giovinazzo G., Saracino B. D'Angelo L., Giannarelli D., Micheli A. Radiation therapy in the management of symptomatic bone metastases: the effect of total dose and histology on pain relief and response duration // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 1998.-V.42(5).- P. 1119-1126.
  6. Berna L., Carrio I., Alonso C. Bone pain palliation with strontium-89 in breast cancer patients with bone metastases and refractory bone pain // Eur. J. Nucl. Med.- 1995.-V. 22(10).- P. 1101-1104.
  7. Blitzer P.H. Reanalysis of the RTOG study of the palliation of symptomatic osseous metastases // Cancer.-1985.-V. 55.- P.1468-1472.
  8. Coleman R.E., Rubens R.D. The clinical course of bone metastases from breast cancer // Brit. J. Cancer.-1987.-V. 55.- P. 61- 66.
  9. De-Klerk J.M., Van-Dijk A., Van-het-Schip A.D. Pharmacokinetics of rhenium-186 after administration of rhenium-186-HEDP to patients with bone metastases // J. Nucl. Med.-1992.-V. 33(5).- P. 646-651.
  10. De-Klerk J.M., Van-het-Schip A.D., Zonnenberg B.A. Phase 1 study of rhenium-186-HEDP in patients with bone metastases originating from breast cancer // J. Nucl. Med.-1996.-V. 37(2).- P. 249-252.
  11. Dutreix J. Concentrated irradiation // Ann. Clin. Res.-1971.-V. 3.-P. 9-15.
  12. Galasko C.S.B. Incidence and distribution of bone metastases // Clin. Orthop.- 1986.-V. 210.- P.14-21.
  13. Hall N., Tokars R.P., O`Mara R.E. P32 diphosphonate: a potential therapeutic agent // J. Nucl. Med.- 1975.-V. 16.- P. 532.
  14. Francis M.D., Slough C.L., Tofe A.J. Disrtibution and effect of P32 EHDP in normal and bone tumor bearing dogs // J. Nucl. Med.-1976.-V. 17.- P. 548.
  15. Jiang C.Y., Zhu B.L., Zhang Y.J. The value of Sm-153-EDTMP for treatment of metastatic bone pain and improving quality of life // Chung Hua Chung Liu Tsa Chih.-1994.-V. 16(2).- P. 118-121.
  16. Johnston M.J., Lipsett J.A., Donovan A.J. Osseous metastasis in mammary cancer // Arch. Surg.-1970.-V. 101.- P. 578-581.
  17. Kasalicky J., Krajska V. The effect of repeated strontium-89 chloride therapy on bone pain palliation in patients with skeletal cancer metastases // Eur. J. Nucl. Med..-1998.-V. 25(10).- P. 1362-1367.
  18. Kawashima M., Maehara Y., Tateno K. The effectiveness of radiation therapy in bone metastasis from breast cancer // Rinsho Hoshasen.-1989.-V. 34(4).- P. 501-505.
  19. Leddy E.T. Roentgen treatment of metastasis to the vertebrae and bones of pelvis from carcinoma of the breast // Am. J. Roentgenol. Radiat. Ther.-1930.-V. 24.- P. 657-672.
  20. Lee C.K., Aeppli D.M., Unger J. Strontium-89 chloride (Metastron) for palliative treatment of bony metastases // Am. J. Clin. Oncol.- 1996.-V. 19(2).- P. 102-107.
  21. Limouris G.S., Shukla S.K., Condi-Paphiti A., Gennatas C., Kouvaris I., Vitoratos N., Manetou A., Dardoufas C., Rigas V., Vlahos L. Palliative therapy using rhenium-186-HEDP in painful breast osseous metastases // Anticancer Res.-1997.-V. 17(3B).- P. 1767-1772.
  22. Maxfield J.J.R., Maxfield J.G.S., Maxfield W.S. The use of radioactive phosphorous and testosterone on metastatic bone lesions from breast and prostate // Sth. Med. J.-1958.-V. 35.- P. 320.
  23. Miller A. Radiophosphorous (P32) treatment in carcinoma of the breast and prostate. A report of 39 cases // J. Amer. Osteopath. A.S.S- 1974.- P.217.
  24. Nielsen O.S., Bentzen S.M., Sandberg E., Gadeberg C.C., Timothy A.R. Randomized trial of single dose versus fractionated palliative radiotherapy of bone metastases // Radiother. Oncol.-1998.-V. 47(3).- P. 233-240.
  25. Ohara K., Yoshida A., Sugahara S. Analisis of patients surviving for six months after irradiation of bone metastasis // Gan. No. Rinsho.- 1989.-V. 35(14).- P.1655-1659.
  26. Palmedo H., Bender H., Dierke-Dzierzon C., Carl U.M., Risse J., Krebs D., Biersack H.J. Pain palliation with rhenium-186 HEDP in breast cancer patients with disseminated bone metastases // Clin. Nucl. Med.-1999.-V. 24(9).- P. 643-648.
  27. Perez J.E., Machiavelli M., Leone B.A. Bone - only versus visceral - only metastatic patterns in breast cancer: analysis of 150 patients // A. C.O.G. Study. Am. Clin. Oncol.-1990.-V.13 (4).- P. 294-298.
  28. Pons F., Herranz R., Garcia A., Vidal-Sicart S., Conill C., Grau J.J., Alcover J., Fuster D., Setoain J. Strontium-89 for palliation of pain from bone metastases in patients with prostate and breast cancer // Eur. J. Nucl. Med.-1997.-V. 24(10).- P. 1210-1214.
  29. Resche I., Chatal J.F., Pecking A., Ell P., Duchesne G., Rubens R., Fogelman I., Houston S., Fauser A., Fischer M., Wilkins D. A dose-controlled study of 153Sm-ethylenediaminetetramethylene phosphonate (EDTMP) in the treatment of patients with painful bone metastases // Eur. J. Cancer.-1997.-V. 33(10).- P. 1583-1591.
  30. Serafini A.N. Current status of systemic intravenous radiopharmaceuticals for the treatment of painful metastatic bone disease // Int .J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1994.-V. 30(5).- P. 1187-1194.
  31. Schoeneich G., Palmedo H., Dierke-Dzierzon C., Muller S.C., Biersack H.J. Rhenium-186 HEDP: palliative radionuclide therapy of painful bone metastases. Preliminary results // Scand. J. Urol. Nephrol.-1997.-V. 31(5).- P. 445-448.
  32. Thomas P. Radiotherapy of metastases of mammary carcinoma // Radiol. Clin.-1976.-V. 45.- P. 306-313.
  33. Wagner W. Radiotherapy of osseus metastases in breast cancer// Geburtshilfe-Fauenheilkd.-1991.-V. 51(2).- P. 106-109.
  34. Weiss L., Gilbert H.A. Bone metastases. Boston: G.K.Hall.-1981.- 360 p.
  35. Werner B., Isacson C., Lundell G. P32-pyrophosphate in treatment of persistent metastatic bone pain // Acta Radiolog. Oncol.-1980.-V.19 (fasc.).- P. 327-329.
  36. Uppelschoten G.M., Wanders S.L., Вe-Jong J.M. Single-dose radiotherapy (6Gy): palliation in painful bone metastases // Radiother. Oncol.-1995.- V. 36(3).- P.182-202.

«Паллиативная медицина и реабилитация. – 2004. – №1. – С. 18-24»