Перспективи розвитку технології аерозольних лікарських форм
Курсовой проект - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие курсовые по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
бу складався в підвищенні концентрації лікарського засобу й фосфоліпідів у рідині в ємності розпилювача. Концентрація ліпосомного циклоспорину A-DLPC в 5 мг циклоспорину A/37,5 мг на мл була успішно підвищена при досягненні бажаного виходу аерозолю при аеродинамічному діаметрі в діапазоні 1-3 мкм по медіані маси (MMAD). При використанні моделі легенів людини аналіз даних аерозолів показав, що приблизно 3,2 мг циклоспорину A теоретично могло б розташовуватися в легенів після одного 15-хвилинного вдихання. Вивчення в Університеті Пітсбурга груп пацієнтів з легеневим аллотрансплантатом, що одержують лікування аерозольним циклоспорином A (розчиненим в етанолі або пропиленгліколі), продемонструвало клінічне поліпшення (скасування відторгнення трансплантата) при доставці 20 мг циклоспорину A у легені. При застосуванні відповідної ліпосомної системи циклоспорину A-DLPC для досягнення цієї кількості потрібно приблизно 2 години вдихання аерозолю. Такий пролонгований денний інтервал вдихання може бути важкий для пацієнта й вимагає 8 замін ємності розпилювача. Таким чином, випливало підвищити концентрацію циклоспорину A-DLPC у резервуарі. Однак, добре відомо, що неможливо розпорошувати ліпосоми при концентрації більше 50 мг/мл, тому що більші концентрації приводять до склеювання часток, що розпорошуються.
У справжньому винаході вдалося досягти концентрації циклоспорину A 20-30 мг/мл: 140-225 мг DLPC/мол вихідної концентрації в резервуарі. Розмір часток був маргинально збільшений, при цьому зрушуючи нагору MMAD аерозолю до 2,0 мкм із 1,6 мкм, як продемонстровано із циклоспорином A-DLPC (5 мг/37,5 мг), без змін в GSP (фіг. 1) Аерозольний вихід "високих доз" 20-30 мг циклоспорину A-DLPC був значно вище, ніж 5 мг циклоспорину A-A- DLPC.
Як продемонстровано на фіг. 2 на моделі, що імітує легені людини, 15 хвилин циклоспорину A-DLPC з високими дозами, період часу, необхідний для доставки необхідної терапевтичної дози пацієнтам з легеневим трансплантатом, становив би приблизно 45 хвилин і менше. Звичайно, підставою для визначення цього періоду часу послужили результати дослідження доз іншими дослідниками, що використовують інші аерозолі циклоспорину A. Тому що ліпосомний циклоспорин A є терапевтично більше ефективним при низьких дозах і менш токсичним, чим циклоспорин A в етанолі або пропиленгліколі, час вдихання бажано скоротити. Збільшення циклоспорину A-DLPC вище, ніж близько 30 мг циклоспорину A-225 мг DLPC, виявляється неефективним.
Справжній винахід демонструє придатність високодозованого ліпосомного аерозолю циклоспорину A-DLPC в інтервалі 20-25 мг циклоспорину A/ 150-200 мг DLPC на мол, хоча кількості, аж до 30 мг/мл, також входять у поняття високі дози. Інші фосфоліпіди у високодозованій аерозольної композиції циклоспорину A-Ліпосоми можуть бути заміщені на DLPC. Характерні приклади підходящих фосфоліпідів включають фосфатидилхолід яєчного жовтка, гідрований фосфатидилхолід соєвих бобів, димиристоіфосфатидилхолід, діоліеоліл дипальмітоілеоліл фосфатидил холид і дипальмітоілфосфатидилхолід.
Високодозований аерозоль циклоспорину A-Ліпосоми виявляється придатним при різних імунологічних легеневих захворюваннях, таких як відторгнення трансплантата, бронхілитична облітерація, алергія, гіперчутливість і астма, і при застосуванні різних систем розпилення придатний для застосування в педіатрії, при лікуванні підлітків і дорослих. При лікуванні різних перерахованих тут захворювань потрібне різний час вдихання.
Створення високих доз циклоспорину A-DLPC необхідно, тому що аерозолі з високими дозами циклоспорину A використовуються для лікування випадків відторгнення легеневого трансплантата. У цих дослідженнях пацієнтів лікували розпиленням циклоспорину A-Кремофор (50 мг циклоспорин A/мол). Як продемонстровано на фіг. 5, вихід аерозолю з комплексом циклоспорин A-Липосомы (5 мг/мл і 20 мг/мл) помітно вище. Циклоспорин A-Кремофор є дуже дратівним, але цей аерозоль дає деяка клінічна перевага. Таким чином, комплекс циклоспорину A-Ліпосоми буде навіть краще одночасно тестуватись на схожих пацієнтах. Циклоспорин A-DLPC ліпосомний аерозоль також ефективний при лікуванні астми, як описано для перорального циклоспорину A.
Автори даного винаходу також визначили, що із глюкокортикоїдом будезонідом можна одержувати стабільні ліпосоми, які можна розпорошувати ефективно й одержувати аерозолі в діапазоні 1-3 мкм MMAD. При такій концентрації в резервуарі для доставки денної дози при лікуванні астми потрібне звичайний час розпилення, і з розпилювачем ATII воно буде становити приблизно 15 хвилин. Це клінічно здійсненно й практично здійсненне.
Фірмою Boehringer-ingelheim досліджувалися глюкокортикоїдні ліпосоми в апарату для розпилення. Конструкція їхнього апарата призначена для доставки 100-200 мкг глюкокортикоїду на 20 мл робочого обсягу. Просте математичне перетворення показує, що потрібно 5000 - 10000 мкг/мл у резервуарі пристрою. У цих експериментах з апаратом тестувався Будезонід в етанолі.
Ґрунтуючись на попередніх експериментах, для досягнення необхідної концентрації в ліпосомному препараті одержували концентровані й грузлі суспензії. У попередніх експериментах з Будезонідом використовувалося співвідношення 1:25 (Будезонід до DLPC по вазі). Ґрунтуючись на високих концентраціях, що вимагаються, DLPC, перевірялися різні співвідношення Будезонид:DLPC, і співвідношення 1:15 було визначено як найбільш підходяще. Препарат потім концентрували спочатку до 5 мг Будезоніду: 75 мг DLPC на мл, і нарешті, до 10 мг Будезоніду: 150 мг DLPC на мл. Концентрування з ?/p>